ሜቲሊን ብሉ፣ ታው እና አሚሎይድ፦ የፕሮቲን ማስወገድ ሂደቶች ለምን ይለያያሉ?

ሜቲሊን ብሉ ከአልዛይመር በሽታ ጋር በተያያዙ ፕሮቲኖች ላይ ምን እንደሚያደርግ ሲጠይቁ፣ ከገደቦቻቸው ጋር የተቀመጡ ሦስት መልሶችን መስማት ሲገባዎት፣ በሙሉ እርግጠኝነት የሚሰጥ አንድ መልስ ይሰማሉ። በሙከራ ቱቦ ውስጥ ታው ከራሱ ጋር መጣበቁን ያስተጓጉላል። በአንድ የአይጥ ሞዴል ውስጥ ታውን ሳይቀይር የሚሟሟውን አሚሎይድ ይቀንሳል። በሌላ ሞዴል ደግሞ አሚሎይድን ከመነሻው የሚያመነጨውን ኢንዛይም ይቀንሳል። እያንዳንዱ ግኝት እውነተኛ ነው። አንዳቸውም ሙሉውን ታሪክ አይወክሉም፤ ሁሉም በአንድ እንስሳ ውስጥ በአንድ ጊዜ አይከሰቱም። ይህ ጽሑፍ ከአንድ ሙከራ የተገኘ ውጤት ለሌላው ማስረጃ ተደርጎ መጠቀሱ እንዲቆም ሦስቱን ለይቶ ያቀርባል።

ሜቲሊን ብሉ በሕዋሳት ውስጥ እንዴት እንደሚሠራ ሰፋ ያለ ግንዛቤ የሚፈልጉ አንባቢዎች ከዚያ መጀመር አለባቸው። ከእነዚህ አንዳቸውም ታካሚዎችን ረድተው እንደሆነ ለማወቅ የሚፈልጉ አንባቢዎች በአልዛይመር በሽታ ላይ ያለውን የክሊኒካዊ ጥናቶች መዝገብ ማንበብ አለባቸው፤ የሰው ሙከራዎች ውጤቶች መቅረብ ያለባቸው እዚያ ነው። ይህ ጽሑፍ ያንን መዝገብ አይደግምም።

የታው ግኝት የመሰባሰብ ፈተናዎችን የሚመለከት ነው

ከሦስቱ ታሪኮች የቆየው፣ ኒውሮፋይብሪላሪ ጥልፍልፎችን በሚፈጥረው ታው ፕሮቲን ላይ በሕዋሳት አልባ ሥራ የተገኘ ነው። በታው-ታው መተሳሰር ፈተና ውስጥ፣ የታው ቁርጥራጮች ተሰባስበው በጥንድ የተጠማዘዙ ክሮችን ይፈጥራሉ፤ ሜቲሊን ብሉን ጨምሮ የፊኖቲያዚን ቀለሞች ደግሞ በዝቅተኛ ማይክሮሞላር ክምችቶች ያንን መሰባሰብ ይከለክላሉ። በኋላ የተደረገ የባዮኬሚስትሪ ሥራ ለዚህ ኬሚካላዊ ማብራሪያ ሰጥቷል፦ ቀለሙ በታው ላይ ያሉትን የሲስቲን ቅሪቶች ኦክሲዴሽን ያደርጋል፤ ይህም ባለአንድ አሃድ ቅርጹን ያረጋጋል፣ አለበለዚያ ሊያድጉ የሚችሉትን ቀጭን ክሮች ይገታል። የታው መሰባሰብን የሚገቱ ተብለው የተዘገቡ ክምችቶች በግምት ከአንድ አሃዝ እስከ ዝቅተኛ አስርቶች ማይክሮሞላር ድረስ ናቸው፤ ይህ ክልል ለቀጣዩ ውይይት ሁሉ ጠቃሚ ነው።

ይህ ምን ዓይነት አባባል እንደሆነ ልብ ይበሉ። ስለ ታው ምርት፣ በሕያው አንጎል ውስጥ ስለሚከሰት የታው ፎስፎሪሌሽን ወይም ስለ ታው ማስወገድ ምንም አይልም። የሚለው፣ በቱቦ ውስጥ በተወሰኑ ሁኔታዎች ሥር ኦክሲዴሽን የተደረገበት ቀለም ታው እንዳይደራረብ ያደርጋል የሚል ነው። ይህ ትክክለኛ፣ ውስን እና ጠቃሚ ውጤት ነው። ችግሩ የሚጀምረው ሜቲሊን ብሉ የታው በሽታዊ ለውጦችን ያስወግዳል ወደሚል አጠቃላይ አባባል ሲሰፋ ነው፤ ምክንያቱም ከእንስሳት የተገኙት መረጃዎች ያንን አባባል አይደግፉም።

የፕሮቲያሶም ግኝት የ3xTg-AD አይጦችን የሚመለከት ሲሆን፣ አሚሎይድን ከታው ለይቷል

በመለኪያ ውጤቶች መካከል ያለውን ልዩነት በግልጽ ያሳየው ሙከራ ሦስት ከአልዛይመር ጋር የተያያዙ የጂን ለውጦችን በተሸከሙ አይጦች ላይ የተደረገ የ16 ሳምንት የምግብ ጥናት ነው። እንስሳቱ ከስድስት ወር ዕድሜያቸው ጀምሮ ሜቲሊን ብሉ የተጨመረበትን መኖ በልተዋል፤ ተመራማሪዎቹም ሦስት ነገሮችን በአንድ ጊዜ ለክተዋል፦ ፕሮቲያሶምን፣ የአሚሎይድ መጠኖችን እና ታውን።

በፕሮቲያሶም ላይ ለውጥ ታይቷል። ከኪሞትሪፕሲን ጋር ተመሳሳይ የሆነው እንቅስቃሴ በግምት በሩብ፣ ከትሪፕሲን ጋር ተመሳሳይ የሆነው ደግሞ በግምት በግማሽ ጨምሯል፤ ሦስተኛው የካታሊሲስ እንቅስቃሴ ግን ጉልህ ለውጥ አላሳየም። የሚሟሟው አሚሎይድ-ቤታ 40 እና 42 እያንዳንዳቸው በግምት በሩብ ቀንሰዋል። ደራሲዎቹ ይህንን ከምርት መቀነስ ይልቅ የማስወገድ መጨመር እንደሆነ ተርጉመውታል፤ ምክንያቱም ቀዳሚው ፕሮቲንና በሂደቱ የሚፈጠሩት ቁርጥራጮቹ አልተቀየሩም፣ እንዲሁም በውሃ ማዝ የማረጋገጫ ሙከራ ላይ መማርና የማስታወስ ችሎታ ተሻሽለዋል።

ከዚያም ውጤቶቹ የተለያዩባቸውን ነጥቦች እንይ። የማይሟሟው አሚሎይድ አልተቀየረም። ፕላኮችን ለማሳየት የተደረገው ማቅለም ለውጥ አላሳየም። ጠቅላላ የሰው ታው እና በትሪዮኒን 181 ላይ ፎስፎሪሌሽን የተደረገበት ታው አልተቀየሩም፤ ታው ከመደበኛ ቦታው ውጭ መገኘቱም አልተቀየረም። የሚቶኮንድሪያ መለኪያዎችም አልተቀየሩም፦ በሳይቶክሮም-c ኦክሲዴዝ እንቅስቃሴ፣ በኦክሲዴዝ ፕሮቲን ወይም በATP ላይ ጉልህ ተጽዕኖ አልነበረም። ስለዚህ፣ በዚህ ሞዴል እና በዚህ የአሰጣጥ ሥርዓት፣ ሜቲሊን ብሉ ከሦስቱ የፕሮቲያሶም እንቅስቃሴዎች ሁለቱን ጨምሯል፣ የሚሟሟውን አሚሎይድ ቀንሷል፣ አንድ የባህሪ መለኪያን አሻሽሏል፤ የታው መለኪያ ውጤቶችን፣ የማይሟሟውን አሚሎይድ እና የተፈተኑትን የሚቶኮንድሪያ መለኪያ ውጤቶች ግን እንደነበሩ ትቷቸዋል።

አንድ ጥንቃቄ ይህንን ነጥብ ከማዳከም ይልቅ የበለጠ ግልጽ ያደርገዋል። እነዚህ አይጦች በተፈተኑበት ዕድሜ የታው ስብስቦችን ገና አልፈጠሩም ነበር፤ ስለዚህ ሙከራው ሜቲሊን ብሉ በታው ጥልፍልፎች ላይ እንደማይሠራ ሊያሳይ አይችልም። የሚያሳየው፣ የተለኩት የታው መለኪያ ውጤቶች ሳይለወጡ የሚሟሟው አሚሎይድ ሊቀንስ እንደሚችል ነው፤ ይህም ለዚህ ርዕስ አስፈላጊ የሆነው፣ አንድ ፕሮቲን ተቀይሮ ሌላው ያልተቀየረበት የውጤት ዓይነት ነው። ሜቲሊን ብሉ ፕሮቲያሶምን በማነቃቃት ሁለቱንም ዋና መለያ ፕሮቲኖች አንድ ላይ ያስወግዳል ብለው የሚያምኑ ከነበሩ፣ ይህ ጥናት ያንን እምነት ያስተካክላል።

የአሚሎይድ ምርት ግኝት በዕድሜ የገፉ PSAPP አይጦችን የሚመለከት ሲሆን፣ ከቀደመው ሂደት ጋር ይቃረናል

የተለየ ቡድን፣ የተለየ ሞዴል፣ እና በሂደቱ መነሻ ላይ ተቃራኒ ማብራሪያ። በ15 ወር ዕድሜ ያላቸው PSAPP አይጦች ላይ፣ በቱቦ ወደ ሆድ በመስጠት በተደረገ የሦስት ወር ጥናት፣ በየቀኑ በአፍ የተሰጠ 3 mg/kg መጠን በተለያዩ የአንጎል ክፍሎች ያለውን የፕላክ መጠን በግምት ከሦስተኛ እስከ ግማሽ ቀንሷል፤ በተለየ ፈተና የተለኩ ኦሊጎመሮችን ጨምሮ በርካታ የአሚሎይድ ክፍሎችንም ቀንሷል። እዚህ ግን የቀረበው ሂደት ፈጣን ማስወገድ ሳይሆን የምርት መቀነስ ነበር፦ በአንጎል ውስጥ ያለው BACE1 ፕሮቲን ቀንሷል፣ ምርቱ C99 ቀንሷል፣ መልእክተኛ RNA ግን አልቀነሰም። ይህም ከጂን መገለጽ መቀነስ ይልቅ በፕሮቲን ደረጃ ያለ ተጽዕኖን ያመለክታል።

የሕዋሳት ሥራው ማስረጃውን አጠናክሮታል። እንደገና በተዋሃደ ኢንዛይም በተደረገ ሕዋሳት አልባ ፈተና፣ ሜቲሊን ብሉ BACE1ን በቀጥታ ገትቷል። የሰው አሚሎይድ ቀዳሚ ፕሮቲንን በሚያመነጩ የሃምስተር ኦቫሪ ሕዋሳት ውስጥም፣ ቀዳሚው ፕሮቲን ራሱ ሳይቀየር፣ ወደ ውጭ የተለቀቀው አሚሎይድ 40 እና 42 እስከ 1.56 ማይክሮሞላር ባሉ ዝቅተኛ ክምችቶች ቀንሷል። ይህንን ከቀደመው ጥናት ጋር ያነጻጽሩ፤ እዚያ ቀዳሚው ፕሮቲን ሲቀነባበር የሚፈጠሩት ቁርጥራጮች አልተቀየሩም፣ ውጤቱም ለማስወገድ ሂደት ተሰጥቷል። ሞዴሎቹ፣ ዕድሜዎቹ፣ የተሰጡት መጠኖች፣ የአሰጣጥ መንገዶች እና ቆይታዎቹ ስለሚለያዩ፣ ሁለቱም አንድን ሁሉን አቀፍ ሂደት ሊገልጹ አይችሉም። ዋናው ነጥብ ይህ ነው። ሜቲሊን ብሉ በአሚሎይድ ላይ ያለው ተጽዕኖ በአንድ የሙከራ አደረጃጀት በምርት፣ በሌላው ደግሞ በማስወገድ በኩል ይፈጸማል፤ የሙከራውን አደረጃጀት ሳይጠቅሱ አንዱንም ማቅረብ ያሳስታል።

አንድ የኬሚስትሪ ሂደት፣ በርካታ ኢላማዎች፦ የሲስቲን ኦክሲዴሽን ማገናኛ

ሦስተኛ የምርምር መስመር አንድ የሬዶክስ ኬሚስትሪ ሂደት እርስ በርሳቸው ግንኙነት በሌላቸው የፕሮቲን ታሪኮች ውስጥ እንዴት ሊታይ እንደሚችል ያብራራል። የካስፔዝ መገታትን በመረመረ የባዮኬሚስትሪ ጥናት፣ ሜቲሊን ብሉ የካስፔዝ-6 ካታሊቲክ ሲስቲንን ኦክሲዴሽን በማድረግ ወደ ሰልፊኒክ አሲድ ቀይሮ እንቅስቃሴውን አቁሟል። ይህ በማስ ስፔክትሮሜትሪ ተረጋግጧል፣ ግማሽ ከፍተኛውን ተጽዕኖ የሚያስከትለው ክምችትም ወደ 10.6 ማይክሮሞላር ነበር። ካስፔዝ-3ም በተመሳሳይ ክምችት ተገትቷል። ደራሲዎቹ ይህንን ከታው ምርምሮች ጋር በግልጽ አገናኝተውታል፦ ታውን ባለአንድ አሃድ መልክ እንዲቆይ ያደርጋል ተብሎ የቀረበው ሲስቲንን ኦክሲዴሽን የሚያደርግ ተመሳሳይ ኬሚስትሪ፣ የሲስቲን ፕሮቲዬዝን እንቅስቃሴ ሊያቆም ይችላል፤ ተጽዕኖ የሚያሳድሩት ክምችቶችም ተደራራቢ ናቸው።

ይህ የተዋጣለት ማብራሪያ ነው፣ ማስጠንቀቂያም ነው። ለሬዶክስ ንቁ የሆነና ለምላሽ የተጋለጡ ሲስቲኖችን ኦክሲዴሽን የሚያደርግ ሞለኪውል፣ ተጽዕኖ በሚያሳድርበት ማንኛውም ክምችት ከአንድ በላይ ኢላማ ይኖረዋል። የታው ስብስብ መፍታት ታሪክ፣ የካስፔዝ ታሪክ እና ምናልባትም ሌሎች ታሪኮች፣ በተለያዩ ንጥረ ነገሮች ላይ የሚፈጸም ተመሳሳይ ኬሚካላዊ ድርጊት ይጋራሉ። ያ የጋራ ድርጊት ግኝቶቹን አንዱ በሌላው የሚተካ አያደርጋቸውም። የሚያሳየው፣ የትኛው ኢላማ አስፈላጊ እንደሚሆን የሚወስኑት መጠኑና ሁኔታው እንደሆኑ፣ እንዲሁም በሲስቲን ላይ የተመሠረተ አንድ ሂደትን ያነጣጠረ የረጅም ጊዜ አሰጣጥ ሌሎችንም ሊነካ እንደሚችል ነው። የካስፔዝ ጥናት ደራሲዎች ይህንን ጉዳይ በቀጥታ አንስተዋል። የሜቲሊን ብሉ ሬዶክስ ኬሚስትሪ ኢላማዎቹን እንዴት እንደሚመርጥ፣ የፕሮቲያሶም መነቃቃት ለሌሎች የተሰባሰቡ ፕሮቲኖች ምን እንደሚያመለክት፣ እና የረጅም ጊዜ አሰጣጥ የኢላማዎችን ስብጥር ይቀይር እንደሆነ የሚመለከቱ ተያያዥ ጥያቄዎች እያንዳንዳቸው ለብቻቸው ሊዳሰሱ ይገባል።

ሂደቶች በመለኪያ ውጤት፦ የትኛው ግኝት የየትኛው ሞዴል ነው?

ሰንጠረዡን ረድፍ በረድፍ ሲያነቡ፣ ትምህርቱ ግልጽ ነው። በሁሉም ዓምዶች ውስጥ ለውጥ የሚያሳይ አንድም ረድፍ የለም። የአሚሎይድ ምርትን የሚመለከተው በጣም ጠንካራ ውጤት የመጣው ፕሮቲያሶምን ፈጽሞ ካልፈተነው ጥናት ነው። የፕሮቲያሶም በጣም ጠንካራ ውጤት ደግሞ የመጣው የቀዳሚው ፕሮቲን መቀነባበር ፈጽሞ ካልተቀየረበት ጥናት ነው። የታው ውጤት በአብዛኛው በቱቦዎች ውስጥ እና ከታሰበው ኢላማ ውጭ ካሉ ኢንዛይሞች ጋር በሚጋራው ኬሚስትሪ ውስጥ ይገኛል። እነዚህን ዓምዶች አንድ ላይ በማዋሃድ፣ ሜቲሊን ብሉ በሽታዊ ፕሮቲኖችን እንደ አንድ ምድብ ያስወግዳል የሚል አባባል የሚያቀርብ ማንኛውም ሰው፣ ፈጽሞ ያልተካሄደ ሙከራን እየገመገመ ነው።

ይህ በጥንቃቄ የመለየት አሠራር ወደ ታካሚዎችም ይዘልቃል። እነዚህ ሂደቶች ተደምረው ክሊኒካዊ ጥቅም ያመጣሉ እንደሆነ፣ የራሱ ሙከራዎችና ድምዳሜዎች ያሉት የተለየ ጥያቄ ነው፤ መልሱም እዚህ ሳይሆን በአልዛይመር ክሊኒካዊ ማስረጃዎች ሥር ይቀርባል።