İri heyvanlarda nitrat və nitrit zəhərlənməsi zamanı metilen mavisi

Sürü günortadan sonra quraqlıq stresinə məruz qalmış sorqo sahəsinə buraxılır. Axşama doğru bir neçə inək sürüdən geri qalır, sürətlə nəfəs alır, selikli qişaları tündləşir və venadan qan götürülərkən qanın qəhvəyi olduğu görünür. Qonşu otlaqdakı atlarda isə təsirlənmə əlamətləri görünmür. Bu fərq təsadüf deyil. O, nitratın harada nitritə çevrildiyindən qaynaqlanır və həmin yer həm diaqnozu, həm də antidot planını müəyyən edir.

Əsas məqam sadədir: nitrat əsasən ilkin maddədir, zəhər nitritdir və nitrata məruz qalmış iribuynuzlu mal-qarada metilen mavisi nitritin hemoqlobinə təsirini aradan qaldırır. Məqalədəki bütün digər məqamlar bu üç mərhələdən irəli gəlir.

Nitrat heyvanın daxilində nitritə çevrilir

Yemdəki nitratın özü zəif oksidləşdiricidir. İşkənbə mikrobları onu iki mərhələdə reduksiya edir: əvvəlcə nitrat nitritə, sonra nitrit ammonyaka çevrilir. Böyük nitrat yükü birdən daxil olduqda birinci mərhələ ikincini qabaqlayır. Nitrit toplanır, qana keçir və hemoqlobindəki dəmiri oksigen daşıyan ikivalentli vəziyyətdən üçvalentli vəziyyətə oksidləşdirir. Nəticədə oksigen daşıya bilməyən methemoqlobin yaranır.

MSD Baytarlıq Təlimatının nitrat və nitrit zəhərlənməsi üzrə icmalı nitritin nitratdan təxminən on dəfə daha toksik olduğunu bildirir və eyni ardıcıllığı təsvir edir. Tipik mənbələrə yulaf, darı, rayqras, qarğıdalı, günəbaxan və sorqo kimi nitrat toplayan yem bitkiləri, həmçinin amarant, ağ tərə, koxiya və humay kimi alaq otları, gübrənin udulması, eləcə də səth axını ilə çirklənmiş gölməçələr və dayaz quyular daxildir. Quraqlıq, azot gübrəsinin yüksək miqdarda verilməsi və buludlu və ya sərin havadan sonra böyümənin dayanması yemdə nitratı artırır.

Methemoqlobinin faiz göstəricisi ağırlıq dərəcəsini yalnız təxmini əks etdirir, lakin bu əlaqələr ilkin qiymətləndirməyə kömək edir. MSD taxikardiya, zəiflik, titrəmə və ataksiya kimi erkən əlamətləri təxminən 30 ilə 40 faiz methemoqlobinlə, qəhvəyi və ya sianotik selikli qişalarla müşayiət olunan nəzərəçarpan təngnəfəsliyi təxminən 50 faizdən yuxarı göstəricilərlə, ölüm hallarını isə adətən 80 faiz və ya daha yüksək göstəricilərlə əlaqələndirir. Havada da qəhvəyi qalan şokolad rəngli qan xarakterikdir, lakin patoqnomonik deyil; methemoqlobin kifayət qədər sürətlə geri çevrildiyindən gec götürülmüş nümunələr pik səviyyəni olduğundan aşağı göstərir. Təsdiq üçün MSD ölümədək plazmada, ölümdən sonra isə göz mayesində nitratın yoxlanmasına, bununla yanaşı yem və suyun təhlilinə üstünlük verir. Uyğun bioloji nümunələrdə təxminən 20 ppm-dən yüksək nitrat və ya 0.5 ppm-dən yüksək nitrit göstəriciləri adətən həddindən artıq məruzqalmanı göstərir.

Metilen mavisi bloklanmanı necə aradan qaldırır

Normal şəraitdə methemoqlobinin böyük hissəsi NADH və sitoxrom b5 reduktaza sistemi vasitəsilə yenidən reduksiya olunur. Metilen mavisi adətən kiçik rol oynayan ikinci yolu işə salır. Pentoza-fosfat yolu ilə yaranan hüceyrədaxili NADPH elektronları NADPH-dən asılı reduktaza vasitəsilə metilen mavisinə ötürərək onu leykometilen mavisinə çevirir; bu da üçvalentli dəmiri yenidən hemoqlobindəki ikivalentli vəziyyətə reduksiya edir. Mexanizm haqqında StatPearls icmalı bu daşıyıcı rolunu izah edir.

Əsas ehtiyatlılıq səbəbi də eyni kimyəvi prosesdir. Metilen mavisi sırf antioksidant deyil, oksidləşmə-reduksiya proseslərində iştirak edən preparatdır. Yüksək konsentrasiyalarda özü oksidləşdirici kimi təsir göstərir, yenidən methemoqlobin yaradır və eritrositləri zədələyir. Buna görə zəif cavab baytarı sadəcə daha böyük miqdarları təkrar verməyə deyil, diaqnozu, işkənbədən davam edən sorulmanı və eritrositlərin vəziyyətini yenidən qiymətləndirməyə yönəltməlidir. Ko-oksimetriya ilə diaqnostika və nəzarət altında inyeksiya daxil olmaqla ümumi klinik yanaşma methemoqlobinemiya zamanı metilen mavisi məqaləsində təsvir olunur.

Növlərin və məruzqalmanın müqayisəsi

Bu cədvəl qərar verməyə kömək edir. Hər sətir məruzqalma yolunu, çevrilmə yerini və metilen mavisinin nə edə bilib, nə edə bilmədiyini birləşdirir.

Gövşəyənlər: iribuynuzlu mal-qara, qoyunlar və keçilər

Ən çox təsirlənən növ iribuynuzlu mal-qaradır və kənd təsərrüfatı məsləhət mənbələri onları adətən ən həssas kənd təsərrüfatı heyvanları qrupu kimi göstərir. Qoyunlar və keçilər də açıq şəkildə həssasdır, lakin çox vaxt bir qədər az təsirlənən kimi təsvir olunur; bunun mümkün səbəbi nitrat yükünü daha sürətlə emal etmələridir. Bu sıralamanı qəti biokimyəvi sabitlik deyil, faydalı bir meyil kimi qəbul edin.

Reproduktiv itkilər ayrıca diqqət tələb edir. Uzunmüddətli ağır methemoqlobinemiyadan sağ çıxan inəklərdə təxminən 5 ilə 14 gün sonra döl hipoksiyasına uyğun olaraq balaatma və ya ölü buzov doğulması baş verə bilər. Ertəsi səhər sağlam buzovun doğulması məruzqalmanın yüngül olduğunu sübut etmir, bir həftə sonra balaatma isə ikinci məruzqalmanı sübut etmir.

İribuynuzlu mal-qara üçün dərc olunmuş metilen mavisi dozaları müxtəlif sübut növlərinə əsaslandığı üçün bir-birindən fərqlənir. MSD-nin hazırkı bölməsi 1 ilə 2 faizli məhluldan yavaş venadaxili yeridilmə ilə 4 ilə 15 mg/kg və ya daha çox miqdar göstərir; doza və təkrarlanma ağırlıq dərəcəsinə və davam edən sorulmaya görə müəyyən edilir. Həmçinin daha yüksək miqdarları yalnız gövşəyənlərin təhlükəsiz şəkildə qəbul etdiyi açıq bildirilir. Bu istinadın ətrafında kiçik təcrübələr və sahə hesabatları var: inəklərdə aparılmış köhnə bir təcrübədə həmin şərait üçün 1 mg/kg yetərli olub, qoyunlarda farmakoloji işdə venadaxili 15 mg/kg qiymətləndirilib, keçi təcrübələrində 1 ilə 4 mg/kg sınaqdan keçirilib və ən yaxşı nəticələr 4 mg/kg qruplarında alınıb. Sahə hesabatlarında təxminən 4 mg/kg ilə sağalma, eləcə də təxminən 20 mg/kg verilmiş qeyri-tipik bir inək hadisəsi təsvir olunur. 1984-cü ildə qoyunlarda aparılmış preparatın orqanizmdə taleyi üzrə tədqiqat bu kateqoriyanı yaxşı göstərir: o, dözümlülük barədə mülahizələri dəstəkləyir, təsdiqlənmiş istifadə təlimatı təqdim etmir.

Qoyunlarda methemoqlobinemiya zamanı metilen mavisinin istifadəsinə dair baytarlıq qərarları üçün praktik nəticə budur ki, bütün halları əhatə edən vahid rəqəm yoxdur. İşkənbədə nitritin yaranmasının davam etməsi o deməkdir ki, daha çox nitrit sorulduqca yaxşılaşan heyvanda vəziyyət yenidən pisləşə bilər; buna görə MSD təkrarlanmanı sabit cədvəllə deyil, davam edən məruzqalma ilə əlaqələndirir. Dəstəkləyici qulluq paralel aparılır: oksigen tələbatını məhdudlaşdırmaq üçün minimum stresslə davranış, şübhəli yem və sudan uzaqlaşdırma, təhlükəsiz əvəzedici yem və perfuziyaya diqqət. Parenteral metilen mavisi yerli qıcıqlandırıcıdır, buna görə etibarlı venoz giriş və yavaş venadaxili yeridilmə vacibdir; toxumaların, sidiyin və sensorların boyanması da gözlənilməlidir. Baytarlıqda boyalar və spreylər üzrə məhdudiyyətlər daha geniş növ məhdudiyyətlərini izah edir.

Atlar ayrıca haldır

Atlar lifi işkənbədə deyil, bağırsağın arxa hissəsində fermentasiya edir. Kor bağırsaq mikrobları nitratı reduksiya edə bilir, lakin çevrilmə iribuynuzlu mal-qaraya nisbətən xeyli azdır; buna görə yetkin atlar ümumiyyətlə yemdəki nitrata daha az həssasdır. Əvvəlcədən əmələ gəlmiş nitrit bu qorunmadan yan keçir və təhlükəli olaraq qalır.

Antidot yanaşması da dəyişir. Eritrositlərdə methemoqlobinin tənzimlənməsinə dair klassik müqayisəli tədqiqatda metilen mavisi insan hüceyrələrində reduksiyanı artırıb, lakin at hüceyrələrində artırmayıb (at eritrositləri üzrə tədqiqat). At toksikologiyasına dair mənbələr ayrıca olaraq metilen mavisinin özünü oksidləşdirici təsirdən yaranan Heynts cisimcikli və ekssentrositli hemolizin səbəbi kimi təsvir edir və qırmızı ağcaqayın zəhərlənməsi kimi oksidləşdirici pozuntularda ondan istifadəyə qarşı xəbərdarlıq edir. Bu məqamlardan heç biri preparatın ayrı-ayrı atlara heç vaxt kömək edə bilməyəcəyini sübut etmir, lakin birlikdə iribuynuzlu mal-qara protokolunu çəkiyə görə azaltmaq kimi geniş yayılmış səhvi istisna edir. Nitritlə bağlı methemoqlobinemiya şübhəsi olan at üçün gövşəyənlərin doza cədvəli deyil, həmin ata uyğun diaqnostika, oksidləşdiricinin müəyyən edilməsi və risk qiymətləndirilməsi lazımdır.

Ev heyvanları və akvarium növləri çəkiyə görə uyğunlaşdırmanın niyə işləmədiyini göstərir

Pişiklər bu xəbərdarlığın ən aydın nümunəsidir. Pişik hemoqlobini oksidləşdirici denaturasiyaya qeyri-adi dərəcədə meyillidir və metilen mavisinə yüksək və ya təkrar məruzqalma sağalma əvəzinə Heynts cisimcikləri və hemoliz yaradır. İtlər pişiklərdən daha davamlıdır, lakin müqayisəli tədqiqatlarda yenə də həssas növlər arasında göstərilir. Ev heyvanlarında oksidləşdiricilərə məruzqalma növ baxımından da fərqlənir, çünki otlaq nitratı deyil, dərmanlar, kimyəvi maddələr və udulma hadisələri üstünlük təşkil edir.

Balıqlarda isə vəziyyət tamamilə başqadır. Nitrit qəlsəmələrdən daxil olur, buna görə hər hansı preparatdan əvvəl əsas təsir vasitəsi suyun kimyəvi tərkibi, xüsusilə xloridlə rəqabət və nitritin uzaqlaşdırılmasıdır. Balıqlar üçün metilen mavisi növ, müddət, temperatur və biofiltrə təsirlər nəzərə alınaraq vannadakı konsentrasiya kimi dozalanır; bu sistem metilen mavisi ilə vanna və akvarium müalicəsi məqaləsində izah olunur. Vanna üçün litr başına mg göstəricisini buzov üçün venadaxili kq başına mg göstəricisinə çevirmək olmaz, buzov protokolunu da durulaşdıraraq akvariuma tətbiq etmək olmaz.

Qida istehsalında istifadə olunan heyvanlar əlavə tənzimləyici qərar tələb edir

İribuynuzlu mal-qara, qoyun və keçilər üçün metilen mavisinin antidot kimi istifadəsinə dair adi FDA-təsdiqli təlimat yoxdur. FDA bu növlər üçün metilen mavisini qida istehsalında istifadə olunan heyvanların antidotları üçün hazırda nəzərdən keçirilən ilkin dərman maddəsi namizədi kimi siyahıya alır (FDA-nın preparat hazırlanması səhifəsi); bu, baxılma növbəsindəki mövqedir, təsdiq və ya gözləmə müddəti deyil.

Buna görə ABŞ-da istifadə təsdiqlənmiş təlimatdan kənar tətbiq müddəaları əsasında baytar vasitəsilə həyata keçirilir. Heyvanlarda Dərman İstifadəsinin Aydınlaşdırılması Aktı etibarlı baytar-müştəri-pasiyent münasibəti tələb edir; qida istehsalında istifadə olunan heyvanlar üçün isə identifikasiya və qalıqlara qarşı qoruyucu tədbirlərlə birlikdə elmi əsaslandırılmış uzadılmış gözləmə müddəti tələb olunur. Fərdi hazırlanmış metilen mavisinin venadaxili 6 mg/kg dozada verildiyi səkkiz sağlam iribuynuzlu heyvanda aparılan müasir qalıq tədqiqatı tədqiqatdan əldə edilən müddətləri süd üçün 5 gün, ət üçün 6 gün olaraq hesablayıb (iribuynuzlu mal-qarada farmakokinetika və gözləmə müddəti tədqiqatı). Bu rəqəmlər həmin tədqiqatın quruluşuna aiddir. Onlar FDA tərəfindən təsdiqlənmiş gözləmə müddəti deyil və müalicə edilmiş heyvan üçün aktual qalıq tövsiyələri müalicəni aparan baytar və FARAD kimi mənbələr vasitəsilə alınmalıdır.

Avropa qaydaları maddə səviyyəsində daha sərtdir. Qida istehsalında istifadə olunan növlər üçün farmakoloji aktiv maddələr ümumiyyətlə Aİ-nin qalıqlar üzrə çərçivəsi daxilində maksimum qalıq həddi qeydinə və ya ekvivalent təsnifata malik olmalıdır (EMA-nın qalıqlar üzrə təlimatı); Aİ qiymətləndirmələrində metilen mavisi qida istehsalında istifadə olunan heyvanlarda tətbiq üçün qeydiyyata alınmamış maddələr arasında müzakirə olunub. Uydurma qadağa kateqoriyası yaratmaq əvəzinə, onu Aİ-də qida istehsalında istifadə olunan heyvanlarda rutin tətbiq üçün icazə verilməmiş maddə kimi təsvir edin. Qida zəncirinə daxil edilə bilən atlarda da hər hansı kaskad qaydası üzrə istifadədən əvvəl eyni yoxlama lazımdır.

Müalicəni aparan baytar üçün qısa qərar ardıcıllığı

Methemoqlobinemiyanı təsdiqləyin və eyni zamanda oksidləşdiricini axtarın: qəhvəyi qan və selikli qişalar, taxikardiya və təngnəfəslik bu vəziyyətə işarə edir; plazmada və ya göz mayesində nitratın, yem və suyun yoxlanması isə mənbəyə yönəldir. Əvvəlcə məruzqalmanı dayandırın, çünki işkənbədən sorulma davam edərkən verilən metilen mavisi əlaməti aradan qaldırır, işkənbə isə səbəbi yaratmağa davam edir. Miqdardan əvvəl növə uyğun yanaşmanı seçin: atlarda metilen mavisi üçün gövşəyənlərin istinad diapazonunu götürmək olmaz, pişiklərdə oksidləşdirici riskə ən ciddi ehtiyatla yanaşmaq lazımdır, balıqlarda isə akvakulturada istifadə və məhdudiyyətlər məqaləsindəki vanna yanaşması ilə birlikdə su parametrlərinin düzəldilməsi lazımdır. Etibarlı venoz girişlə yavaş yeridin, vəziyyətin təkrar pisləşməsini və hemolizi izləyin, heyvan qida zəncirinə yenidən daxil olmamışdan əvvəl yerli qalıq qaydalarına uyğun olaraq süd və ətin statusunu yazılı şəkildə müəyyən edin.