ሜቲሊን ብሉ እና ባይፖላር መዛባት፦ ክሊኒካዊ ምርምሩን መመርመር

አጭር ማጠቃለያ

ሜቲሊን ብሉ በባይፖላር መዛባት ላይ መጠናት የጀመረው ብዙዎች ከሚያስቡት ቀደም ብሎ ነው። በ1970ዎቹ ተመራማሪዎች ሊቲየምን የሚተኩ ወይም ከእሱ ጋር የሚጨመሩ ሕክምናዎችን ሲፈልጉ ጥናቱ ተጀመረ። አጠቃላይ የማስረጃ መሠረቱ አነስተኛ ነው፦ አንድ ክፍት የታካሚ ተከታታይ ሪፖርት፣ ሁለት የቀድሞ ቁጥጥር ያላቸው ሙከራዎች እና አንድ ዘመናዊ፣ በዘፈቀደ የተመደበ ተሻጋሪ ጥናት ናቸው። በሁሉም የታየው ወጥ አዝማሚያ፣ ሜቲሊን ብሉ በነባር ሕክምና ላይ ሲጨመር የድብርት እና ቀሪ ምልክቶች መሻሻላቸው ነው። ማንኛውም ጥናት ማኒያን የሚቀንስ ውጤት አላሳየም፣ ወደ ማኒያ የመሸጋገር ግልጽ ምልክትም አልተገኘም፤ ሆኖም ይህን የመሸጋገር ጥያቄ ለመወሰን የተሳታፊዎቹ ብዛት እጅግ አነስተኛ ነበር። ይህን ውህድ የሚገመግም ሰው እነዚህን እንደ ተጨማሪ ሕክምና ጥናቶች እንጂ እንደ ብቸኛ ሕክምና ማስረጃ ማንበብ የለበትም። ማንኛውንም ተግባራዊ ድምዳሜ ከማውጣቱ በፊትም የመድኃኒት መስተጋብር ጥንቃቄዎችን ሊመዝን ይገባል።

ባይፖላር መዛባት ለምን ቀደም ብሎ ትኩረት ሳበ?

መነሻ ሐሳቡ ሜቲሊን ብሉ የተለመደ ስሜት አረጋጊ መድኃኒት ይመስላል የሚል አልነበረም። በመዋቅሩ ፊኖታያዚኖችን ይመስላል፤ የመጀመሪያዎቹ ተመራማሪዎችም በደም ፕላዝማ ያለውን ቫናዴት ወደ ያነሰ ንቁ ቅርጽ ሊቀይረው እና በዚህም ከስሜት ዑደት ጋር ግንኙነት ያለውን የሶዲየም-ፖታሲየም ATPase እንቅስቃሴ ሊለውጥ ይችላል ብለው ገመቱ። ሐሳቡን ለመፈተን፣ ኔይለር እና ባልደረቦቹ የስሜት ሁኔታቸው ያለማቋረጥ በዑደት የሚለዋወጥ ሁለት ታካሚዎችን አከሙ። ሚዛናዊ ስሜት የሚኖራቸው ጊዜያት መራዘማቸውን ተመለከቱ፤ ይህም በኋላ የተከተሉትን ጥናቶች ሁሉ አነሳሳ። ሃውላንድ በአእምሮ ሕክምና ውስጥ ስለ ሜቲሊን ብሉ ያቀረበው ታሪካዊ ገለጻ ውህዱ ከፊኖታያዚን ቀዳሚ ንጥረ ነገር ወደ ሙከራ ላይ ያለ በአእምሮ ላይ ተጽዕኖ የሚያሳድር ውህድ የተለወጠበትን ሂደት በመከታተል ይህን ሥራ በዐውዱ ያቀርባል።

የኋለኞቹ የተግባር ዘዴ ጥናቶች የምርምሩን መነሻ ሐሳብ በማይቶኮንድሪያ ተግባር እና በኦክሲዴሽን-ሪዳክሽን ሚዛን ዙሪያ እንደገና ቀረጹት። የማይቶኮንድሪያ ተግባር መዛባት ከባይፖላር መዛባት ጋር ግንኙነት እንዳለው የሚጠቁሙት የቤተሰብ ጥናቶች፣ ከሞት በኋላ የተገኙ የጂን አገላለጽ ግኝቶች እና እንደ POLG1 ሚውቴሽን ያለው አይጥ ያሉ የእንስሳት ሞዴሎች ናቸው። የዚህ አይጥ ባይፖላርን የሚመስል ባህሪ ለሊቲየም በከፊል ምላሽ ይሰጣል። አልዳ በ2019 በነርቭ እና በአእምሮ መዛባቶች ውስጥ ስለ ሜቲሊን ብሉ ያቀረበው ግምገማ፣ ውህዱ በኤሌክትሮን ማጓጓዣ ሰንሰለት ውስጥ የተዘጉ ነጥቦችን አልፎ ኤሌክትሮኖችን የማስተላለፍ እና በዚህም የንቁ ኦክሲጅን ዝርያዎችን ፍሳሽ የመቀነስ ችሎታው፣ እንደ ማይቶኮንድሪያ ተግባር አስተካካይ ለምርምር መነሻ የሚሆን እሴት እንደሚሰጠው ይከራከራል። ሌላ ሜቲሊን ብሉን እንደ ድብርት መድኃኒት እጩ የሚገመግም ጽሑፍ የMAO-A መገታትን፣ የናይትሪክ ኦክሳይድ ሲንቴዝ እና የጓኒሌት ሳይክሌዝ መታገድን፣ እንዲሁም የእብጠት ምላሽን የሚቀንሱ ተጽዕኖዎችን ወደ የተግባር ዘዴዎቹ ማብራሪያ ይጨምራል። ሆኖም የተግባር ዘዴዎች መላምቶች ናቸው። ክሊኒካዊው ጥያቄ ሙከራዎቹ ምን እንደለኩ እና በምን ሁኔታዎች እንደለኩ ነው።

ሙከራዎቹ፣ አንድ በአንድ

የናርሳፑር እና የኔይለር ተከታታይ የታካሚ ሪፖርት፦ ለሕክምና ምላሽ ያልሰጡ ታካሚዎች፣ ክፍት ሕክምና

የመጀመሪያው ሪፖርት ቁጥጥር የሌለው፣ ሥር የሰደደ ወይም ከባድ ሕመም ያለባቸውን 24 ታካሚዎች ያካተተ ተከታታይ ሪፖርት ነበር። በነባር ሕክምናቸው ላይ ሜቲሊን ብሉ በቀን 200 ወይም 300 mg፣ ከጥቂት ቀናት እስከ አንድ ዓመት በላይ ለሚደርስ ጊዜ ተጨምሮላቸው ነበር። አሥራ ዘጠኙ ባይፖላር፣ ማለትም የማኒያ-ድብርት ሕመም ነበራቸው፤ ከእነዚህ 19 ውስጥ 14 በእርግጥ መሻሻላቸው ተገምግሟል፣ ይህም 74 በመቶ የምላሽ መጠን ነው። የባይፖላር ምርመራ ውሳኔያቸው አጠራጣሪ ተደርጎ የተቆጠረባቸው ሦስት ታካሚዎች ምላሽ አልሰጡም።

ይህን መላምት ለማመንጨት እንጂ የውጤታማነት መረጃ አድርገው አይውሰዱት። በዘፈቀደ መመደብ፣ የሕክምና ምደባን መደበቅ ወይም መደበኛ የመለኪያ ስኬል አልነበረም፤ አብረው የተወሰዱ ነባር መድኃኒቶችም ሙሉ በሙሉ አልተዘገቡም። ለሕክምና ምላሽ ያልሰጡ ታካሚዎችን ባካተተ ክፍት ተከታታይ ሪፖርት የተገኘ 74 በመቶ የሚል አሃዝ፣ የመድኃኒቱን ተግባር ያህል የታዛቢውን ግምት እና የታካሚዎችን አመራረጥ ያንጸባርቃል።

ኔይለር እና ባልደረቦቹ፣ 1986፦ ከሊቲየም ጋር የሁለት ዓመት ተሻጋሪ መከላከያ ሕክምና

ይህ ከመጀመሪያዎቹ ጥናቶች ሁሉ ከፍተኛ ግብ የነበረው ነበር፦ ባይፖላር ሕመም ባለባቸው 31 ታካሚዎች ላይ የተደረገ፣ ለሁለት ዓመት የቆየ፣ የሕክምና ምደባው ከታካሚም ከተመራማሪም የተደበቀ፣ በዘፈቀደ የተመደበ ተሻጋሪ ሙከራ ነበር። እያንዳንዱ ተሳታፊ ለአንድ ዓመት በቀን 300 mg፣ ለሌላው ዓመት ደግሞ በቀን 15 mg እንዲወስድ፣ የሚወስድበትም ቅደም ተከተል በዘፈቀደ እንዲወሰን ታቅዶ ነበር። የ15 mg መጠን ማነጻጸሪያ ሆኖ አገልግሏል፤ ይህም በዋናነት የሽንት ቀለም መለወጥ በእርግጥ ንቁ ያልሆነ ፕላሴቦ በመጠቀም የሕክምና ምደባን መደበቅ የማይቻል ስለነበር ተመርጧል። ወሳኙ ነጥብ፣ እያንዳንዱ ተሳታፊ በጥናቱ ሙሉ ጊዜ ሊቲየም መውሰዱን መቀጠሉ ነው፤ ስለዚህ ከመጀመሪያውም ተጨማሪ መከላከያ ሕክምና ነበር።

ከ31ዱ ውስጥ አሥራ ሰባቱ ሁለቱንም ዓመታት አጠናቀቁ። ባጠናቀቁት መካከል፣ የድብርት ምልክቶች በ300 mg ዓመት ውስጥ ከ15 mg ዓመት ይልቅ በስታቲስቲክስ ጉልህ በሆነ መጠን ያነሱ ነበሩ። የማኒያ ምልክቶች ክብደት ግን በሁለቱ መጠኖች መካከል አልተለየም። በሙከራው ወቅት የሆስፒታል መግባት መጠኖች ከሙከራው በፊት ከነበሩት ያነሱ እንደነበሩ ተዘግቧል፤ ሆኖም የአልዳ የኋላ ግምገማ ይህ በ15 mg ጊዜያትም እንደታየ ይጠቅሳል፣ ይህም ትርጓሜውን ያወሳስበዋል። ተመራማሪዎቹ ራሳቸው ድክመቶቹን ጠቁመዋል፦ አነስተኛ የተሳታፊ ብዛት፣ 45 በመቶ መቋረጥ፣ ቀላል የግምገማ ስኬሎች፣ አጠራጣሪ የምደባ መደበቅ እና 15 mg በመድኃኒታዊ ተግባር ንቁ አለመሆኑ ላይ ያለ እርግጠኝነት ማጣት። ከታች እንደተገለጸው፣ ይህ የመጨረሻ ስጋት በኋላ በማስረጃ ተደግፏል።

የኔይለር ዝቅተኛ መጠን የድብርት ጥናት፦ ለምን ፕላሴቦው ንቁ ሊሆን ይችላል?

በቀጣይ የተደረገ የሦስት ሳምንት ንጽጽር፣ ምደባው ከታካሚም ከተመራማሪም ተደብቆ፣ በከባድ ድብርት በተያዙ 35 ታካሚዎች ላይ በቀን 15 mg ከንቁ ያልሆነ ፕላሴቦ ጋር ፈተነ። ሜቲሊን ብሉ በስታቲስቲክስ ጉልህ በሆነ መጠን የተሻለ ሆኖ ተገኘ። ይህ አብዛኞቹ ተሳታፊዎች ዩኒፖላር ድብርት ያለባቸው ቡድን እንጂ የባይፖላር ሙከራ አልነበረም። ስለዚህ ከባይፖላር ማስረጃ ይልቅ በአጠቃላይ የድብርት ማስረጃ ሥር ይመደባል። ለባይፖላር አንባቢዎች ያለው ጠቀሜታ የጥናት ዘዴን ይመለከታል፦ በሁለቱም ተሻጋሪ ሙከራዎች ማነጻጸሪያ የሆነው 15 mg መጠን ራሱ ከንቁ ያልሆነ ፕላሴቦ የተሻለ ውጤት አሳይቷል። ስለዚህ ከ15 mg ጋር በማነጻጸር የሚለካ ማንኛውም የሕክምና ልዩነት፣ ምንም ካለመውሰድ ጋር ሲነጻጸር ሊኖር ከሚችለው ሙሉ ልዩነት ያነሰ ሊመስል ይችላል። ይህ ደግሞ ከሁለቱ የቀድሞ ሙከራዎች አንዱም እውነተኛ የፕላሴቦ ቡድን እንዳልነበረው ያመለክታል።

አልዳ እና ባልደረቦቹ፣ 2017፦ ዘመናዊው የተጨማሪ ሕክምና ተሻጋሪ ሙከራ

እስካሁን ከተደረጉት እጅግ ጥብቅ የሆነው ጥናት፣ ባይፖላር I ወይም II መዛባት እና ቀሪ ምልክቶች ያሉባቸውን 37 አዋቂዎች በዘፈቀደ በመመደብ፣ ሜቲሊን ብሉ በቀን 195 mg እና በቀን 15 mg እያንዳንዱን ለ13 ሳምንታት በተሻጋሪ መልኩ አነጻጽሯል። ይህ በግልጽ ተጨማሪ ሕክምና ነበር፦ እያንዳንዱ ተሳታፊ ላሞትሪጂን እየወሰደ ለቢያንስ ሦስት ወራት የተረጋጋ ሁኔታ ላይ ነበር፣ መውሰዱንም ቀጥሏል። ሊቲየም፣ ዲቫልፕሮክስ፣ የሳይኮሲስ መድኃኒቶች እና የድብርት መድኃኒቶች ባልተለወጡ መጠኖች እንዲወሰዱም ተፈቅዶ ነበር። ሙከራው በPubMed 27284082 ተመዝግቧል። የመነሻ ምልክቶች ከቀላል እስከ መካከለኛ ነበሩ፤ አማካይ የሃሚልተን የድብርት ውጤቶች በ7.6 አካባቢ፣ የሞንትጎመሪ-አስበርግ ውጤቶች ደግሞ በ12.7 አቅራቢያ ነበሩ።

በድብርት እና በጭንቀት መለኪያዎች ውጤቶቹ 195 mgን ደገፉ። ጥናቱን ባጠናቀቁት መካከል፣ የተጽዕኖ መጠኖች በሃሚልተን የድብርት ስኬል በግምት 0.71፣ በሞንትጎመሪ-አስበርግ ስኬል 0.80፣ በሃሚልተን የጭንቀት ስኬል ደግሞ 0.79 ነበሩ። እያንዳንዱም በስታቲስቲክስ ጉልህ ነበር። በሁሉም 37 ታካሚዎች ላይ የመጨረሻውን የተመዘገበ ምልከታ ወደ ቀጣይ ነጥቦች በመጠቀም የተደረገው ትንተናም ተመሳሳይ ጉልህ ውጤቶችን ሰጥቷል። የማኒያ ውጤቶች ዝቅተኛ እና የተረጋጉ ሆነው ቆዩ፣ የሕክምና ተጽዕኖም አልታየባቸውም። የእውቀት ተግባር ፈተናዎች ስብስብም በቃላዊ ትውስታ፣ በአስፈጻሚ ተግባር ወይም በትኩረት መለኪያዎች ጉልህ ጥቅም አላሳየም። አሥር ተሳታፊዎች ከጥናቱ ወጡ፤ ምክንያቶቹም የባይፖላር ምልክቶች መባባስ፣ ጭንቀት፣ በሰውነት ፈሳሽ መከማቸት እና ፈቃዳቸውን ማንሳት ያካትቱ ነበር። የጎንዮሽ ጉዳቶች በዋናነት ጊዜያዊ የሽንት ማቃጠል፣ የጨጓራና የአንጀት መረበሽ እና ራስ ምታት ነበሩ።

የክሊኒካዊ ሙከራ ሰንጠረዥ፦ በእርግጥ የተፈተነው ምን ነበር?

አጠቃላይ አዝማሚያውን በታማኝነት መተርጎም

ገደቦቹን ከግምት ውስጥ ካስገባን በኋላም ሦስት ምልከታዎች ይቀራሉ። አንደኛ፣ የተጽዕኖው አቅጣጫ ወጥ ነው፦ በሁለቱም ቁጥጥር ባላቸው የባይፖላር ጥናቶች ከፍተኛው መጠን የድብርት እና ቀሪ ምልክቶችን አሻሽሏል፣ በዘመናዊው ሙከራም መካከለኛ የተጽዕኖ መጠኖች ታይተዋል። ሁለተኛ፣ በእነዚህ ጥናቶች ውስጥ ማኒያን የሚቀንስ ነው የሚለውን አባባል የሚደግፍ ምንም ነገር የለም። በማኒያ ላይ ብቻ ያተኮረው ሙከራ ጥቅም አላሳየም፣ ተሻጋሪ ጥናቶቹም በማኒያ ልዩነት አላገኙም። ይህ ማኒያን የመቀነስ ውጤታማነት አለመታየት እንጂ በሁለቱም የስሜት ጽንፎች ላይ ስሜትን የማረጋጋት ማስረጃ አይደለም። ሦስተኛ፣ በሕክምና ምክንያት የጀመረ የማኒያ ምልክት አልታየም፤ ሆኖም ይህ አባባል ያለው የማስረጃ ክብደት አነስተኛ ነው። የመነሻ የማኒያ ውጤቶች ወደ ዜሮ የቀረቡ ነበሩ፣ መድኃኒቱን የወሰዱትም በጥቂት አሥርቶች የሚቆጠሩ ነበሩ። ስለዚህ እነዚህ ጥናቶች ክሊኒካዊ ጠቀሜታ ያለውን የመሸጋገር አደጋ ማወቅ አይችሉም ነበር። ትክክለኛው አገላለጽ የመሸጋገር ምልክት አልታየም የሚል ነው፣ የመሸጋገር አደጋ የለም ተብሎ ተረጋግጧል የሚል አይደለም።

በአጠቃላይ የማስረጃ መሠረቱ ላይ ተጽዕኖ ስላላቸው፣ ሁለት የጥናት ዘዴ ችግሮች ትኩረት ሊሰጣቸው ይገባል። ሜቲሊን ብሉ የሽንት ቀለምን ስለሚለውጥ፣ በእያንዳንዱ ተሻጋሪ ጥናት የምደባ መደበቅ በጥናቱ አወቃቀር ምክንያት አስተማማኝ አልነበረም። ዝቅተኛው መጠን ንቁ አይደለም ተብሎ ሲገመት፣ ያንኑ የቀለም መለወጥ ለመምሰል በተለይ እንደ ማነጻጸሪያ ተመርጧል። ይህ ግምትም ትክክል አልነበረም፦ ዝቅተኛው መጠን በድብርት ላይ ከንቁ ያልሆነ ፕላሴቦ የተሻለ ውጤት አሳይቷል። ስለዚህ ዋናዎቹ ንጽጽሮች መድኃኒትን ከፕላሴቦ ጋር የሚፈትኑ ሳይሆኑ፣ ሁለቱም ንቁ ሊሆኑ የሚችሉ የሕክምና ሥርዓቶችን በመጠን የሚያነጻጽሩ ነበሩ። በዚህ መንገድ የተለኩ የተጽዕኖ መጠኖችን መተርጎም አስቸጋሪ ነው፣ ከመደበኛ በፕላሴቦ ቁጥጥር የተደረጉ የድብርት መድኃኒት ሙከራዎች ጋርም ለጋራ ትንተና ማዋሃድ አይቻልም።

እዚህ የጥናቶቹን ወሰን መጠበቅ አስፈላጊ ነው። እነዚህ የባይፖላር የውጤት መለኪያዎችን የተጠቀሙ የባይፖላር ሙከራዎች ናቸው፣ ከሌሎች የተሳታፊ ቡድኖች ማስረጃ ጋርም ሊቀላቀሉ አይገባም። ተዛማጅ ምርምሮችን ለማንበብ የሚፈልጉ አንባቢዎች የጭንቀት ግኝቶችን፣ የእውቀት ተግባር ምርምርን እና የደህንነት እና የመስተጋብር መግለጫን በተናጠል ሊመለከቱ ይገባል፤ እያንዳንዱ የተለያዩ የጥናት ንድፎችን እና የአደጋ ግምቶችን ያካትታል።

በባይፖላር ሕክምና ብዙ መድኃኒቶችን አብሮ ሲጠቀሙ የደህንነት ዐውድ

በተለምዶ በሴሮቶኒን ሥርዓት ላይ የሚሠሩ መድኃኒቶች ለሚታዘዙላቸው የባይፖላር ታካሚዎች፣ ሁለት ጥንቃቄዎች በቀጥታ አስፈላጊ ናቸው። ሜቲሊን ብሉ እና በሰውነት ውስጥ ሲቀየር የሚፈጠረው Azure B፣ ተጽዕኖአቸው ሊቀለበስ የሚችል ኃይለኛ የMAO-A አጋቾች ናቸው። ከSSRIs፣ SNRIs እና ከሌሎች በሴሮቶኒን ሥርዓት ላይ ከሚሠሩ መድኃኒቶች ጋር አብረው ሲወሰዱ የሴሮቶኒን ሲንድሮምን ሊያስከትሉ ይችላሉ። የታተሙት የመርዛማነት ጉዳዮች ከሞላ ጎደል ሁሉ በደም ሥር ከተሰጠ ሜቲሊን ብሉ ጋር የተያያዙ ነበሩ። ዘመናዊው የባይፖላር ሙከራም ከ37 ተሳታፊዎች 20ዎቹ የድብርት መድኃኒቶችን እንዲወስዱ ፈቅዶ፣ ከሴሮቶኒን ጋር የተያያዘ ክስተት አልታየም። ሆኖም ይህ አነስተኛ ተሞክሮ የመስተጋብር ማስጠንቀቂያውን አያስቀርም፣ አሁን በደም ሥር ለሚሰጠው ምርት ያለው መለያም በዚህ ጉዳይ ላይ በሳጥን የተከበበ ማስጠንቀቂያ ይዟል። በተጨማሪ፣ የግሉኮስ-6-ፎስፌት ዲሃይድሮጂኔዝ እጥረት መድኃኒቱ እንዳይጠቀሙበት የሚከለክል ሁኔታ ነው፤ ሜቲሊን ብሉ የቀይ የደም ሕዋሳትን መፍረስ ሊያስከትል ይችላልና። ዘመናዊው ሙከራም እንዲህ ያሉ ታካሚዎችን አላካተተም። እነዚህን መድኃኒቶች አብሮ የሚጠቀም ማንኛውም ሰው የሐኪም ክትትል ያስፈልገዋል፤ ይህ እውነተኛ ጉዳት ሊያስከትል የሚችል የመድኃኒት ተግባር እንጂ ጉዳት የሌለው የተጨማሪ ምግብ መስተጋብር አይደለም።

ይህ ጥያቄውን የት ያደርሰዋል?

ሜቲሊን ብሉን በባይፖላር መዛባት ውስጥ የሚመለከተው ምርምር፣ አነስተኛ፣ የቆየ እና የመጀመሪያ ፍንጮችን የሚሰጥ የጥናት ስብስብ፣ እንዲሁም አንድ ጥራት ያለው ዘመናዊ የመጀመሪያ ደረጃ ጥናት ነው። ታማኙ ማጠቃለያ ይህ ነው፦ በቀን በግምት ከ195 እስከ 300 mg እንደ ተጨማሪ ሕክምና የተሰጠ ሜቲሊን ብሉ፣ በአነስተኛ የተሳታፊ ቡድኖች የድብርት እና ቀሪ ምልክቶችን በተደጋጋሚ አቃልሏል፤ አንድ ጊዜ በጭንቀት ላይ የመሻሻል ምልክት አሳይቷል፣ በእውቀት ተግባር ላይ ጥቅም አላሳየም፣ ማኒያን የሚቀንስ ተጽዕኖ አላሳየም፣ እነዚህ የተሳታፊ ብዛቶች ሊያውቁት የሚችሉትን ወደ ማኒያ የመሸጋገር ምልክትም አላሳየም። እውነተኛ የፕላሴቦ ቁጥጥር፣ አጣዳፊ የባይፖላር ድብርት ያለባቸው ተሳታፊዎች፣ አስቀድሞ የተወሰነ ወደ ማኒያ የመሸጋገር ክትትል እና በቂ የምደባ መደበቅ ሂደቶች ያሏቸው ትልልቅ ሙከራዎች አልተደረጉም። እስኪደረጉ ድረስ፣ ሜቲሊን ብሉ በዚህ ሁኔታ ውስጥ በምርምር ላይ ያለ ተጨማሪ ሕክምና ሆኖ ይቀጥላል። ተጨማሪ ጥናት ለማድረግ በቂ ትኩረት የሚስብ ቢሆንም፣ ድምዳሜዎችን ለመደገፍ ማስረጃው እጅግ ውስን ነው።