Metileenblou en bipolêre versteuring: ’n Ondersoek na die kliniese navorsing

Die kort weergawe

Metileenblou word al langer vir bipolêre versteuring bestudeer as wat die meeste mense besef, sedert die 1970's toe navorsers na alternatiewe en aanvullings tot litium gesoek het. Die totale bewysbasis is klein: een oop gevallereeks, twee historiese gekontroleerde proewe en een moderne gerandomiseerde kruisproef. Die konsekwente sein daarin is verbetering in depressiewe en oorblywende simptome wanneer metileenblou by bestaande behandeling gevoeg is. Geen studie het ’n antimaniese effek getoon nie, en geen studie het ’n duidelike sein van oorskakeling na manie opgelewer nie, hoewel die steekproewe veels te klein was om die oorskakelingsvraag te besleg. Enigiemand wat hierdie verbinding beoordeel, moet dit as studies van bykomende behandeling lees, nie as bewyse vir monoterapie nie, en die waarskuwings oor interaksies oorweeg voordat enige praktiese gevolgtrekkings gemaak word.

Waarom bipolêre versteuring vroeg aandag getrek het

Die rasionaal was nooit dat metileenblou soos ’n konvensionele gemoedstabiliseerder gelyk het nie. Struktureel lyk dit soos fenotiasiene, en vroeë navorsers het veronderstel dat dit vanadaat in plasma tot ’n minder aktiewe vorm kan reduseer, wat die natrium-kalium-ATPase-aktiwiteit wat by gemoedsiklusse betrokke is, sou verander. As bewys van die konsep het Naylor en kollegas twee pasiënte met voortdurend wisselende gemoedstoestande behandel en langer eutimiese tydperke waargeneem, wat alles wat gevolg het, gemotiveer het. Howland se historiese oorsig van metileenblou in psigiatrie plaas hierdie werk in konteks en volg die verbinding van fenotiasienvoorloper tot eksperimentele psigotropiese middel.

Latere werk oor werkingsmeganismes het die rasionaal herformuleer rondom mitochondriale funksie en redoksbalans. Mitochondriale disfunksie is by bipolêre versteuring betrek deur familiestudies, nadoodse bevindings oor geenuitdrukking en diermodelle soos die POLG1-mutantmuis, waarvan die bipolêragtige fenotipe gedeeltelik op litium reageer. Alda se 2019-oorsig van metileenblou in neuropsigiatriese versteurings voer aan dat die verbinding se vermoë om elektrone verby geblokkeerde punte in die elektrontransportketting te vervoer, en so die lekkasie van reaktiewe suurstofspesies te verminder, dit heuristiese waarde as ’n mitochondriale modulator gee. ’n Afsonderlike oorsig van metileenblou as ’n kandidaat-antidepressant voeg MAO-A-inhibisie, blokkering van stikstofmonoksiedsintase en guanilaatsiklase, en anti-inflammatoriese effekte by die meganistiese prentjie. Werkingsmeganismes is egter hipoteses. Die kliniese vraag is wat die proewe gemeet het, en onder watter omstandighede.

Die proewe, een vir een

Narsapur en Naylor se gevallereeks: behandelingsweerstandige pasiënte, oop behandeling

Die eerste verslag was ’n ongekontroleerde reeks van 24 chronies of ernstig siek pasiënte wat metileenblou as bykomende behandeling teen 200 of 300 mg daagliks ontvang het, vir tydperke wat van dae tot meer as ’n jaar gewissel het. Negentien het bipolêre (manies-depressiewe) siekte gehad, en 14 van daardie 19 is beoordeel as beslis verbeter, ’n responsaandeel van 74 persent. Drie pasiënte wie se bipolêre diagnose as onseker beskou is, het nie gereageer nie.

Beskou dit as hipotesevorming, nie as doeltreffendheidsdata nie. Daar was geen randomisering, geen blindering en geen gestandaardiseerde skaal nie, en bestaande medikasie is onvolledig gerapporteer. ’n Syfer van 74 persent uit ’n oop reeks met behandelingsweerstandige pasiënte weerspieël waarnemers se oordeel en seleksie net soveel as farmakologie.

Naylor et al. 1986: tweejaar-kruisproef van profilakse saam met litium

Dit was die mees ambisieuse van die vroeë studies: ’n tweejaar-, dubbelblinde, gerandomiseerde kruisproef met 31 pasiënte met bipolêre siekte. Elke deelnemer sou 300 mg daagliks vir een jaar en 15 mg daagliks vir die ander jaar ontvang, in ewekansige volgorde. Die dosis van 15 mg het as vergelykingsbehandeling gedien, hoofsaaklik gekies omdat urineverkleuring dit onmoontlik gemaak het om ’n werklik onaktiewe placebo te blindeer. Van deurslaggewende belang is dat elke deelnemer deurgaans litium bly gebruik het, dus was dit van die begin af bykomende profilakse.

Sewentien van die 31 het albei jare voltooi. Onder dié wat dit voltooi het, was depressiewe simptome beduidend minder ernstig gedurende die 300 mg-jaar as gedurende die 15 mg-jaar, terwyl die erns van maniese simptome nie tussen dosisse verskil het nie. Opnamesyfers is as laer tydens die proef as voor die proef gerapporteer, hoewel Alda se latere oorsig opmerk dat dit selfs tydens die 15 mg-tydperke gegeld het, wat interpretasie bemoeilik. Die navorsers het self die swakhede uitgewys: ’n klein steekproef, 45 persent uitval, eenvoudige beoordelingskale, twyfelagtige blindering en onsekerheid oor of 15 mg farmakologies onaktief was. Daardie laaste bekommernis het vooruitziend geblyk, soos hieronder beskryf.

Naylor se laedosis-depressiestudie: waarom die “placebo” moontlik aktief was

’n Daaropvolgende drie weke lange, dubbelblinde vergelyking het 15 mg daagliks teen ’n onaktiewe placebo getoets in 35 pasiënte met ernstige depressiewe siekte, en bevind dat metileenblou beduidend beter was. Dit was ’n depressiekohort met oorwegend unipolêre depressie eerder as ’n bipolêre proef, dus hoort dit by die algemene bewyse oor depressie eerder as by die bipolêre kategorie. Die belang daarvan vir lesers wat in bipolêre versteuring belangstel, is metodologies: die dosis van 15 mg wat in albei kruisproewe as vergelykingsbehandeling gebruik is, het self beter as ’n onaktiewe placebo gevaar. Enige behandelingsverskil wat teen 15 mg gemeet word, onderskat dus waarskynlik die volle verskil teenoor geen behandeling nie, en beteken ook dat nie een van die historiese proewe ’n ware placebo-arm gehad het nie.

Alda et al. 2017: die moderne kruisproef van bykomende behandeling

Die mees rigorose studie tot dusver het 37 volwassenes met bipolêre I- of II-versteuring en oorblywende simptome ewekansig toegewys aan metileenblou 195 mg daagliks teenoor 15 mg daagliks, elk vir 13 weke in ’n kruisontwerp. Dit was uitdruklik bykomende behandeling: elke deelnemer was vir minstens drie maande stabiel op lamotrigien en het daarmee voortgegaan, met litium, divalproex, antipsigotika en antidepressante wat teen stabiele dosisse toegelaat is. Die proef is geïndekseer by PubMed 27284082. Aanvangsimptome was lig tot matig, met gemiddelde Hamilton-depressietellings van ongeveer 7.6 en Montgomery-Asberg-tellings naby 12.7.

Die resultate het 195 mg bevoordeel op maatstawwe van depressie en angs. Onder dié wat die proef voltooi het, was effekgroottes ongeveer 0.71 op die Hamilton-depressieskaal, 0.80 op die Montgomery-Asberg-skaal en 0.79 op die Hamilton-angsskaal, elk statisties beduidend. Die ontleding waarin die laaste waarneming vir al 37 pasiënte vorentoe oorgedra is, het soortgelyke beduidende resultate opgelewer. Manietellings het laag en stabiel gebly, sonder ’n behandelingseffek, en die kognitiewe toetsbattery het geen beduidende voordeel op maatstawwe van verbale geheue, uitvoerende funksie of aandag getoon nie. Tien deelnemers het onttrek om redes wat verslegtende bipolêre simptome, angs, vloeistofretensie en die terugtrekking van toestemming ingesluit het. Nadelige effekte was hoofsaaklik kortstondige brand tydens urinering, gastroïntestinale ongemak en hoofpyn.

Klinieseproeftabel: wat werklik getoets is

’n Eerlike interpretasie van die patroon

Drie waarnemings bly staan wanneer die beperkings in ag geneem word. Eerstens is die rigting van die effek konsekwent: depressiewe en oorblywende simptome het met die hoër dosis in albei gekontroleerde bipolêre studies verbeter, met matige effekgroottes in die moderne proef. Tweedens ondersteun niks in hierdie literatuur ’n antimaniese aanspraak nie. Die toegewyde manieproef was negatief, en die kruisproewe het geen verskil in manie gevind nie. Dit is ’n afwesigheid van antimaniese doeltreffendheid, nie bewyse van gemoedstabilisering by albei pole nie. Derdens het geen sein van manie wat tydens behandeling ontstaan het, verskyn nie, maar daardie stelling dra min gewig. Aanvangstellings vir manie was naby nul en die blootgestelde steekproewe het slegs tientalle deelnemers bevat, dus kon hierdie studies nie ’n oorskakelingsrisiko van klinies relevante omvang opgespoor het nie. Die korrekte formulering is dat geen oorskakelingsein waargeneem is nie, nie dat die risiko van oorskakeling uitgesluit is nie.

Twee metodologiese probleme verdien beklemtoning omdat hulle die hele bewysbasis raak. Blindering is in elke kruisproef struktureel aangetas, aangesien metileenblou urine verkleur en die laedosis-vergelykingsbehandeling juis gekies is om daardie effek na te boots terwyl dit as onaktief beskou is. En daardie aanname het misluk: die lae dosis het beter as ’n onaktiewe placebo vir depressie gevaar, wat beteken dat die deurslaggewende vergelykings dosisvergelykings tussen twee moontlik aktiewe behandelingsregimes was eerder as toetse van ’n middel teenoor ’n placebo. Effekgroottes wat op hierdie manier gemeet word, is moeilik om te interpreteer en kan nie met standaard placebo-gekontroleerde antidepressantproewe saamgevoeg word nie.

Dit is hier belangrik om streng by die afgebakende omvang te bly. Dit is bipolêre proewe met bipolêre eindpunte, en hulle moet nie met bewyse uit ander bevolkingsgroepe vermeng word nie. Lesers wat in verwante literatuur belangstel, behoort die bevindinge oor angs, die navorsing oor kognisie en die veiligheids- en interaksieprofiel afsonderlik te raadpleeg, aangesien elkeen verskillende studieontwerpe en risiko-oorwegings behels.

Veiligheidskonteks vir polifarmasie by bipolêre versteuring

Twee waarskuwings is direk relevant vir bipolêre pasiënte, aan wie serotonergiese middels dikwels voorgeskryf word. Metileenblou en sy metaboliet azure B is kragtige omkeerbare MAO-A-inhibeerders, en gelyktydige toediening saam met SSRI's, SNRI's en ander serotonergiese middels kan serotoniensindroom uitlok. Byna alle gepubliseerde gevalle van toksisiteit het binneaarse metileenblou behels, en die moderne bipolêre proef het antidepressante by 20 van 37 deelnemers toegelaat sonder ’n serotonergiese voorval. Daardie beperkte ervaring maak egter nie die interaksiewaarskuwing ongeldig nie, en die huidige etikettering vir die binneaarse produk bevat ’n geraamde waarskuwing hieroor. Afsonderlik is glukose-6-fosfaatdehidrogenase-tekort ’n kontraïndikasie omdat metileenblou hemolise kan veroorsaak, en die moderne proef het sulke pasiënte uitgesluit. Enigiemand wat hierdie middels kombineer, het toesig deur ’n klinikus nodig; dit is farmakologie met werklike maniere waarop dinge kan skeefloop, nie ’n onskadelike interaksie met ’n aanvulling nie.

Waar dit die vraag laat

Die literatuur oor metileenblou by bipolêre versteuring is klein, oud en aanduidend, aangevul deur een deeglike moderne loodsstudie. Die eerlike opsomming: bykomende metileenblou teen ongeveer 195 tot 300 mg daagliks het herhaaldelik depressiewe en oorblywende simptome in klein steekproewe verlig, een keer ’n sein vir angs getoon, geen kognitiewe voordeel getoon nie, geen antimaniese effek getoon nie, en geen sein van oorskakeling na manie getoon wat hierdie steekproefgroottes kon opspoor nie. Groter proewe met ware placebokontrole, bevolkingsgroepe met akute bipolêre depressie, voorafgespesifiseerde monitering van oorskakeling na manie en voldoende blinderingsprosedures is nog nie uitgevoer nie. Totdat dit gebeur, bly metileenblou ’n ondersoekmiddel vir bykomende behandeling in hierdie konteks: interessant genoeg om verder te bestudeer, maar met veels te min bewyse om gevolgtrekkings te ondersteun.