Metilen mavisinin ürək üçün faydaları: toxuma, heyvan və klinik sübutlar

Oxucu eyni həftə iki fikirlə qarşılaşır. Birində deyilir ki, metilen mavisi diabetli siçovulların ürəyində mitoxondrial tənəffüsü yaxşılaşdırır. Digərində isə onun ürək əməliyyatları ilə əlaqədar xəstəxanalarda istifadə olunduğu bildirilir. Bundan təbii olaraq belə bir nəticə çıxarılır: metilen mavisi ürək çatışmazlığı zamanı və ya ürəyin ümumi qorunması üçün faydalıdır.

Bu nəticə üç ayrı anlayışı bir-birinə qarışdırır. Birincisi, təcrid olunmuş mitoxondrilərin daxilindəki biokimyəvi təsirdir. İkincisi, bədəndən kənarda toxumanın kimyəvi vəziyyətinin dəyişməsidir. Üçüncüsü isə xəstədə simptomların azalması, xəstəxanaya daha az müraciət və ya daha uzun sağqalım kimi klinik nəticədir. Hər birinin öz fəaliyyət prinsipi var. Bir səviyyədə əldə olunan nəticə avtomatik olaraq növbəti səviyyəyə keçmir.

Bu məqalə həmin səviyyələri ayrı saxlayır. Burada ürək mitoxondriləri üzrə tədqiqatlar, insanın ürək-damar toxuması ilə aparılan işlər, bütöv heyvanlar üzərində tədqiqatlar və metilen mavisinin qan dövranına təsir etdiyi fərqli xəstəxana şəraiti nəzərdən keçirilir.

Ürəyə dair sübutlar matrisi

Bu cədvəl mövzunun əsas xəritəsidir. Təcrid olunmuş toxuma preparatlarını, bütöv heyvanları və klinik şəraiti ayırır, çünki bunlar fərqli suallara cavab verir.

Sübut səviyyəsi	Nə sınaqdan keçirilib	Nə dəyişib	Nəyi təsdiqləmir
Diabetli və sağlam siçovulların təcrid olunmuş ürək mitoxondriləri	I və ya II kompleksin substratları ilə təmin edilmiş mitoxondrilərə 0.1 micromolar metilen mavisinin kəskin təsir üçün əlavə edilməsi	Hər iki substrat növü ilə oksigen sərfi artıb. I kompleksin substratları ilə hidrogen peroksid ifrazı artıb, II kompleksin substratı olan suksinatla isə azalıb. Kalsiumu saxlama qabiliyyəti dəyişməyib.	Canlı xəstədə qanın vurulmasının, simptomların və ya sağqalımın yaxşılaşdığını göstərmir. Preparatda koronar qan axını, qan təzyiqinin tənzimlənməsi, böyrəklər, sinirlər və ya dərman qarşılıqlı təsirləri yoxdur.
Diabetli siçovulun bütöv ürəyi, uzunmüddətli doza tətbiqi	Exokardioqrafiya, hemodinamik tədqiqat, respirometriya və proteomika ilə birlikdə gündə hər kg üçün 10 mg metilen mavisi	NADH oksidləşməsi, NAD səviyyəsi və sirtuin 3 aktivliyi artıb, 34 mitoxondrial zülalda 83 mövqedə lizinin asetilləşməsi azalıb. Yağ turşularının oksidləşməsi dəyişib və diabetli heyvanlarda ürək funksiyası yaxşılaşıb. Diabetlə əlaqəli I kompleks qüsurunun özü aradan qaldırılmayıb.	İnsanlarda metilen mavisinin ürək çatışmazlığını müalicə etdiyini təsdiqləmir. Heyvan növü, diabet modeli, doza və surroqat son göstəricilər nəticələrin insanlarda ürək çatışmazlığına birbaşa tətbiqinə imkan vermir.
İnsanın ürək-damar piy toxuması, ex vivo	Ürək əməliyyatı keçirən 25 ürək çatışmazlığı xəstəsindən götürülmüş, 24 saat ərzində 0.1 micromolar metilen mavisi ilə inkubasiya edilmiş epikardial və perivaskulyar piy toxuması	Monoamin oksidazanın hər iki izoforması, əsasən MAO-A mövcud olub. Metilen mavisi MAO ekspressiyasını və reaktiv oksigen növlərini azaldıb. Əlavə edilən serotonin MAO-A vasitəsilə hidrogen peroksidi artırıb və metilen mavisi bu artımı qismən geri çevirib.	Bədəndən kənardakı toxuma ilə iş müalicə sınağı deyil. Metilen mavisi qəbulunun mədəcik funksiyasını və ya klinik nəticələri yaxşılaşdırdığını göstərmir.
Fiziki yük zamanı bütöv, şüuru açıq itlər	Qaçış zolağında fiziki yük zamanı yeni metilen mavisinin yükləmə dozası və ardınca davamlı infuziyası, fizioloji məhlulla müqayisədə	Arterial qanda laktatın piruvata nisbəti azalıb və bu, redoks dəyişməsini göstərib. Lakin fiziki yük zamanı ürək atımı, ürək vurğularının tezliyi, yığılma qabiliyyəti, arterial təzyiq və katexolamin reaksiyaları dəyişməyib.	Redoks dəyişməsinin fiziki yük qabiliyyətini və ya ürəyin fəaliyyətini yaxşılaşdırdığını dəstəkləmir. İtlərdə klinik ürək çatışmazlığı olmayıb.
Xəstəxanada hemodinamik şərait	Ürək əməliyyatından sonrakı vazoplegiya, septik şokda əlavə müalicə və qazanılmış methemoqlobinemiyanın təsdiqlənmiş müalicəsi üçün IV metilen mavisi	Seçilmiş vazodilatasiya şoku hallarında orta arterial təzyiq və damar müqaviməti arta, vazopressor ehtiyacı isə azala bilər. Methemoqlobinemiyada methemoqlobin azalır və oksigen daşıma qabiliyyəti bərpa olunur.	Təzyiqi və ya oksigen daşınmasını dəstəkləmək üçün kəskin IV müdaxilə koronar xəstəliyin, aterosklerozun və ya ürək çatışmazlığının uzunmüddətli oral müalicəsinə sübut deyil. Tətbiq yolu, doza, müddət və xəstəlik fərqlidir.

Əvvəlcə son sütunu yuxarıdan aşağı oxuyun. Metilen mavisinin ürəyə təsiri barədə iddiaların əksər təqdimatlarında çatışmayan düşüncə modeli düzəlişi məhz bu sütundadır.

Təcrid olunmuş ürək mitoxondriləri nə göstərir

Diabetli ürək tədqiqatında sağlam siçovullardan və streptozotosinlə yaradılmış diabeti olan siçovullardan çıxarılmış mitoxondrilər yoxlanılıb. Yüksək ayırdetməli respirometriya ilə oksigen istifadəsi ölçülüb. Flüoresan analizlərlə hidrogen peroksid və kalsiumun idarə olunması ölçülüb.

Faydalı, gözlənilməz məqam nəticələrin substratdan asılı olmasıdır. I kompleksi qidalandıran qlutamat və malatla metilen mavisi tənəffüsü artırıb, lakin hidrogen peroksid ifrazını da yüksəldib. II kompleksi qidalandıran suksinatla isə tənəffüsü artırıb və hidrogen peroksidi azaldıb. Buna görə antioksidant adlandırılması onun davranışını tam təsvir etmir. Reaktiv oksigen növlərinin artması və ya azalması hansı tənəffüs yolunun aktiv olmasından və koenzim Q-nun redoks vəziyyətindən asılıdır.

Diabetli siçovullar üzərində əlaqəli bir tədqiqat mexanizmi daha aydın göstərir. Metilen mavisi alternativ elektron daşıyıcısı kimi fəaliyyət göstərir. NADH-nin NAD-a oksidləşməsinə kömək edir və bu, mitoxondrial deasetilaza olan sirtuin 3-ün aktivliyini artırır. Həmin ferment mitoxondrial zülalların lizin qalıqlarından asetil qruplarını ayırır. Proteomika yağ turşularının daşınması və oksidləşməsi, trikarboksil turşuları dövrü, elektron daşınması, amin turşusu metabolizmi və daşıyıcı zülallar üzrə asetilləşmənin azaldığını göstərib. Əsas I kompleks qüsuru qalmasına baxmayaraq, müalicə olunan diabetli siçovullarda ürək funksiyası yaxşılaşıb.

Bunu sadəcə radikalların zərərsizləşdirilməsi deyil, elektronların yolunun dəyişdirilməsi kimi düşünün. Mitoxondrial elektron daşınması üzrə bələdçi bu yönləndirmə fikrini daha geniş zəncir daxilində izah edir. Bu, müalicə təyinatı deyil, toxuma səviyyəsində bir izah olaraq qalır.

İnsan ürək toxuması nə əlavə edir və nəyi əlavə edə bilmir

İnsanlar üzərində aparılan bu tədqiqat müalicə sınağına çevrilmədən xəstələrə bir addım yaxınlaşır. Cərrahlar ürək çatışmazlığı olan xəstələrdən birbaşa ürəyin üzərində yerləşən epikardial piy toxuması və damarları əhatə edən perivaskulyar piy toxuması götürüblər. Laboratoriyada nümunələr bir gün ərzində aşağı konsentrasiyalı metilen mavisi ilə inkubasiya edilib.

Hər iki toxumada monoamin oksidaza fermentləri, əsasən MAO-A forması ekspressiya olunub. Bu fermentlər yerli olaraq reaktiv oksigen növləri yarada bilər. Metilen mavisi MAO ekspressiyasını və oksidləşdirici stres siqnallarını azaldıb. Tədqiqatçılar MAO-A substratı olan serotonin əlavə etdikdə hidrogen peroksid artıb. Metilen mavisi bu artımı qismən geri çevirib.

Bu vacibdir, çünki ürək və damarların ətrafındakı piy artıq kardiometabolik xəstəliklərdə passiv dolğu deyil, iltihab və oksidləşmə siqnallarının aktiv mənbəyi kimi qəbul edilir. Tədqiqat həqiqi insan toxumasında həmin sahədə metilen mavisinin mümkün təsirini müəyyənləşdirir.

Lakin sərhəd qüvvədə qalır. Bədəndən kənarda 24 saat işlənmiş iyirmi beş cərrahi nümunə ağızdan qəbul edilən metilen mavisinin həmin sahəyə təsirli konsentrasiyada çatdığını, orada təhlükəsiz qaldığını, ürək funksiyasını dəyişdirdiyini və ya nəticələrə təsir etdiyini göstərə bilməz. Bu sərhədin arxasındakı ümumi qaydalar üçün metilen mavisi tədqiqatlarını necə oxumalı məqaləsinə baxın.

Bütöv heyvanlarda fiziki yük tədqiqatı nə göstərir

İtlər üzərində tədqiqat əsasən mənfi nəticəsinə görə dəyərlidir. Şüuru açıq itlər qaçış zolağında iki yük səviyyəsində qaçıblar. Bir qrup fizioloji məhlul alıb. Digər qrup metilen mavisinin yükləmə dozasını və ardınca davamlı infuziyasını alıb. Üçüncü qrup isə fiziki yük olmadan metilen mavisi alıb.

Metilen mavisi NADH ilə NAD arasındakı balansla əlaqəli göstərici olan arterial qanda laktatın piruvata nisbətini həqiqətən azaldıb. İstirahət zamanı ürək atımı, ürək vurğularının tezliyi, təzyiq və yığılma qabiliyyəti göstəriciləri az dəyişib. Fiziki yük zamanı həm fizioloji məhlul, həm də metilen mavisi qrupunda ürək atımı ikiqat artıb, bütün bədənin oksigen istifadəsi isə üç-dörd dəfə yüksəlib. Metilen mavisi ürək atımı ilə oksigen sərfi arasındakı əlaqəni dəyişməyib.

Anlayışlar baxımından redoks dəyişib, qanın vurulması isə dəyişməyib. Biokimyəvi dəyişmə fiziki yük zamanı ürək atımı kimi bütöv orqanizmin reaksiyasını dəyişdirməyə bilər. Bu ayrılıq daha yaxşı mitoxondrial göstəricilərin fəaliyyət zamanı mütləq daha güclü ürək demək olduğu iddialarına birbaşa aiddir.

Xəstəxanada istifadə uzunmüddətli müalicədən fərqli anlayışdır

Xəstəxanalar IV metilen mavisini ürəklə əlaqəli görünən, lakin fərqli sualları yoxlayan üç şəraitdə istifadə edir.

Birincisi, ürək əməliyyatından sonrakı vazoplegiya qanın kifayət qədər vurulmasına baxmayaraq damar tonusunun ciddi itirilməsidir. Sınaqlarda adətən tək infuziya şəklində hər kg üçün təxminən 1.5–2 mg IV istifadə olunub. Təkrarlanan nəticə orta təzyiqin və damar müqavimətinin yüksəlməsi, vazopressor ehtiyacının azalmasıdır; ürək atımında isə ardıcıl artım müşahidə olunmayıb. Sınaqların ətraflı icmalı vazoplegiya və septik şoka dair sübutlar səhifəsində verilir.

İkincisi, septik şokda əlavə müalicə müxtəlif IV rejimlərdən istifadə edir. Bunlara 2023-cü ildə üç doza üçün hər gün altı saat ərzində 100 mg infuziya edilən rejim də daxildir. Vazopressorların dayandırılmasına qədər median müddət 94 saatdan 69 saata düşüb, ölüm göstəricisi və süni ventilyasiya müddəti isə oxşar olub. Sonrakı birləşdirilmiş təhlillər qısamüddətli ölüm göstəricisinə mümkün təsir siqnalına işarə edir, lakin sübutların etibarlılığını aşağı və sınaqların seçimindən asılı qiymətləndirir. Daha əsaslı iddia sübut olunmuş sağqalım üstünlüyü deyil, vazopressor ehtiyacının azalmasıdır.

Üçüncüsü, qazanılmış methemoqlobinemiya IV istifadə üçün təsdiqlənmiş göstərişdir. Adətən hər kg üçün 1 mg IV tətbiq edilir və lazım olarsa bir dəfə təkrar doza verilir. Burada metilen mavisi hemoqlobinin funksiyasını və oksigenin çatdırılmasını bərpa edir. Döş qəfəsindəki simptomlar metilen mavisi ürəyin quruluşunu dəyişdirdiyi üçün deyil, oksigen daşınması yaxşılaşdığı üçün azalır.

Bu şəraitlərin heç birində xroniki ürək çatışmazlığı, koronar xəstəlik və ya profilaktika üçün gündəlik oral metilen mavisi yoxlanılmır. Ürək çatışmazlığı və koronar xəstəlik üzrə mövcud müalicə yanaşmaları onu tövsiyə olunan uzunmüddətli terapiya kimi göstərmir. Qan təzyiqinə dair sübutlar damar tonusu üçün tətbiq yolu və şərait arasında eyni fərqi qoyur: şok zamanı IV tətbiqə təzyiq reaksiyası oral məhsuldan sonra evdə təzyiqölçənlə qeydə alınacaq reaksiyanı proqnozlaşdırmır.

Xroniki xəstəliklərə dair iddiaların gələcəkdə hər hansı ümumiləşdirilməsi üçün daha bir mitoxondrial analiz deyil, faktiki oral rejimlə simptomlar, funksiya, xəstəxanaya yerləşdirmə və təhlükəsizlik üzrə randomizə edilmiş məlumatlar lazım olacaq.

Ürək problemi olan oxucuların əvvəlcə aydınlaşdırmalı olduğu təhlükəsizlik məsələləri

Ürək xəstələri tez-tez bir-biri ilə qarşılıqlı təsirə girən bir neçə dərman qəbul edirlər. Mexanizmə əsaslanan hər hansı nikbinlikdən əvvəl üç təhlükəsizlik yoxlaması aparılmalıdır.

Birincisi, metilen mavisi güclü monoamin oksidaza inhibitorudur. IV preparatın təlimatında SSRI-lər, SNRI-lər, MAO inhibitorları və bir neçə opioidlə birlikdə serotonin sindromu barədə çərçivəyə alınmış xəbərdarlıq var. Simptomlara təşviş, çaşqınlıq, qızdırma, tərləmə, qeyri-sabit ürək vurğularının tezliyi və ya təzyiq, titrəmə, əzələ sərtliyi və klonus daxildir. Ürək xəstələri bütün dərmanlarının siyahısını həkimə və ya əczaçıya təqdim etməli, antidepressantları və ya ağrıkəsiciləri özbaşına dayandırmamalıdırlar.

İkincisi, qlükoza-6-fosfat dehidrogenaza çatışmazlığı əks-göstərişdir, çünki metilen mavisi ağır hemolizə səbəb ola bilər. Pulsoksimetrin normal göstəricisi bu riski istisna etmir. Metilen mavisi oksimetr göstəricilərini və bəzi anesteziya monitorlarının ölçmələrini də təhrif edə bilər; xəstəxanada istifadənin monitorinq altında aparılmasının səbəblərindən biri budur.

Üçüncüsü, bioloji yollara əsaslanan mülahizə doza təlimatı deyil. Nitratlar azot monoksid və siklik GMP vasitəsilə təsir göstərir. Metilen mavisi təcrübələrdə azot monoksid vasitəsilə yaranan damar boşalmasını zəiflədə bilər, lakin bu, onun nitratın təsirini təhlükəsiz şəkildə əks etdirə və ya təyin olunmuş ürək dərmanını əvəz edə biləcəyini göstərmir. IV metilen mavisi ilə bildirilmiş qan təzyiqi təsirlərinə həm hipertoniya, həm də hipotoniya, eləcə də taxikardiya və aritmiyalar daxildir. Buna görə monitorinq vacibdir.

Praktik qayda sadədir. Toxuma və heyvan tədqiqatlarının nəticələri ürək xəstəliyini özbaşına müalicə etmək üçün deyil, diqqətlə hazırlanmış sınaqlar aparmaq üçün əsasdır. Ürək çatışmazlığı, koronar xəstəliyi, aritmiyası və ya ürəklə bağlı tibbi cihazı olan hər kəs metilen mavisinə hər hansı məruzqalmanı kardiologiya komandası ilə müzakirə etməli, məhsulu, konsentrasiyanı, miqdarı, tətbiq yolunu, vaxtını və simptomları qeydə almalıdır.