مقال
حقن أزرق الميثيلين لآلام الظهر قرصية المنشأ: ما الذي أظهرته التجارب
ألم أسفل الظهر عرض، وليس تشخيصًا. وهذا التمييز هو ما يحدد ما إذا كان لأي ادعاء بشأن أزرق الميثيلين لعلاج آلام الظهر معنى من الأساس.
لا يمكن في معظم حالات آلام الظهر تحديد بنية واحدة بعينها بوصفها السبب بثقة. أما الألم قرصي المنشأ فهو ادعاء أكثر تحديدًا. إذ يفترض أن الألم ينشأ من النهايات العصبية داخل قرص بين فقري محدد، وغالبًا في موضع تشققت فيه الحلقة الخارجية، المسماة الحلقة الليفية، ما أتاح لأعصاب صغيرة وإشارات التهابية أن تنمو نحو الداخل. الفكرة سهلة الصياغة وصعبة الإثبات، لأن كثيرًا من الأقراص المتنكسة الظاهرة في التصوير بالرنين المغناطيسي لا تسبب أي ألم على الإطلاق. ولا يمكن للفحص التصويري وحده تحديد القرص المسؤول.
لهذا السبب بدأت التجربتان اللتان نناقشهما هنا بالتصوير الاستفزازي للأقراص. تحت التنظير التألقي، تُوضع إبرة داخل النواة في مركز قرص مشتبه به، ثم تُحقن مادة تباين تحت ضغط مضبوط، ويطرح الطبيب سؤالًا بسيطًا: هل يؤدي رفع الضغط داخل هذا القرص إلى إعادة إنتاج الألم المعتاد لديك؟ ويُختبر قرص مجاور واحد على الأقل بوصفه قرصًا ضابطًا، وينبغي ألا يسبب ألمًا. ولا ينتقل إلى المرحلة التالية سوى المرضى الذين يظهر لديهم قرص مؤلم مطابق للأعراض مع قرص ضابط غير مؤلم. وهذه خطوة اختيار تدخلية تؤثر في كل ما يليها.
يفترض بعض القراء الذين يتعرفون لأول مرة إلى ماهية أزرق الميثيلين على المستوى الكيميائي أن الحقن المدروس في هذه التجارب مرتبط بشرب سائل أزرق. الأمر ليس كذلك. يضع حقن أزرق الميثيلين داخل القرص نحو 10 mg من الصبغة مباشرة داخل قرص واحد سبق تحديده بوصفه مصدر الألم. وكانت الفرضية موضعية: فقد تتمكن الصبغة من تدمير النهايات العصبية الصغيرة الموجودة في شقوق الحلقة أو تثبيطها، وتقليل الالتهاب الموضعي. وإذا كانت هذه الآلية موجودة فعلًا، فهي تعتمد على التلامس المباشر داخل ذلك القرص.
الإجراء المستخدم في كلتا التجربتين
من المفيد تصور الأمر كحجرة محكمة الإغلاق لها نقطة دخول واحدة. الحجرة هي القرص. ونقطة الدخول إبرة موجّهة بالتنظير التألقي، عادة عبر مسار خلفي جانبي. وبعد التأكد من موضعها، يُحقن سائل الدراسة ببطء داخل النواة.
كما أعطت كلتا التجربتين مادة أخرى داخل القرص. فقد استخدمت التجربة المبكرة 1 mL من أزرق الميثيلين بتركيز 1 percent، ثم 1 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent. أما التجربة اللاحقة فاستخدمت 1 mL من أزرق الميثيلين بتركيز 10 mg لكل mL، بالإضافة إلى 0.5 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent و0.5 mL من مادة التباين. لذلك لم تكن المقارنة قط بين الحقن وعدم إجراء أي تدخل. فقد خضعت كلتا المجموعتين لوضع الإبرة، ورفع الضغط داخل القرص، وإعطاء مخدر موضعي داخله. وكان الفرق المخطط الوحيد هو أزرق الميثيلين مقابل المحلول الملحي. تساعد تفاصيل كيفية عمل أزرق الميثيلين داخل الخلايا على تفسير سبب اعتقاد الباحثين بإمكان وجود تأثير موضعي، لكن المعقولية ليست دليلًا.
وهذا مهم عند تفسير استجابة المجموعة الضابطة. فأي تحسن في مجموعة ضابطة هنا يشمل أثر إجراء تدخلي في العمود الفقري، والليدوكايين، والمسار الطبيعي للألم، وتوقع الحصول على تخفيف.
التجربة الإيجابية المبكرة
شملت تجربة Peng وزملائه العشوائية لعام 2010 عدد 72 بالغًا يعانون ألمًا محوريًا مزمنًا في أسفل الظهر من دون ألم عصبي في الساق، واستمرت أعراضهم أكثر من 6 أشهر رغم العلاج الطبيعي والعلاج المضاد للالتهاب أو بالأفيونات، وكانت لديهم علامات على تنكس القرص في التصوير بالرنين المغناطيسي مع بقاء ارتفاع القرص محفوظًا، ومن دون جراحة قطنية سابقة، إضافة إلى نتيجة إيجابية في تصوير القرص مع قرص مجاور ضابط ذي نتيجة سلبية. تلقى 36 مريضًا أزرق الميثيلين داخل القرص مع الليدوكايين. وتلقى 36 مريضًا المحلول الملحي مع الليدوكايين. وكان المرضى ومقيّمو النتائج معميين عن التوزيع. ولم يكن من الممكن تعمية الشخص الذي يجري الحقن لأن الصبغة زرقاء اللون.
كانت المتابعة طويلة: 6 و12 و24 شهرًا. وشملت نقاط النهاية الألم على مقياس رقمي من 0 إلى 100، والعجز على مؤشر Oswestry للعجز من 0 إلى 100، إضافة إلى الرضا، واستخدام المسكنات، والمضاعفات. وكانت النتيجة المنشورة كبيرة على نحو غير معتاد. انخفض متوسط الألم من نحو 72 إلى نحو 20 في مجموعة أزرق الميثيلين عند 24 شهرًا، بينما انتقلت المجموعة الضابطة من نحو 67 إلى نحو 60. وانخفض العجز من نحو 48 إلى نحو 13 مع أزرق الميثيلين، مقابل عدم حدوث تغير يُذكر تقريبًا في المجموعة الضابطة. وعند 24 شهرًا أفاد 33 من أصل 36 مريضًا عولجوا بأنهم راضون أو راضون تمامًا، مقابل 5 من أصل 35 في المجموعة الضابطة. وأفاد معظم المرضى المعالجين بعدم استخدام أي مسكنات. ولم تُسجل أي عدوى في القرص أو إصابة عصبية خلال المتابعة. ووصف الباحثون العلاج بأنه آمن وفعال وقليل التدخل في تقريرهم عن التجربة المضبوطة بالغفل.
ونتيجة بهذا الحجم، صادرة عن مركز واحد ومن 72 مريضًا مختارًا، هي بالضبط النوع من النتائج الذي يستدعي تكرارًا مستقلًا.
التكرار متعدد المراكز
صُممت دراسة IMBI التي أجراها Kallewaard وزملاؤه بوصفها محاولة تكرار هولندية في أربعة مراكز. أُدرج 84 مريضًا، وقدّم 81 منهم بيانات عشوائية قابلة للتحليل: 40 في مجموعة أزرق الميثيلين و41 في مجموعة الغفل. ومرة أخرى، اشترط الاختيار وجود ألم محوري مزمن متوافق مع الألم قرصي المنشأ، وهذه المرة لمدة لا تقل عن 6 أشهر، مع عدم كفاية العلاج التحفظي، وألم أثناء الجلوس لا يقل عن 5 من 10، وتصوير بالرنين المغناطيسي خلال العام السابق يستبعد فقدان الارتفاع الشديد الذي يتجاوز 50 percent. خضع المرضى أولًا لحصار المفصل الوجيهي لاستبعاد الألم الصادر عن المفاصل الوجيهية، ثم لتصوير معياري للأقراص مضبوط بالضغط مع قرص ضابط مجاور وحدود ضغط محددة بوضوح. وأُجري التدخل في غرفة عمليات مع وقاية بالمضادات الحيوية ومعدل حقن بطيء ومضبوط. وتلقى أفراد المجموعة الضابطة مرة أخرى المحلول الملحي مع الليدوكايين ومادة التباين.
كانت نقطة النهاية الأولية نجاح العلاج عند 6 أشهر، وعُرّف بأنه انخفاض لا يقل عن 30 percent في متوسط درجات الألم التي جُمعت على مدى أربعة أيام، بالإضافة إلى انطباع عام عن التغير. وشملت المقاييس الثانوية عجز Oswestry، ومقاييس جودة الحياة، وطبيعة الألم، واستخدام المسكنات، والأحداث الضارة. وكان بإمكان مرضى مجموعة الغفل الذين ظلوا يعانون الألم تلقي أزرق الميثيلين بعد 6 أشهر، لذلك تنتهي المقارنة العشوائية الخالصة عند 6 أشهر بدلًا من استمرارها إلى 12 أو 24 شهرًا.
عند 6 أشهر، انخفض متوسط الألم بمقدار 1.4 نقطة على مقياس من 0 إلى 10 مع أزرق الميثيلين، وبمقدار 1.2 نقطة في المجموعة الضابطة، وكانت قيمة p بين المجموعتين 0.671. وبلغت نسب المستجيبين 35.0 percent مقابل 26.8 percent، مع p تساوي 0.426. وتحسن العجز بمقدار 7.8 نقاط مقابل 5.5 نقاط، مع p تساوي 0.459. وكانت معدلات التحسن الإجمالي متقاربة للغاية. وحدثت آثار عابرة، مثل زيادة مؤقتة في الألم أو ألم ممتد، في كلتا المجموعتين من دون فرق مهم بينهما. وخلص الباحثون في تقريرهم عن التجربة متعددة المراكز إلى أن البيانات لا تدعم التوصية بأزرق الميثيلين داخل القرص لعلاج الألم المزمن قرصي المنشأ.
مقارنة التجارب
| الخاصية | Peng 2010، مركز واحد | IMBI 2019، أربعة مراكز |
|---|---|---|
| المرضى الذين شملهم التحليل | 72 خضعوا للعشوائية، وأكمل 71 منهم 24 شهرًا | أُدرج 84، وحُللت بيانات 81 حتى 6 أشهر |
| اختيار المرضى | ألم محوري مزمن لأكثر من 6 أشهر، فشل العلاج الطبيعي والأدوية، عدم وجود اعتلال جذور، عدم وجود جراحة سابقة، ارتفاع القرص محفوظ، تصوير قرصي إيجابي مع قرص مجاور ضابط سلبي | ألم محوري مزمن لمدة 6 أشهر أو أكثر، فشل العلاج التحفظي، ألم أثناء الجلوس 5 من 10 أو أكثر، فقدان الارتفاع 50 percent أو أقل، حصار وجيهي سلبي، تصوير معياري للأقراص مضبوط بالضغط مع قرص ضابط |
| علاج المجموعة الضابطة | وخز القرص بالإضافة إلى 1 mL من المحلول الملحي بالإضافة إلى 1 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent | وخز القرص بالإضافة إلى 1 mL من المحلول الملحي بالإضافة إلى 0.5 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent بالإضافة إلى 0.5 mL من مادة التباين |
| العلاج الفعال | 1 mL من أزرق الميثيلين بتركيز 1 percent، أي 10 mg، بالإضافة إلى 1 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent | 1 mL من أزرق الميثيلين بتركيز 10 mg لكل mL بالإضافة إلى 0.5 mL من الليدوكايين بتركيز 2 percent بالإضافة إلى 0.5 mL من مادة التباين |
| نقاط النهاية | مقياس رقمي للألم من 0 إلى 100، وOswestry من 0 إلى 100، والرضا، والمسكنات، والمضاعفات | النجاح بوصفه انخفاضًا في الألم بمقدار 30 percent أو أكثر بالإضافة إلى الانطباع العام عند 6 أشهر، إلى جانب Oswestry وجودة الحياة والمسكنات والأحداث الضارة |
| المتابعة | 6 و12 و24 شهرًا، مع بقاء المقارنة العشوائية سليمة | المقارنة العشوائية حتى 6 أشهر، ثم سُمح بالتحول لاحقًا |
| النتيجة الرئيسية | الألم من نحو 72 إلى 20 مقابل 67 إلى 60 عند 24 شهرًا، والعجز من نحو 48 إلى 13 مقابل عدم حدوث تغير ذي معنى، و91.6 percent راضون مقابل 14.3 percent | انخفاض الألم بمقدار 1.4 مقابل 1.2 من أصل 10 عند 6 أشهر، والمستجيبون 35.0 percent مقابل 26.8 percent، من دون فرق مهم |
هناك تفصيل إضافي يمنع الالتباس. تربط بعض الملخصات هذه التجارب بحد أقصى لتصنيف Pfirrmann. لكن هذا الحد جاء من دراسة تجريبية هولندية صغيرة، وليس من معايير الأهلية في أي من التجربتين العشوائيتين الملخصتين أعلاه.
كيفية تفسير التعارض
يمكن لتجربتين نزيهتين أن تختلفا في النتائج من دون أن تكون أي منهما احتيالية. وتشمل الاختلافات المهمة دقة اختيار المرضى، وتوحيد الإجراءات، وحدود التعمية، وحجم العينة، وتعريف نقطة النهاية.
اختار Peng مجموعة ضيقة من مركز واحد وتابع المشاركين لعامين من دون السماح بالتحول بين المجموعات، ما يجعل الإشارة الكبيرة سهلة الرصد، لكنه يجعل أيضًا المبالغة فيها ممكنة إذا اختلف اختيار المرضى أو العلاجات المصاحبة أو التوقعات بين المجموعتين بطرق لم يلتقطها التقرير. وكان الشخص الذي يجري الحقن يعرف التوزيع، وهو أمر لا يمكن تجنبه مع صبغة زرقاء، لكنه يظل نقطة ضعف. استخدمت IMBI عدة مراكز، ومعايير ضغط أكثر صرامة، وفحصًا للمفاصل الوجيهية، وسرعة حقن موحدة، وتعريفًا محددًا مسبقًا للمستجيب عند 6 أشهر. ويقل احتمال أن ينتج هذا التصميم نتيجة متطرفة بالمصادفة، لكنه يجيب أيضًا عن سؤال أقصر زمنيًا. فهو لا يقدم نتيجة صارمة بشأن النتائج العشوائية عند 24 شهرًا، لأن المجموعة الضابطة كان مسموحًا لها بالتحول بعد 6 أشهر.
بالنسبة إلى المريض أو الطبيب، فإن القراءة العملية المتحفظة هي أن تجربة مبكرة صغيرة وجدت فائدة كبيرة جدًا ومستدامة. أما محاولة التكرار الأكبر والأكثر توحيدًا فلم تجد سوى زيادة صغيرة غير دالة إحصائيًا مقارنة بمجموعة ضابطة خضعت لإجراء شمل الليدوكايين أصلًا. هذا النمط يضعف الثقة بدلًا من أن يؤكد الفعالية. وينبغي لأي شخص يُعرض عليه حقن أزرق الميثيلين داخل القرص أن يسأل عن معايير الاختيار التي تستخدمها العيادة، وما إذا كان تصوير الأقراص واستخدام قرص ضابط مطلوبين، وما المواد الأخرى التي تُحقن معه، وما معدل النجاح الذي تدعيه العيادة عند 6 أشهر باستخدام تعريف محدد مسبقًا للألم، وكيف تُتابع المضاعفات والمتابعة. كما يستحق الاطلاع على المعلومات الأساسية المتعلقة بأسئلة السلامة حول استخدام أزرق الميثيلين قبل أي خطة تدخلية، وكذلك السياق الأوسع لما أظهرته وما لم تظهره الأبحاث السريرية على أزرق الميثيلين.
لماذا لا يدعم ذلك القطرات أو العلكات الفموية
طريقة الإعطاء جزء من التدخل نفسه. اختبرت هذه التجارب صبغة توضع داخل قرص مختار. أما أزرق الميثيلين المبتلع فيمر عبر الأمعاء إلى الدورة الدموية الجهازية ويصل إلى الأنسجة بتركيزات أقل بكثير وأقل استهدافًا. ولا يُظهر أي قياس في هذه التجارب أن جرعة فموية تعيد إنتاج التركيز أو مدة البقاء داخل قرص قطني واحد. وحتى لو كان التأثير داخل القرص قد تكرر بوضوح، فلن يكون من الممكن نقل النتيجة إلى مشروب أو قطرة أو علكة من دون تجربة منفصلة تستخدم طريقة الإعطاء نفسها والجرعة نفسها وفئة المرضى نفسها من حيث الألم.
ولا تنتقل السلامة كذلك. فالتعرض الجهازي يجلب معه تداخلات جهازية، من بينها التداخل الموثق جيدًا مع الأدوية السيروتونينية. ويختلف الإجراء الموضعي داخل القرص عن الاستخدام الفموي اليومي من حيث التعرض وملف المخاطر، وهي نقطة تُناقش بمزيد من التفصيل في أدلة التداخلات الدوائية لأزرق الميثيلين.
الخلاصة محددة. أفادت تجربة مبكرة لحقن أزرق الميثيلين داخل القرص بتخفيف لافت للألم استمر حتى عامين. ولم تتمكن التجربة اللاحقة متعددة المراكز والمضبوطة بالغفل من تكرار النتيجة عند ستة أشهر. ولا تُعد أي من النتيجتين دليلًا على أن أزرق الميثيلين الفموي يساعد في علاج آلام الظهر. :::