椎间盘内亚甲蓝注射治疗腰痛：试验比较

腰痛是一种症状，而不是诊断。这个区别决定了任何关于亚甲蓝治疗腰痛的说法是否具有意义。

大多数腰痛无法确定由某一个单一结构导致。椎间盘源性疼痛是一个更狭窄的主张。它认为疼痛来自某一个特定椎间盘内部的神经末梢，通常发生在称为纤维环的外环出现裂隙，并允许小神经和炎症信号向内生长的情况下。这个概念容易描述，却难以证明，因为许多在 MRI 上看到的退变椎间盘实际上并不会引起疼痛。单凭影像无法确定罪魁祸首。

因此，这里讨论的两项试验都从诱发性椎间盘造影开始。在透视引导下，将针置入可疑椎间盘中心的髓核内，在受控压力下注入造影剂，然后医生提出一个简单的问题：给这个椎间盘施压是否会重现你平时的疼痛。至少会测试一个相邻椎间盘作为对照，并且该椎间盘应保持无痛。只有具有匹配疼痛椎间盘且对照椎间盘无痛的患者才会继续接受治疗。这是一个侵入性筛选步骤，并影响后续所有结果。

刚接触亚甲蓝化学性质的读者有时会认为，这些试验中研究的注射与饮用蓝色液体有关。事实并非如此。椎间盘内亚甲蓝注射是将约 10 mg 染料直接放入一个已经被确认会产生疼痛的椎间盘内。其假设机制是局部性的：染料可能破坏或抑制纤维环裂隙中的小神经末梢，并减少局部炎症。如果这种机制存在，它依赖于在该椎间盘内部的直接接触。

两项试验背后的操作流程

一个有用的思维模型是一个只有一个入口的密闭腔体。腔体就是椎间盘。入口是一根通常通过后外侧路径进入的透视引导针。确认位置后，研究液体会缓慢注入髓核。

两项试验还在椎间盘内加入了其他成分。早期试验注入 1 mL 1% 亚甲蓝，随后加入 1 mL 2% 利多卡因。后来的试验注入 1 mL 浓度为每 mL 含 10 mg 亚甲蓝的溶液，加上 0.5 mL 2% 利多卡因和 0.5 mL 造影剂。因此，这些比较从来不是注射与完全不进行操作之间的比较。两组都经历了穿刺、椎间盘加压以及椎间盘内局部麻醉。唯一计划中的差异是亚甲蓝与生理盐水之间的区别。关于亚甲蓝如何作用于细胞的细节有助于解释为什么研究人员认为局部效应具有可能性，但可能性并不等于证据。

这一点在阅读对照组反应时很重要。这里对照组的任何改善都包括脊柱操作本身、利多卡因、疼痛自然变化以及对缓解的期待。

早期阳性试验

Peng 及其同事在 2010 年进行的随机试验纳入了 72 名成年人。这些患者患有慢性轴性腰痛，没有腿部神经疼痛，症状持续超过 6 个月，尽管接受了物理治疗以及抗炎或阿片类药物治疗仍未改善；MRI 显示椎间盘退变但椎间盘高度保留；没有既往腰椎手术史；并且椎间盘造影阳性，同时相邻对照椎间盘阴性。36 人接受椎间盘内亚甲蓝加利多卡因治疗，36 人接受生理盐水加利多卡因治疗。患者和结局评估人员均采用盲法。注射操作者无法盲法，因为染料呈蓝色。

随访时间较长：6、12 和 24 个月。终点包括 0 到 100 数值疼痛评分、0 到 100 Oswestry 功能障碍指数，以及满意度、镇痛药使用情况和并发症。发表结果显示改善幅度异常明显。24 个月时，亚甲蓝组平均疼痛从约 72 降至约 20，而对照组从约 67 变为约 60。亚甲蓝组功能障碍从约 48 降至约 13，而对照组几乎没有变化。24 个月时，36 名治疗患者中有 33 人表示满意或完全满意，而对照组为 35 人中 5 人。大多数治疗患者报告未使用镇痛药。随访期间未报告椎间盘感染或神经损伤。作者在其安慰剂对照报告中将该治疗描述为安全、有效且微创。

来自单中心和 72 名经过筛选患者的如此巨大结果，正是需要独立重复验证的结果类型。

多中心重复试验

Kallewaard 及其同事开展的 IMBI 研究被设计为荷兰四个中心的重复验证试验。研究纳入 84 名患者，其中 81 人提供了可分析的随机数据：亚甲蓝组 40 人，安慰剂组 41 人。患者选择标准再次要求慢性轴性疼痛符合椎间盘源性疼痛特征，此次要求疼痛至少持续 6 个月，保守治疗无效，坐位疼痛至少达到 10 分中的 5 分，并且过去一年内 MRI 排除了超过 50% 的严重高度丧失。患者首先接受小关节阻滞以排除小关节疼痛，然后进行标准化压力控制椎间盘造影，同时设置相邻对照椎间盘并明确压力限制。该操作在手术室内完成，并采用抗生素预防和缓慢受控注射速度。对照组再次接受生理盐水、利多卡因和造影剂。

主要终点是 6 个月时治疗成功，定义为连续四天收集的平均疼痛评分至少降低 30%，并结合总体变化印象。次要指标包括 Oswestry 功能障碍、生活质量量表、疼痛特征、镇痛药使用和不良事件。6 个月后，仍有疼痛的安慰剂患者可以接受亚甲蓝，因此严格随机比较仅持续到 6 个月，而不是继续到 12 或 24 个月。

6 个月时，亚甲蓝组平均疼痛在 0 到 10 分量表上下降 1.4 分，对照组下降 1.2 分，组间 p 值为 0.671。响应率分别为 35.0% 和 26.8%，p 等于 0.426。功能障碍改善分别为 7.8 分和 5.5 分，p 等于 0.459。总体改善率几乎相同。短暂事件，例如暂时性疼痛增加或放射性疼痛，在两组中均有发生，但组间无显著差异。作者在其多中心试验报告中总结称，数据不支持推荐椎间盘内亚甲蓝用于慢性椎间盘源性疼痛。

试验比较

Feature	Peng 2010, single center	IMBI 2019, four centers
Patients analyzed	72 randomized, 71 completed 24 months	84 enrolled, 81 analyzed through 6 months
Patient selection	Chronic axial pain over 6 months, failed physiotherapy and medication, no radiculopathy, no prior surgery, preserved height, positive discogram with negative adjacent control	Chronic axial pain 6 months or more, failed conservative care, seated pain 5 of 10 or more, height loss 50 percent or less, facet block negative, standardized pressure controlled discography with control disc
Control treatment	Disc puncture plus 1 mL saline plus 1 mL 2 percent lidocaine	Disc puncture plus 1 mL saline plus 0.5 mL 2 percent lidocaine plus 0.5 mL contrast
Active treatment	1 mL 1 percent methylene blue, 10 mg, plus 1 mL 2 percent lidocaine	1 mL methylene blue 10 mg per mL plus 0.5 mL 2 percent lidocaine plus 0.5 mL contrast
Endpoints	Pain numeric scale 0 to 100, Oswestry 0 to 100, satisfaction, analgesics, complications	Success as 30 percent or greater pain reduction plus global impression at 6 months, plus Oswestry, quality of life, analgesics, adverse events
Follow up	6, 12, and 24 months, randomized comparison intact	Randomized comparison through 6 months, later crossover allowed
Key outcome	Pain about 72 to 20 against 67 to 60 at 24 months, disability about 48 to 13 against no meaningful change, 91.6 percent satisfied against 14.3 percent	Pain minus 1.4 against minus 1.2 of 10 at 6 months, responders 35.0 percent against 26.8 percent, no significant difference

还有一个细节可以避免混淆。一些总结会将 Pfirrmann 分级阈值与这些试验联系起来。该阈值来自一项小型荷兰试点研究，而不是上述任何一项随机试验的纳入标准。

如何理解这一矛盾

两项诚实开展的试验可以得出不同结果，而不代表其中任何一项存在欺诈。重要差异包括选择精确度、操作标准化、盲法限制、样本量和终点定义。

Peng 试验选择了一个狭窄的单中心人群，并在没有交叉治疗的情况下随访两年，这使得较大的信号容易被观察到，但如果患者选择、联合治疗或两组之间的期待差异没有被报告充分捕捉，也容易被过度解读。注射操作者知道分组情况，这是蓝色染料导致无法避免的问题，但仍然是一项局限。IMBI 采用多个中心、更严格的压力标准、小关节筛查、标准化注射速度以及预先设定的 6 个月响应者定义。这种设计较不容易因偶然产生极端结果，但它也回答了一个更短期的问题。由于对照组在 6 个月后可以交叉治疗，它无法严格说明 24 个月随机结果。

对于患者或临床医生而言，实际解读应保持谨慎。一项早期小型试验发现了持续两年的巨大获益。一项规模更大且标准化的重复试验发现，与已经包含利多卡因的操作对照相比，仅有小幅且无统计学意义的增加。这种结果降低了确定性的信心，而不是确认疗效。任何接受亚甲蓝椎间盘注射建议的人，都应询问诊所采用哪些选择标准、是否要求椎间盘造影和对照椎间盘、同时注入哪些物质、诊所根据预先设定的疼痛定义声称的 6 个月成功率是多少，以及如何追踪并发症和随访情况。在进行任何侵入性计划之前，值得阅读关于亚甲蓝安全问题的背景信息，以及更广泛了解临床研究已经和尚未证明的亚甲蓝相关内容。

为什么这不支持口服滴剂或软糖

给药途径是干预的一部分。这些试验测试的是将染料放置于特定选择的椎间盘内。吞服亚甲蓝会经过肠道进入全身循环，并以更低且不针对性的浓度到达组织。这些试验没有任何测量显示口服剂量能够在单个腰椎间盘内产生相同浓度或停留时间。即使椎间盘内作用能够被清晰重复，它仍然不能转化为饮料、滴剂或软糖，除非通过使用该途径、该剂量和该疼痛人群的独立试验验证。

安全性也不会直接转移。全身暴露会带来全身性相互作用，包括与血清素能药物之间已有明确记录的相互作用。局部椎间盘操作和每日口服使用属于不同暴露方式，具有不同风险特征，这一点在亚甲蓝药物相互作用证据中有更深入的介绍。

结论范围有限。早期亚甲蓝椎间盘注射试验报告称缓解效果持续两年。后来的多中心安慰剂对照重复试验未能在六个月时复现这一结果。两项结果都不能证明口服亚甲蓝有助于缓解腰痛。