Metilen mavisi və əməliyyatdan sonra koqnitiv funksiya: insan sınaqları və heyvanlarda mexanizmlər

Yaşlı insanlar bəzən böyük əməliyyatdan sonra əvvəlki qədər aydın düşünə bilmirlər. Ailələr bunu müşahidə edir. Klinisistlər isə ölçür. Sual budur: anesteziya dövründə verilən metilen mavisi beyni qoruyurmu? Bu suala iki növ sübut aydınlıq gətirir və onlar sualın fərqli hissələrini cavablandırır. İnsanlarda perioperativ sınaq xəstələrdə nə baş verdiyini göstərir. Yaşlı siçan modeli isə qorunmanın neyronların daxilində necə işləyə biləcəyinə dair mexanizm təklif edir. Bunların heç biri digərini əvəz etmir.

İlk addım çox vaxt bir-birinə qarışdırılan iki nəticəni ayırmaqdır.

Delirium və ölçülmüş koqnitiv geriləmə fərqli anlayışlardır

Əməliyyatdan sonrakı delirium diqqətin və ətrafda baş verənləri dərk etmənin kəskin, dəyişkən pozuntusudur. Xəstənin bir saat şüuru aydın olur, növbəti saat isə çaşqınlıq yaşayır. Xəstəxanalar bunu 3D-CAM kimi xəstə yatağı yanında tətbiq olunan qiymətləndirmə vasitələri ilə, adətən gündə bir dəfədən çox yoxlayırlar, çünki tək yoxlama zamanı bu hal nəzərdən qaça bilər.

Əməliyyatdan sonrakı koqnitiv disfunksiya başqa anlayışdır. Bu, xəstənin əməliyyatdan əvvəlki öz başlanğıc göstəriciləri ilə müqayisədə yaddaş, diqqət və icraedici funksiyaları əhatə edən standart testlərdə ölçülmüş geriləmədir. Testlər günlər və ya həftələr sonra aparılır. Xəstədə bunlardan biri olmadan digəri ola bilər.

Bu fərq vacibdir, çünki iki nəticə fərqli vasitələrlə, fərqli vaxtlarda və fərqli qiymətləndiricilər tərəfindən ölçülür. Sınaqda hər ikisi bildirilirsə, onları iki ayrı iddia kimi nəzərdən keçirin. Sınaq ədəbiyyatını bu cür təhlil etməyin əsasları metilen mavisi üzrə tədqiqatları necə oxumalı məqaləsində izah olunur.

İnsanlarda aparılan sınaqda nə edildi

İnsanlara dair əsas sübut 2021-ci ildə Journal of Clinical Anesthesia jurnalında dərc olunmuş Huashan Hospital-da aparılan açıq etiketli randomizə edilmiş sınaqdan gəlir. Sınağa neyrocərrahiyyə istisna olmaqla, planlı böyük qeyri-kardial əməliyyat keçirən 60–80 yaşlı 248 xəstə daxil edilmişdi. Bunlara döş qəfəsi, ortopedik, uroloji və böyük qarın boşluğu əməliyyatları daxil idi. Xəstələrin yarısına anesteziya induksiyasından dərhal sonra, 50 mL həcmə qədər durulaşdırılmış 2 mg/kg metilen mavisi venadaxili olaraq 60 dəqiqə ərzində infuziya edilmişdi. Digər yarısına eyni cədvəl üzrə 50 mL fizioloji məhlul verilmişdi.

Delirium əsas nəticə göstəricisi idi. Qiymətləndiricilər əməliyyatdan sonrakı 1–5-ci günlərdə və ya xəstəxanadan buraxılanadək gündə iki dəfə, ən azı altı saat fasilə ilə 3D-CAM vasitəsilə skrininq aparmış və müsbət nəticələri Memorial Delirium Qiymətləndirmə Şkalası ilə səciyyələndirmişdilər. Ayılma otağındakı çaşqınlıq ayrıca, anesteziyadan ayılma deliriumu kimi qeydə alınmışdı. Koqnitiv funksiya ikinci dərəcəli nəticə göstəricisi idi: əməliyyatdan bir gün əvvəl və yenidən əməliyyatdan sonrakı təxminən 7-ci gündə standart testlər toplusu tətbiq edilmişdi. Geriləmə ən azı iki testdə bir standart kənarlaşmadan çox pisləşmə kimi müəyyən edilmişdi. Bu, hazırda adətən gecikmiş neyrokoqnitiv bərpa adlandırılan erkən geriləmədir. Üç ay sonra tədqiqatçılar telefonla TICS-m skrininqindən istifadə etmişdilər, lakin müqayisə üçün əməliyyatdan əvvəlki başlanğıc TICS-m göstəricisi yox idi.

Erkən nəticələr metilen mavisinin xeyrinə idi. Delirium metilen mavisi alan 124 xəstədən 9-da (7.3 faiz), nəzarət qrupundakı 124 xəstədən isə 30-da (24.2 faiz) baş vermişdi; düzəliş edilmiş şanslar nisbəti 0.24, 95 faiz etibar intervalı isə 0.11–0.53 idi. Erkən koqnitiv geriləmə müvafiq olaraq 124 xəstədən 20-də (16.1 faiz) və 122 xəstədən 49-da (40.2 faiz) müşahidə edilmişdi. Ayılma otağında anesteziyadan ayılma deliriumu qruplar arasında oxşar idi: təxminən 18 və 23 faiz. Üç ay sonra telefonla aparılan qiymətləndirmənin balları demək olar ki, eyni idi (medianlar 34.5 və 34.0) və statistik fərq yox idi.

Bu rəqəmlər məhdudiyyətləri ilə birlikdə nəzərdən keçirilməlidir. Sınağın açıq etiketli olduğu aydın şəkildə göstərilmişdi. Anestezioloqlar qrup bölgüsünü bilirdilər və metilen mavisi sidiyi üç–beş gün ərzində göy-yaşıl rəngə boyayır; bu da xəstələrə və qiymətləndiricilərə qrup mənsubiyyətini aşkar edə bilər. Sınaq bir mərkəzdə aparılmışdı. Müvafiq başlanğıc testləri ilə koqnitiv izləmə təxminən bir həftə davam etmişdi; üç aylıq telefon skrininqi başlanğıc səviyyə ilə müqayisədə dəyişikliyi göstərə bilməz, çünki başlanğıc telefon balı yoxdur. Cədvəllərdə göstərilən ürəkbulanma, qusma və başgicəllənmə kimi hadisələr qruplar arasında oxşar idi və heç bir xəstədə serotonin sindromu və ya klinik baxımdan əhəmiyyətli hemolitik anemiya bildirilməmişdi. Metilen mavisi qrupunda qızdırma daha çox müşahidə edilmişdi (124 xəstədən 16-da, digər qrupda isə 124 xəstədən 3-də). Qaraciyər funksiyasının pozulması hər iki qrupda görülmüş və hepatektomiya halları ilə əlaqəli olmuşdu.

Yaşlı siçan modeli nə əlavə edir

Ayrıca aparılan 18 aylıq siçanlar üzərində tədqiqat klinik deyil, mexanizmlə bağlı sualı araşdırır. Qırx beş erkək C57BL/6J siçanı hər birində on beş siçan olmaqla üç qrupa bölünmüşdü: yalnız oksigen verilənlər, iki saat ərzində 3 faiz sevoflurana məruz qalanlar və eyni sevofluran təsirindən iki saat əvvəl birdəfəlik 5 mg/kg metilen mavisi peritondaxili inyeksiya olunanlar. Öyrənmə və yaddaş Morris su labirinti ilə yoxlanmış, hipokamp toxuması isə mitoxondrilərin forması və mitoxondrial bölünməni tənzimləyən zülallar baxımından araşdırılmışdı.

Sevofluran SENP3 proteazasının səviyyəsini artırmış, bölünmə tənzimləyicisi Drp1-dən kiçik modifikator zülalı (SUMO2/3) ayırmış, mitoxondriləri fraqmentləşdirmiş və labirintdəki nəticələri pisləşdirmişdi. Metilen mavisinin əvvəlcədən verilməsi bu zəncirin hər halqasındakı dəyişikliyi əksinə çevirmişdi: Drp1-in deSUMOilləşməsi azalmış, fraqmentləşmə zəifləmiş, yaddaş balları yaxşılaşmışdı. Müəlliflər Drp1-in SUMOilləşmə vəziyyətini anestezik təsirini mitoxondrial və koqnitiv zərərlə əlaqələndirən bir açar kimi təqdim edirlər.

Bu, konkret, sınaqdan keçirilə bilən mexanizmdir və insanlarda müşahidə edilən siqnalı bioloji baxımdan daha az təəccüblü edir. Ancaq modelin nələri əhatə etmədiyinə diqqət yetirin. Bunlar yaşlı, lakin başqa baxımdan sağlam siçanlar idi; onlar əməliyyat keçirilmədən və yanaşı xəstəlikləri olmadan yalnız anesteziyaya məruz qalmışdılar. Preparat təsirdən iki saat əvvəl qarın boşluğuna inyeksiya edilmişdi; bu əvvəlcədən tətbiq sxemi klinik sınaqdakı induksiyadan sonrakı infuziyadan fərqlənir. Siçan hipokampının toxumasındakı sübut eyni mexanizmin insanlarda alınan nəticəni izah etdiyini təsdiqləmir.

İki tədqiqatın müqayisəsi

İkinci, daha böyük protokol bu sahənin hansı istiqamətdə inkişaf etdiyini daha aydın göstərir. Qeydiyyata alınmış NCT04529265 mədəaltı vəzi əməliyyatı sınağında 55–80 yaşlı 314 xəstənin iştirakı, həm iştirakçıların, həm də nəticə qiymətləndiricilərinin korlaşdırılması və əməliyyat zamanı ümumilikdə 3 mg/kg təşkil edən iki doza planlaşdırılmışdı. Əsas nəticə göstəricisi xəstəxanada qalma müddətində delirium, ikinci dərəcəli göstəricilər isə 7-ci gündə koqnitiv funksiya, iltihab markerləri və daha uzunmüddətli onkoloji izləmə idi. Reyestr qeydi sınağın 2024-cü ilin dekabrında tamamlandığını göstərir və nəticələr daha sonra, 2026-cı ildə Journal of Clinical Anesthesia jurnalında dərc olunub. Açıq etiketli nəticəni qəti iddia səviyyəsinə qaldırmazdan əvvəl izlənməli tədqiqat məhz bu korlaşdırılmış təkrar sınaqdır.

Əməliyyat otağındakı təhlükəsizlik ev şəraitinə şamil olunmur

Yuxarıdakı bütün koqnitiv nəticələr əməliyyat zamanı nəzarət altında venadaxili istifadədən əldə edilib. Bu şəraitdə anestezioloqlar, monitorlar, reanimasiya dərmanları və qarşılıqlı təsirə girən dərmanların yoxlanılması mövcuddur. Bunların heç biri evdə ağızdan istifadəyə şamil olunmur.

İki xüsusi xəbərdarlıq var. Metilen mavisi monoamin oksidazanı inhibə edir, buna görə serotonergik antidepressantlarla birlikdə istifadəsi serotonin sindromuna səbəb ola bilər. Bu risk inyeksiya formasının təyinat məlumatında çərçivəyə alınmış xəbərdarlıq kimi göstərilir; qarşılıqlı təsirə girən dərmanlar metilen mavisinin dərmanlarla qarşılıqlı təsirləri məqaləsində ətraflı izah olunur. G6PD çatışmazlığı olan xəstələrdə hemoliz riski var. Sidiyin və dərinin özlüyündə zərərsiz olan göy rəngə boyanması həm də gələcək sınaqlarda açıq etiketli tədqiqata nisbətən korlaşdırmaya daha çox səy göstərilməsinin səbəbidir. Maddə ilə işləməyə və onun əldə edilməsinə dair ümumi təhlükəsizlik prinsipləri metilen mavisinin təhlükəsizliyinin əsasları məqaləsində ümumiləşdirilir.

Yekun

Yaşlı cərrahi xəstələrdə aparılan bir açıq etiketli sınaqda əməliyyat zamanı birdəfəlik venadaxili dozadan sonra deliriumun və erkən ölçülmüş koqnitiv geriləmənin xeyli az olduğu bildirilir. Üç ay sonra koqnitiv fərq yoxdur və sınağın müəllifləri korlaşdırmanın zəif tərəflərini özləri açıqlayırlar. Yaşlı siçanlarda anesteziya modeli belə qorunmanın necə baş verə biləcəyinə dair ardıcıl mitoxondrial izah təqdim edir. Bunları iki ayrı fikir kimi qəbul edin: korlaşdırılmış təkrar sınaqla təsdiqini gözləyən klinik siqnal və insanlarda təsdiqini gözləyən mexanizm. Yaşlanmada yaddaş nəticələrini daha geniş şəkildə izləyən oxucular metilen mavisi və yaşlanmada yaddaş məqaləsi ilə də maraqlana bilərlər.