İfosfamid ensefalopatiyası üçün metilen mavisi: klinik hal hesabatları nəyi göstərir, nəyi göstərmir

İfosfamid onkologiyada geniş istifadə olunan alkilləşdirici dərmandır; sarkoma, limfoma, uşaqlıq boynu xərçəngi, ağciyər xərçəngi və digər xəstəliklərdə tətbiq edilir. Pasiyentlərin az bir hissəsində o, narahatedici bir vəziyyət yaradır: infuziyanın başlanmasından bir neçə saat və ya gün sonra pasiyentdə şüur qarışıqlığı, ajitasiya, yuxululuq, bəzən aşkar psixoz və ya qıcıqlara cavabsızlıq inkişaf edir. Görüntüləmə müayinələri adətən normal olur. Sonra, əksər hallarda, dərman dayandırıldıqdan sonra vəziyyət bir neçə gün ərzində düzəlir. Onkoloqlar bunu ifosfamidin törətdiyi ensefalopatiya adlandırırlar. Bu vəziyyətin proqnozlaşdırıla bilməməsi səbəbindən 1990-cı illərdə mavi boyanın onu aradan qaldırması barədə dərc olunmuş bir hesabat bu gün də xəstəxana şöbələrində müzakirə edilir.

Bu məqalənin cavablandırdığı sual konkretdir. Metilen mavisi bu ensefalopatiyanı müalicə edir və ya onun qarşısını alırmı və buna dair sübutlar nə qədər güclüdür? Qısa cavab budur: təcili müalicədən sonra yaxşılaşma barədə hekayələr diqqətçəkəndir, lakin sübutlar zəifdir; profilaktikaya dair sübutlar isə daha da zəifdir. Bu fərq vacibdir, çünki söhbət evdə qida əlavəsi barədə verilən qərardan deyil, xəstəxanada təzyiq altında qəbul edilən qərardan gedir.

Ensefalopatiya necə təzahür edir

Simptomlar adətən ifosfamid infuziyası zamanı və ya ondan qısa müddət sonra başlayır: dezorientasiya, narahatlıq, hallüsinasiyalar, yuxululuq, bəzən qıcolmalar və ya koma. EEG-də çox vaxt diffuz ləngimə görünür. Daha yüksək dozalar, sürətli infuziya, böyrək funksiyasının zəifləməsi, aşağı albumin səviyyəsi, əvvəlki beyin xəstəliyi və eyni vaxtda sakitləşdirici dərmanların qəbulu riski artırır. Əksər epizodlar yalnız dəstəkləyici müalicə ilə bir–üç gün ərzində aradan qalxır, lakin ağır və ya uzun sürən hallar da olur və ifosfamidin yenidən verilməsi təkrar epizoda səbəb ola bilər.

Metilen mavisi barədə hər hansı hesabatı oxumazdan əvvəl xəstəliyin bu təbii gedişini başa düşmək lazımdır. Şüur qarışıqlığının ikinci günündə verilən dərmandan sonra üçüncü gün sağalma baş verirsə, dərman heç bir təsir göstərməmiş də ola bilər. Aşağıdakı hər bir iddia öz-özünə sağalma ehtimalı ilə müqayisədə qiymətləndirilməlidir.

Metilen mavisi ideyası haradan yarandı

1994-cü ildə Berndən bir tədqiqat qrupu ifosfamid alan pasiyentlərin sidiyində mitoxondrial elektron ötürülməsinin nadir irsi pozuntusuna bənzəyən, qlutar turşusu və sarkozinin artıqlığı ilə müşayiət olunan dəyişikliklər barədə məlumat verdi və Lancet-də dərc olunmuş qısa hesabatda metilen mavisindən sonra ensefalopatiyanın sürətlə aradan qalxmasını təsvir etdi. Sonrakı mexanizm icmalında bir deyil, birlikdə fəaliyyət göstərən üç mexanizm təklif olundu.

Birincisi, ifosfamid qaraciyərdə parçalanaraq böyük miqdarda xloretilamin əmələ gətirir. Xloretilamin sisteinlə birləşərək tializin ketimin adlı, tərkibində kükürd olan siklik birləşmə yaradır. Bu birləşmə mitoxondrial tənəffüs zəncirindəki flavoproteinləri inhibə edir və NADH-nin normal oksidləşməsini bloklayır. Alternativ elektron akseptoru kimi metilen mavisi bloklanmış mərhələni əvəz edə bilər; bu əsaslandırma onun əvvəllər qlutar asiduriyanın müəyyən formalarında istifadəsindən götürülüb.

İkincisi, bloklanmış oksidləşmə-reduksiya zənciri və ifosfamid metabolizmindən yaranan artıq aldehid yükü NAD-ın NADH-yə nisbətini azaldır. Bu isə aldehidlərin xaric edilməsini və qlükoza istehsalını pozur. Metilen mavisi NADH-ni yenidən NAD-a oksidləşdirərək həmin tarazlığı qismən bərpa edir. Eyni oksidləşmə-reduksiya prosesində elektron daşıma xüsusiyyəti onun hüceyrələrə təklif olunan digər təsirlərinin əksəriyyətinin də əsasını təşkil edir. Metilen mavisinin elektronları necə daşıması barədə ümumi prinsipi bu konkret klinik istifadədən ayrıca başa düşmək faydalıdır.

Üçüncüsü, metilen mavisi xloretilamini xlorasetaldehidə çevirən amin oksidaza fermentlərini inhibə edir. Xlorasetaldehid ifosfamid alan pasiyentlərin plazmasında sərbəst halda rast gəlinən, birbaşa neyrotoksik və nefrotoksik metabolitdir. Xlorasetaldehidin azalması sonrakı zədələnmənin, o cümlədən təcrid olunmuş mitoxondrilərdə göstərilmiş yağ turşusu oksidləşməsi pozuntularının azalması deməkdir.

Mexanizm inandırıcıdır və qeyri-adi dərəcədə ətraflı təsvir olunub. İnandırıcı olması sübut edilmiş olması demək deyil, lakin onkoloqların ilkin halları niyə ciddi qəbul etdiyini izah edir.

Təcili müalicə hesabatları: sürətli, lakin nəzarətsiz

Ən çox istinad edilən hal hələ də 1995-ci ildə dərc edilmiş hesabatdır: uşaqlıq boynu xərçəngi olan 68 yaşlı qadında 24 saat ərzində bədən səthinin hər kvadratmetrinə 5 g ifosfamid verildikdən sonra şüur qarışıqlığı və ajitasiya yaranmışdı. Onun KT-si normal idi, EEG-si isə diffuz ləngimə göstərirdi. Ona beş dəqiqə ərzində venadaxili 50 mg metilen mavisi verildi və on dəqiqə ərzində ayıq olduğu, fikirlərini ardıcıl ifadə etdiyi bildirildi. On dəqiqə təbii gedişlə müqayisədə çox daha qısa müddətdir; bu tək hala böyük əhəmiyyət verilməsinin səbəbi də budur.

Sonrakı seriyalar daha az dramatikdir. İfosfamid alan 52 pasiyentin retrospektiv seriyasında 12 nəfərdə 2-ci dərəcəli və ya daha ağır ensefalopatiya inkişaf etmişdi; onlardan səkkizinə gündə altı dəfə venadaxili 50 mg metilen mavisi verilmişdi. Dörd nəfər 24 saat ərzində tam sağalmışdı; bunların arasında təxminən bir saat ərzində sağalan bir ağır hal da var idi. Daha iki nəfər 48 saat ərzində, digər iki nəfər isə 72 saat ərzində sağalmışdı. Lakin müəlliflərin özlərinin bildirdiyi kimi, müalicə almayan dörd pasiyentin hamısı da 48 saat ərzində sağalmışdı. 15 haldan ibarət pediatrik seriyada müalicə alan beş uşaqdan yalnız birində aşkar fayda müəyyən edilmişdi. 2018-ci ildə dərc olunmuş və hər dörd saatdan bir 50 mg ilə müalicə edilmiş iki yetkin pasiyentdə yaxşılaşma yalnız 12–16 saatdan sonra başlamış, iki–üç gündən sonra ilkin vəziyyət bərpa olunmuşdu; bu müddətlər dəstəkləyici müalicə ilə müşahidə olunan müddətlərdən fərqlənmirdi.

2020-ci il ədəbiyyat icmalında metilen mavisi ilə müalicə edilmiş və dərc olunmuş hesabatlarda təsvir edilən 38 pasiyent sayılmışdı; onların təxminən dörddə üçündə müsbət cavab olduğu bildirilmişdi. Sürətli sağalmaların hesabat şəklində yazıldığını, ləng sağalmaların isə çox vaxt yazılmadığını nəzərə alanadək bu rəqəm ümidverici görünür. Nəşr qərəzi klinik hal hesabatları toplularının mənzərəsini həqiqi vəziyyətdən daha müsbət göstərir.

Sübutlar cədvəli: tədqiqat dizaynlarını bir-birindən ayırın

Aşağıdakı cədvəl bu icmalın əsasını təşkil edir. Klinik hal hesabatları yalnız ehtimal irəli sürə bilər; nəzarət qrupu olmayan seriyalar yalnız təsvir edə bilər; bu sualla bağlı effektivliyi qiymətləndirən randomizə edilmiş sınaqlar isə yoxdur.

Nəticələr sütununu yuxarıdan aşağı oxuduqda ardıcıl bir mənzərə görünür: əvvəlcə dramatik fərdi müşahidələr, sonra isə nümunə ölçüləri böyüdükcə və müqayisələr ortaya çıxdıqca tədricən daha ləng və daha qarışıq nəticələr. Bu, həqiqi təsiri varsa belə, onun məhdud olduğu bir müdaxiləyə xas mənzərədir.

Profilaktikaya dair iddia sübutlarla dəstəklənmir

Profilaktika iddiası ayrıca qiymətləndirilməlidir, çünki real dərman təyinatlarına təsir edir. Berndə ağızdan ifosfamidlə yanaşı gündə üç dəfə 50 mg verilən və neyrotoksikliyin müşahidə olunmadığı ilkin təcrübədən sonra bir neçə mərkəz ifosfamidin təkrar verilməsi zamanı metilen mavisi profilaktikasını sınadı. Nəticələr fərqlidir. İfosfamid yenidən verilən bəzi pasiyentlərdə daha yüngül epizodlar oldu və ya heç epizod olmadı; digər seriyalarda isə profilaktika ilə aparılan hər təkrar tətbiqdən sonra yenə ensefalopatiya inkişaf etdi. Bir retrospektiv müqayisədə profilaktikalı sikllərdə profilaktikasız sikllərə nisbətən daha çox ensefalopatiya aşkarlandı; bunun səbəbi, demək olar ki, şübhəsiz, profilaktika üçün ən yüksək riskli pasiyentlərin seçilməsi idi.

Təlimat müəllifləri də bunu nəzərə alıblar. Avropa onkologiya və nevrologiya cəmiyyətlərinin neyrotoksiklik üzrə birgə təlimatı nəzarətli sınaqların olmadığını və mövcud sübutlara əsasən metilen mavisinin profilaktika və ya müalicə üçün tövsiyə edilə bilməyəcəyini bildirdi. Dərmanın təyinat məlumatları və bəzi müəssisədaxili protokollar daha yumşaq mövqe tutur: orta və ya ağır ensefalopatiyada onun nəzərdən keçirilə biləcəyini qeyd edir. Hər iki mövqe eyni məlumatları təsvir edir; fərq yalnız daha yaxşı seçim olmadıqda fərdi müşahidələrə nə qədər əhəmiyyət verilməsindədir.

Onkoloq olmayanların bilməli olduğu mütəxəssis konteksti

Xəstə başında verilən hər qərarın çərçivəsini üç praktik məqam müəyyənləşdirir. Birincisi, metilen mavisi burada təsdiqlənmiş göstərişdən kənar istifadə olunur və xəstəxanada venadaxili verilir; adətən simptomlar aradan qalxanadək hər dörd–səkkiz saatdan bir 50 mg tətbiq edilir. Bu, evdə istifadə edilən vasitə deyil və bu məqalə dozalama təlimatı deyil.

İkincisi, metilen mavisi monoamin oksidaza A inhibitorudur və serotonergik antidepressantlarla və müəyyən opioidlərlə birlikdə istifadə zamanı serotonin sindromu barədə çərçivəyə alınmış ciddi xəbərdarlığa malikdir. Serotonin sindromu məhz ifosfamid ensefalopatiyasının müalicəsi zamanı da qeydə alınıb. Həmçinin hemoliz riski səbəbindən qlükoza-6-fosfat dehidrogenaza çatışmazlığında əks-göstərişdir. Hər hansı metilen mavisi flakonu açılmazdan əvvəl təhlükəsizlik və qarşılıqlı təsir profili və daha geniş olan konkret pasiyentdə metilen mavisi istifadəsinin təhlükəsiz olub-olmaması məsələsi qərarda nəzərə alınmalıdır.

Üçüncüsü, ifosfamidin dayandırılması, hidratasiya, elektrolit pozuntularının düzəldilməsi və yanaşı dərmanların tənzimlənməsi, eləcə də şüur qarışıqlığının digər səbəblərinin istisna edilməsi əsas tədbirlər olaraq qalır. Metilen mavisi istifadə olunduqda bu əsas tədbirlərə əlavə edilir, onları əvəz etmir. Metilen mavisi barədə tədqiqatı necə oxumağı öyrənmək burada faydalıdır: hesabatda nəzarət qrupunun olub-olmadığını, ensefalopatiyanın necə dərəcələndirildiyini, eyni vaxtda başqa nələrin dəyişdiyini və sağalma müddətinin məlum bir–üç günlük təbii gedişdən fərqlənib-fərqlənmədiyini soruşun.

Yekun

İfosfamid ensefalopatiyasında metilen mavisinin istifadəsi məntiqli mitoxondrial mexanizmə, sürətli və həqiqətən təsirli yaxşılaşmanı təsvir edən az sayda fərdi müşahidəyə və müalicə alanlarla almayanların oxşar müddətlərdə sağaldığı daha geniş hal seriyaları toplusuna əsaslanır. Ağır və ya uzun sürən ensefalopatiyada təcili müalicə kimi bəzi onkoloqlar alternativlərin yoxluğunu nəzərə alaraq onun istifadəsini məqbul sayırlar. Rutin profilaktika kimi isə sübutlar onu dəstəkləmir. Bu sualla qarşılaşan hər kəs — pasiyent, ona qulluq edən şəxs və ya klinisist — bunu mütəxəssis tərəfindən stasionar şəraitdə, hər hal üçün ayrıca verilən qərar kimi qəbul etməli və sürətli sağalmaları sübut deyil, fərziyyə kimi oxumalıdır.