Búlú methylene àti ìlera ọkàn: ìwádìí àsopọ̀ ara, àwòṣe ẹranko àti àyíká ìtọ́jú aláìsàn

Olùkà kan rí ọ̀rọ̀ méjì ní ọ̀sẹ̀ kan náà. Ọ̀kan sọ pé búlú methylene ń mú mímí mitochondria dára sí i nínú ọkàn eku tó ní àtọ̀gbẹ. Èkejì sọ pé a máa ń lò ó ní ilé ìwòsàn ní àkókò iṣẹ́ abẹ ọkàn. Ìpinnu tó lè tètè wá sí ọkàn ni pé búlú methylene ní àǹfààní fún ìkùnà ọkàn tàbí fún ààbò ọkàn lápapọ̀.

Ìpinnu yẹn da àwọn èrò ọ̀tọ̀ mẹ́ta pọ̀. Àkọ́kọ́ jẹ́ ipa kẹ́míkà inú ara nínú mitochondria tí a yà sọ́tọ̀. Èkejì jẹ́ ìyípadà nínú kẹ́míkà àsopọ̀ ara ní òde ara. Ẹ̀kẹta jẹ́ àbájáde ìtọ́jú nínú aláìsàn, bíi dídín àwọn àmì àìsàn kù, dídín ìlọ sí ilé ìwòsàn kù, tàbí wíwà láàyè fún àkókò tó gùn sí i. Ọ̀kọ̀ọ̀kan ní ìlànà ìṣiṣẹ́ tirẹ̀. Àbájáde ní ìpele kan kì í túmọ̀ sí àbájáde kan náà ní ìpele tó tẹ̀ lé e láìsí ẹ̀rí míì.

Àpilẹ̀kọ yìí yà àwọn ìpele wọ̀nyẹn sọ́tọ̀. Ó ṣàyẹ̀wò ìwádìí mitochondria ọkàn, ìwádìí àsopọ̀ ọkàn àti iṣan-ẹ̀jẹ̀ ènìyàn, ìwádìí ẹranko tí gbogbo ara wọn ṣì wà papọ̀, àti àyíká ilé ìwòsàn tó yàtọ̀ níbi tí búlú methylene ti ń ní ipa lórí ìṣàn ẹ̀jẹ̀.

Tábìlì ẹ̀rí nípa ọkàn

Tábìlì yìí ni àwòrán ìtọ́sọ́nà pàtàkì fún kókó yìí. Ó yà àwọn àsopọ̀ ara tí a yà sọ́tọ̀ fún ìdánwò, àwọn ẹranko tí gbogbo ara wọn ṣì wà papọ̀, àti àwọn àyíká ìtọ́jú aláìsàn sọ́tọ̀ nítorí pé wọ́n ń dáhùn àwọn ìbéèrè tó yàtọ̀.

Ka ọ̀wọ́ tó gbẹ̀yìn kọ́kọ́. Ọ̀wọ́ yẹn ní àtúnṣe sí ọ̀nà ìrònú tí ọ̀pọ̀ àlàyé nípa àwọn ẹ̀sùn àǹfààní búlú methylene fún ọkàn máa ń fi sílẹ̀.

Ohun tí mitochondria ọkàn tí a yà sọ́tọ̀ fi hàn

Ìwádìí ọkàn tó ní àtọ̀gbẹ náà dán mitochondria tí a yọ láti inú eku tó ní ìlera àti láti inú eku tí streptozotocin fa àtọ̀gbẹ fún wò. Ìwọ̀n mímí tó péye gan-an ni a fi wọn lílo oxygen. Àwọn ìdánwò tí ń lo ìmọ́lẹ̀ fluorescent ni a fi wọn hydrogen peroxide àti bí mitochondria ṣe ń bójú tó calcium.

Ohun ìyàlẹ́nu tó wúlò ni pé àbájáde náà sinmi lórí sobusitireti. Pẹ̀lú glutamate àti malate, tó ń pèsè ohun tí complex I ń lò, búlú methylene mú mímí pọ̀ sí i, ṣùgbọ́n ó tún mú títú hydrogen peroxide jáde pọ̀ sí i. Pẹ̀lú succinate, tó ń pèsè ohun tí complex II ń lò, ó mú mímí pọ̀ sí i, ó sì dín hydrogen peroxide kù. Nítorí náà, pípe e ní aṣojú tó ń tako ọ́ksídéṣọ̀nù kò ṣàpèjúwe gbogbo ìwà rẹ̀. Bóyá àwọn ẹ̀yà oxygen tó ń tètè ṣe ìṣesí kẹ́míkà yóò pọ̀ sí i tàbí dín kù sinmi lórí ọ̀nà mímí tó ń ṣiṣẹ́ àti ipò redox coenzyme Q.

Ìwádìí eku tó ní àtọ̀gbẹ kan tó ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú èyí jẹ́ kí ìlànà ìṣiṣẹ́ náà ṣe kedere sí i. Búlú methylene ń ṣiṣẹ́ gẹ́gẹ́ bí aṣojú àfikún fún gbígbé electron. Ó ń ṣèrànwọ́ fún ọ́ksídéṣọ̀nù NADH sí NAD, èyí tó ń mú ìṣiṣẹ́ sirtuin 3, enzymu mitochondria tó ń yọ ẹgbẹ́ acetyl kúrò, pọ̀ sí i. Enzymu yẹn ń yọ àwọn ẹgbẹ́ acetyl kúrò lára àwọn apá lysine lórí prótíìnì mitochondria. Ìtúpalẹ̀ àwọn prótíìnì rí pé àsopọ̀ ẹgbẹ́ acetyl dín kù káàkiri àwọn prótíìnì tó ní í ṣe pẹ̀lú gbígbé àti ọ́ksídéṣọ̀nù ásíìdì ọ̀rá, yípo ásíìdì tricarboxylic, gbígbé electron, ìyípadà ásíìdì amino àti gbígbé àwọn nǹkan. Iṣẹ́ ọkàn dára sí i nínú àwọn eku tó ní àtọ̀gbẹ tí a tọ́jú, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé àbùkù complex I tó wà ní ìpìlẹ̀ ṣì wà.

Wo èyí gẹ́gẹ́ bí yíyí ọ̀nà electron padà dípò kíkó àwọn radical kúrò lásán. Ìtọ́sọ́nà sí gbígbé electron nínú mitochondria gbé èrò yíyí ọ̀nà padà yìí sínú àlàyé ẹ̀wọ̀n ìṣiṣẹ́ tó gbòòrò sí i. Ó ṣì jẹ́ àlàyé ní ìpele àsopọ̀ ara, kì í ṣe àṣẹ lílo oògùn.

Ohun tí àsopọ̀ ọkàn ènìyàn fi kún ẹ̀rí, àti ohun tí kò lè fi kún un

Ìwádìí ènìyàn náà sún ìgbésẹ̀ kan sí i sún mọ́ àwọn aláìsàn láìdi ìdánwò ìtọ́jú. Àwọn oníṣẹ́ abẹ gba ọ̀rá epicardial, tó wà lórí ọkàn tààrà, àti ọ̀rá perivascular, tó yí àwọn iṣan-ẹ̀jẹ̀ ká, láti ọ̀dọ̀ àwọn aláìsàn tó ní ìkùnà ọkàn. Nínú yàrá ìdánwò, a fi àwọn àpẹẹrẹ náà sínú búlú methylene tó ní ìfojúsùn kékeré fún ọjọ́ kan.

Àsopọ̀ méjèèjì ń ṣe àwọn enzymu monoamine oxidase, pàápàá irú MAO-A. Àwọn enzymu wọ̀nyí lè mú àwọn ẹ̀yà oxygen tó ń tètè ṣe ìṣesí kẹ́míkà jáde ní àgbègbè náà. Búlú methylene dín ìṣelọpọ MAO kù, ó sì dín àwọn àmì másùnmáwo ọ́ksídéṣọ̀nù kù. Nígbà tí àwọn olùwádìí fi serotonin, sobusitireti MAO-A kan, kún un, hydrogen peroxide pọ̀ sí i. Búlú methylene dá apá kan ìlọsíwájú yẹn padà.

Èyí ṣe pàtàkì nítorí pé a ti ń wo ọ̀rá tó yí ọkàn àti àwọn iṣan-ẹ̀jẹ̀ ká báyìí gẹ́gẹ́ bí orísun tó ń mú àwọn àmì ìgbóná ara àti ọ́ksídéṣọ̀nù jáde nínú àrùn tó kan ọkàn àti ìyípadà oúnjẹ sí agbára, kì í ṣe ohun tó kàn ń kun àyè tí kò ní ìṣiṣẹ́. Ìwádìí náà tọ́ka sí ibi tí ipa búlú methylene tó ṣeé gbàgbọ́ lè wà nínú ẹ̀ka yẹn, nínú àsopọ̀ ara ènìyàn gidi.

Ààlà náà ṣì wà. Àpẹẹrẹ iṣẹ́ abẹ mẹ́ẹ̀ẹ́dọ́gbọ̀n, tí a tọ́jú ní òde ara fún 24 wákàtí, kò lè fi hàn pé búlú methylene tí a gbé mì ń dé ẹ̀ka yẹn ní ìfojúsùn tó lè ṣiṣẹ́, pé ó ń dúró níbẹ̀ láìléwu, pé ó ń yí iṣẹ́ ọkàn padà tàbí pé ó ń yí àbájáde ìtọ́jú padà. Fún àwọn ìlànà gbogbogbò tó wà lẹ́yìn ààlà yẹn, wo bí a ṣe lè ka ìwádìí búlú methylene.

Ohun tí ìwádìí eré ìdárayá nínú ẹranko tí gbogbo ara rẹ̀ ṣì wà papọ̀ fi hàn

Ìwádìí ajá náà wúlò ní pàtàkì gẹ́gẹ́ bí àbájáde tí kò fi àǹfààní tí a ń wá hàn. Àwọn ajá tó wà lójúfò sáré lórí ẹ̀rọ ìrìn ní ìpele iṣẹ́ méjì. Ẹgbẹ́ kan gba omi iyọ̀. Ẹgbẹ́ kan gba ìwọ̀n àkọ́kọ́ búlú methylene tó ń mú oògùn dé ìpele tí a fẹ́, pẹ̀lú fífi í wọ inú iṣan-ẹ̀jẹ̀ láìdáwọ́ dúró. Ẹgbẹ́ kẹta gba búlú methylene láìṣe eré ìdárayá.

Búlú methylene dín ìpín lactate sí pyruvate nínú ẹ̀jẹ̀ iṣan-ẹ̀jẹ̀ àlọ kù ní tòótọ́; èyí jẹ́ àmì tó ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ìwọ̀ntúnwọ̀nsì NADH sí NAD. Iye ẹ̀jẹ̀ tí ọkàn ń fa jáde nígbà ìsinmi, ìyára lílù ọkàn, títẹ ẹ̀jẹ̀ àti àwọn ìwọ̀n agbára ìsúnkì kò yí padà púpọ̀. Nígbà eré ìdárayá, iye ẹ̀jẹ̀ tí ọkàn ń fa jáde di ìlọ́po méjì, lílo oxygen ní gbogbo ara sì pọ̀ sí i ní ìlọ́po mẹ́ta sí mẹ́rin nínú ẹgbẹ́ omi iyọ̀ àti ẹgbẹ́ búlú methylene. Búlú methylene kò yí ìbáṣepọ̀ láàárín iye ẹ̀jẹ̀ tí ọkàn ń fa jáde àti lílo oxygen padà.

Ní ti àwọn èrò ìṣiṣẹ́, redox yí padà nígbà tí fífa ẹ̀jẹ̀ kò yí padà. Ìyípadà kẹ́míkà inú ara kò pọn dandan kí ó yí ìdáhùn tí ọ̀pọ̀ ètò ara ń ṣe papọ̀ padà, bíi iye ẹ̀jẹ̀ tí ọkàn ń fa jáde nígbà eré ìdárayá. Ìyàtọ̀ yẹn ní í ṣe tààrà pẹ̀lú àwọn ẹ̀sùn pé àwọn ìwọ̀n mitochondria tó dára sí i gbọ́dọ̀ túmọ̀ sí ọkàn tó lágbára sí i nígbà ìṣe ara.

Lílò ní ilé ìwòsàn yàtọ̀ sí ìtọ́jú àkókò gígùn

Àwọn ilé ìwòsàn máa ń lo búlú methylene nípasẹ̀ IV ní àyíká mẹ́ta tó dà bí ẹni pé gbogbo wọn ní í ṣe pẹ̀lú ọkàn, ṣùgbọ́n tí wọ́n ń dán àwọn ìbéèrè tó yàtọ̀ wò.

Àkọ́kọ́, vasoplegia lẹ́yìn iṣẹ́ abẹ ọkàn túmọ̀ sí pípàdánù agbára ìsúnkì àwọn iṣan-ẹ̀jẹ̀ gidigidi bí ọkàn tilẹ̀ ń fa ẹ̀jẹ̀ dáadáa. Àwọn ìdánwò sábà máa ń lo nǹkan bí 1.5 sí 2 mg fún kg kan nípasẹ̀ IV gẹ́gẹ́ bí fífi oògùn wọ inú iṣan-ẹ̀jẹ̀ lẹ́ẹ̀kan ṣoṣo. Àbájáde tí a máa ń rí léraléra ni àárín títẹ ẹ̀jẹ̀ àti ìdènà sí ìṣàn ẹ̀jẹ̀ tó ga sí i, pẹ̀lú àìní tó dín kù fún oògùn tó ń gbé títẹ ẹ̀jẹ̀ sókè, láìsí ìlọsíwájú déédéé nínú iye ẹ̀jẹ̀ tí ọkàn ń fa jáde. Àyẹ̀wò kúlẹ̀kúlẹ̀ àwọn ìdánwò náà wà ní ojú ìwé ẹ̀rí vasoplegia àti ìpẹ̀yà ẹ̀jẹ̀ nítorí àkóràn.

Èkejì, ìtọ́jú àfikún fún ìpẹ̀yà ẹ̀jẹ̀ nítorí àkóràn ń lo àwọn ètò IV tó yàtọ̀, títí kan ètò 2023 kan tí a fi 100 mg wọ inú iṣan-ẹ̀jẹ̀ láàárín wákàtí mẹ́fà lóòjọ́ fún ìwọ̀n oògùn mẹ́ta. Àkókò àárín títí di ìgbà tí a dá àwọn oògùn tó ń gbé títẹ ẹ̀jẹ̀ sókè dúró dín kù láti 94 sí 69 wákàtí, nígbà tí iye ikú àti àkókò lílo ẹ̀rọ ìrànlọ́wọ́ mímí jọra. Àwọn ìtúpalẹ̀ tí wọ́n ṣe lẹ́yìn náà nípa pípa àwọn ìwádìí pọ̀ dámọ̀ràn pé àmì dídín ikú kù ní àkókò kúkúrú lè wà, ṣùgbọ́n wọ́n ka ìdánilójú rẹ̀ sí kékeré, wọ́n sì sọ pé ó sinmi lórí àwọn ìdánwò tí a yàn. Ẹ̀sùn tó ní ẹ̀rí tó lágbára jù ni dídín àìní fún oògùn tó ń gbé títẹ ẹ̀jẹ̀ sókè kù, kì í ṣe ìlọsíwájú wíwà láàyè tí a ti fìdí rẹ̀ múlẹ̀.

Ẹ̀kẹta, methemoglobinemia tí a ní lẹ́yìn ìbí ni àìsàn tí a fún láṣẹ láti tọ́jú nípasẹ̀ IV, ní ọ̀pọ̀ ìgbà pẹ̀lú 1 mg fún kg kan nípasẹ̀ IV àti ìwọ̀n oògùn àfikún kan tí ó bá ṣe pàtàkì. Níhìn-ín, búlú methylene ń mú iṣẹ́ hemoglobin àti fífi oxygen dé àwọn àsopọ̀ ara padà bọ̀ sípò. Àwọn àmì àìsàn àyà ń dára sí i nítorí pé gbígbé oxygen dára sí i, kì í ṣe nítorí pé búlú methylene ń tún ìṣètò ọkàn ṣe.

Kò sí èyíkéyìí nínú àwọn àyíká wọ̀nyí tó dán gbígba búlú methylene lóòjọ́ nípasẹ̀ ẹnu wò fún ìkùnà ọkàn oníbàárà, àrùn iṣan-ẹ̀jẹ̀ ọkàn tàbí ìdènà àrùn. Àwọn ìlànà ìtọ́jú ìkùnà ọkàn àti àrùn iṣan-ẹ̀jẹ̀ ọkàn tó wà lọ́wọ́lọ́wọ́ kò tò ó sí gẹ́gẹ́ bí ìtọ́jú àkókò gígùn tí a dámọ̀ràn. Ẹ̀rí nípa títẹ ẹ̀jẹ̀ ṣe ìyàtọ̀ ọ̀nà gbígba àti àyíká kan náà fún agbára ìsúnkì iṣan-ẹ̀jẹ̀: ìdáhùn títẹ ẹ̀jẹ̀ sí IV nígbà ìpẹ̀yà ẹ̀jẹ̀ kò sọ àsọtẹ́lẹ̀ ohun tí ẹ̀rọ ìwọ̀n títẹ ẹ̀jẹ̀ nílé yóò fi hàn lẹ́yìn lílo ọjà kan nípasẹ̀ ẹnu.

Àkójọpọ̀ ẹ̀rí èyíkéyìí lọ́jọ́ iwájú nípa àwọn ẹ̀sùn fún àrùn oníbàárà yóò nílò dátà láti àwọn ìdánwò tí a pín àwọn ènìyàn sí ẹgbẹ́ láìyan ẹni, lórí àwọn àmì àìsàn, iṣẹ́ ara, ìwọlé sí ilé ìwòsàn àti ààbò pẹ̀lú ètò gbígba nípasẹ̀ ẹnu gidi náà, kì í ṣe ìdánwò mitochondria míì.

Àwọn ìbéèrè ààbò tí àwọn olùkà tó ní àrùn ọkàn yẹ kí wọ́n kọ́kọ́ yanjú

Àwọn aláìsàn ọkàn máa ń gba ọ̀pọ̀ oògùn tó lè ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ara wọn. Àyẹ̀wò ààbò mẹ́ta yẹ kí ó ṣáájú ìrètí èyíkéyìí tó dá lórí ìlànà ìṣiṣẹ́.

Àkọ́kọ́, búlú methylene jẹ́ olùdènà monoamine oxidase tó lágbára. Àkọlé oògùn IV náà ní ìkìlọ̀ inú àpótí fún àkójọpọ̀ àmì àìsàn serotonin nígbà lílò pẹ̀lú SSRIs, SNRIs, àwọn olùdènà MAO àti ọ̀pọ̀ opioid. Àwọn àmì rẹ̀ ni àìsinmi, ìdàrúdàpọ̀, ibà, òógùn, ìyára lílù ọkàn tàbí títẹ ẹ̀jẹ̀ tí kò dúró ṣinṣin, ìwárìrì, líle iṣan àti ìsúnkì iṣan tó ń tún ara rẹ̀ ṣe. Àwọn aláìsàn ọkàn yẹ kí wọ́n mú àtòjọ gbogbo oògùn wọn lọ sọ́dọ̀ oníṣègùn tàbí oníṣègùn oògùn, wọn kò sì yẹ kí wọ́n dá oògùn ìrẹ̀wẹ̀sì ọkàn tàbí oògùn ìrora dúró fúnra wọn.

Èkejì, àìtó glucose-6-phosphate dehydrogenase jẹ́ ìdí tí a kò fi gbọdọ̀ lo oògùn náà, nítorí pé búlú methylene lè fa ìparun sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ pupa tó le. Ìwọ̀n tó ṣe déédéé lórí ẹ̀rọ ìwọ̀n oxygen nípasẹ̀ ìlù ẹ̀jẹ̀ kò lè fi hàn pé ewu yìí kò sí. Búlú methylene tún lè mú kí ẹ̀rọ ìwọ̀n oxygen àti àwọn ẹ̀rọ àbójútó anesitetiki kan fi ìwọ̀n tí kò tọ́ hàn, èyí sì jẹ́ ọ̀kan lára ìdí tí lílò ní ilé ìwòsàn fi ń wà lábẹ́ àbójútó.

Ẹ̀kẹta, ìrònú nípa ọ̀nà ìṣiṣẹ́ kì í ṣe ìtọ́sọ́nà ìwọ̀n oògùn. Àwọn nitrate ń ṣiṣẹ́ nípasẹ̀ nitric oxide àti cyclic GMP. Búlú methylene lè dín ìsinmi àwọn iṣan-ẹ̀jẹ̀ tí nitric oxide ń darí kù nínú ìdánwò, ṣùgbọ́n èyí kò fi hàn pé ó lè tako ipa nitrate láìléwu tàbí rọ́pò oògùn ọkàn tí oníṣègùn pàṣẹ. Àwọn ipa lórí títẹ ẹ̀jẹ̀ tí a ròyìn pẹ̀lú búlú methylene IV ní títẹ ẹ̀jẹ̀ tó ga àti títẹ ẹ̀jẹ̀ tó lọ sílẹ̀, pẹ̀lú lílù ọkàn tó yára ju àti lílù ọkàn tí kò ṣe déédéé, nítorí náà àbójútó ṣe pàtàkì.

Ìlànà tó wúlò náà rọrùn. Àwọn àbájáde àsopọ̀ ara àti ẹranko jẹ́ ìdí láti ṣe àwọn ìdánwò pẹ̀lú ìṣọ́ra, kì í ṣe ìdí láti tọ́jú àìsàn ọkàn fúnra ẹni. Ẹnikẹ́ni tó ní ìkùnà ọkàn, àrùn iṣan-ẹ̀jẹ̀ ọkàn, lílù ọkàn tí kò ṣe déédéé tàbí ẹ̀rọ ìrànlọ́wọ́ ọkàn yẹ kí ó bá ẹgbẹ́ ìtọ́jú ọkàn sọ̀rọ̀ nípa lílò tàbí ìfarahàn sí búlú methylene èyíkéyìí, kí ó sì kọ ọjà náà, ìfojúsùn rẹ̀, iye, ọ̀nà gbígba, àkókò àti àwọn àmì àìsàn sílẹ̀.