אַרטיקל
מעטילען־בלוי און דיאַבעטעס: אַן דערקלערונג פֿון גלוקאָז־טראַנספּאָרט און פֿאָרשונג אויף חיות
די פֿראַגע הינטער דער איבערטריבענער רעקלאַמע
דער אויספֿיר קלינגט לאָגיש, אָבער ער שטיצט זיך אויף אַ פֿאַלשן געדאַנקען־מאָדעל. ער באַהאַנדלט דרײַ פֿאַרשידענע באַגריפֿן ווי זיי וואָלטן געווען איינער: גלוקאָז וואָס גייט אַרײַן אין איין צעל אין אַ לאַבאָראַטאָרישן שאַלכל, מעטאַבאָליזם אין אַ מיטאָכאָנדריע פֿון האַרץ, און גלוקאָז־קאָנטראָל בײַ אַ גאַנצן מענטש. יעדער האָט זײַנע אייגענע מעסטונגען און באַגרענעצונגען. דער אַרטיקל באַזונדערט זיי.
דער קורצער ענטפֿער: מעטילען־בלוי אַקטיוויזירט טאַקע גלוקאָז־טראַנספּאָרט אין איין גוט אויסגעפֿאָרשטער צעלן־ליניע, און עס ענדערט טאַקע די מיטאָכאָנדריאַלע כעמיע און געוויסע האַרץ־מאָסן בײַ ראַטן מיט דיאַבעטעס. אָבער אין דער לענגסטער שטודיע אויף ראַטן האָט עס נישט געענדערט דעם גלוקאָז בײַם פֿאַסטן אָדער דעם גליקירטן העמאָגלאָבין, און קיין פֿאַרעפֿנטלעכטע באַווײַזן בײַ מענטשן ווײַזן נישט, אַז סיסטעמיש געגעבן מעטילען־בלוי פֿאַרבעסערט בלוטצוקער, HbA1c אָדער אינסולין בײַ דיאַבעטעס.
צעלן: גיכערער גלוקאָז־אַרײַנגאַנג דורך טראַנספּאָרטערס וואָס זענען שוין אין דער מעמבראַן
פֿאָרשער האָבן געניצט L929 פֿיבראָבלאַסטן, אַ צעלן־ליניע וועמענס גלוקאָז־אויפֿנאַם איז אָפּהענגיק פֿון איין טראַנספּאָרטער, GLUT1. ווען נאָר איין טראַנספּאָרטער איז פֿאַראַן, מוז יעדע ענדערונג אינעם אויפֿנאַם קומען פֿון יענעם טראַנספּאָרטער.
ווען די גרופּע האָט אויסגעשטעלט די צעלן צו מעטילען־בלוי, איז דער אויפֿנאַם פֿונעם שפּורשטאָף געשטיגן אין 10 מינוט און לויט דער דאָזע, ביז בערך 800 פּראָצענט פֿונעם אָנהייב־ניוואָ בײַ 50 micromolar במשך פֿון 45 מינוט. דער קינעטישער פּרט איז וויכטיק: די מאַקסימאַלע גיכקייט (Vmax) איז געשטיגן, בשעת די אַפֿיניטעט (Km) און די קוואַנטיטעט GLUT1־פּראָטעין זענען געבליבן אומגעענדערט. די זעלבע צאָל טירן האָט דורכגעלאָזט מער גלוקאָז פּער מינוט. דער פֿאַרבשטאָף האָט אַקטיוויזירט טראַנספּאָרטערס וואָס זענען שוין געווען אין דער מעמבראַן, אַנשטאָט צוצוגעבן נײַע.
קאָנטראָל־פּרוּוון מאַכן דאָס בילד קלאָרער. די רעדוצירטע, פֿאַרבלאָזע פֿאָרעם האָט גאָרנישט געטאָן. אַן אָקסידאַנט מחוץ דער צעל, וואָס האָט פֿאַרהיטן דעם פֿאַרבשטאָף פֿון אַרײַנגיין, האָט בלאָקירט סײַ די פֿאַרפֿאַרבונג סײַ די סטימולאַציע. בלאָקירער פֿון די AMP־קינאַזע־ און PI־קינאַזע־וועגן האָבן גאָרנישט געענדערט, וואָס רעדט קעגן די צוויי באַקאַנטע סיגנאַל־וועגן.
די ערשטע השערה איז געווען רעדאָקס־ציקלען: דער פֿאַרבשטאָף פֿירט עלעקטראָנען הין און צוריק, שטעלט די צעל אונטער אַ מילדן סטרעס, און צעלן אונטער סטרעס עפֿענען גלוקאָז־טויערן. אַ נאָכפֿאָלגנדיקע שטודיע האָט געפּרוּווט דעם געדאַנק. די פֿאָרשער האָבן געניצט מעטיל־בעטאַ־ציקלאָדעקסטרין, אַ רינגפֿאָרמיקע מאָלעקול וואָס כאַפּט מעטילען־בלוי אין אַן אײַנשלוס־קאָמפּלעקס (אַסאָציאַציע־קאָנסטאַנטע נאָענט צו 310 M-1). דער אײַנגעכאַפּטער פֿאַרבשטאָף האָט נישט פֿאַרפֿאַרבט די צעלן און נישט סטימולירט דעם אויפֿנאַם, און דאָס אַרויסוואַשן פֿונעם פֿאַרבשטאָף האָט שטאַרק קאָרעלירט מיטן פֿאַרלוסט פֿונעם עפֿעקט. זייער אויספֿיר האָט זיך אָפּגעקערט פֿון דער רעדאָקס־דערקלערונג: די אַקטיוויזירונג קומט מסתּמא פֿון אַ דירעקטער אינטעראַקציע פֿונעם פֿאַרבשטאָף מיט אַ געוויסן פּראָטעין אינעם GLUT1־אַקטיוויזירונגס־וועג, נישט פֿון אַלגעמיינעם אָקסידאַטיוון סטרעס.
דער פֿונקציאָנעלער פּרינציפּ איז ענג באַגרענעצט. מעטילען־בלוי קען אַקוט און רעווערסיבל אַקטיוויזירן GLUT1־אויפֿנאַם אין L929־צעלן דורך אַרײַנגיין אין דער צעל און אַן אינטעראַקציע אויפֿן פּראָטעין־ניוואָ. דאָס זאָגט גאָרנישט וועגן אינסולין, דעם פּאַנקרעאַס אָדער בלוטצוקער אין אַ לעבעדיקער חיה. פֿאַר קאָנטעקסט וועגן דעם פֿאַרבשטאָף ווי אַן עלעקטראָנען־טרעגער, זעט ווי מעטילען־בלוי אַרבעט ווי אַן עלעקטראָנען־טרעגער. פֿאַר כּללים וועגן לייענען צעלן־שטודיעס, זעט ווי צו לייענען פֿאָרשונג וועגן מעטילען־בלוי.
ראַטן מיט דיאַבעטעס: געענדערטע הערצער, אומגעענדערטער בלוטצוקער
די פֿאָרשונג אויף חיות גייט איבער צו אַן אַנדער באַגריף: דאָס האַרץ מיט דיאַבעטעס. ביידע שטודיעס אויף ראַטן האָבן געניצט סטרעפּטאָזאָטאָצין, אַ טאַקסין וואָס צעשטערט אינסולין־פּראָדוצירנדיקע בעטאַ־צעלן און שאַפֿט אַ צושטאַנד ענלעך צו טיפּ 1. לייענער וואָס זוכן אינפֿאָרמאַציע וועגן מעטילען־בלוי און טיפּ 2 דיאַבעטעס זאָלן פֿון אָנהייב אָן באַמערקן דעם חילוק. דאָס זענען נישט חיות מיט טיפּ 2.
אין דער לאַנג־דויערנדיקער שטודיע האָבן זכר־ראַטן פֿון דער Lewis־ליניע באַקומען 10 mg פּער kg פּער טאָג אין טרינקוואַסער במשך פֿון 11 וואָכן, מיט קליינע אינסולין־דאָזעס צו פֿאַרהיטן אויסצערונג אָן נאָרמאַליזירן גלוקאָז. אין די האַרץ־מיטאָכאָנדריעס האָט דער פֿאַרבשטאָף געהאָלפֿן אָקסידירן NADH, געהויבן NAD+ און פֿאַרגרעסערט די דעאַצעטילאַזע־אַקטיוויטעט פֿון Sirtuin 3. פּראָטעאָמיק האָט געפֿונען ווייניקער אַצעטילירונג בײַ 83 ערטער אויף 34 מיטאָכאָנדריאַלע פּראָטעינען אין פֿעט־אָקסידאַציע, דעם ציטראָנזויער־ציקל און עלעקטראָנען־טראַנספּאָרט. די אָקסידאַציע פֿון לאַנגקייטיקע פֿעטזויערן און די אַקטיוויטעט פֿון הידראָקסיאַציל־CoA־דעהידראָגענאַזע זענען געפֿאַלן; דאָס איז אויסגעטײַטשט געוואָרן ווי אַ פֿאַרלײַכטערונג פֿונעם שטרענגען איבערמאָסיקן פֿאַרלאָז אויפֿן פֿעט אין דעם האַרץ מיט דיאַבעטעס. די באַנדן און די אַרויסוואַרף־פֿראַקציע האָבן זיך פֿאַרבעסערט, און אַ היפּערטראָפֿיע־מאַרקער האָט זיך נאָרמאַליזירט, כאָטש די דרוקן און די גיכקייט פֿון צונויפֿציִען זענען געבליבן נידעריק.
אָט איז דער וויכטיקסטער רעזולטאַט: די גליקעמיע האָט זיך נישט געענדערט. גלוקאָז בײַם פֿאַסטן און אָן פֿאַסטן איז געבליבן הויך, און HbA1c איז געבליבן נאָענט צו 5.6 פּראָצענט סײַ בײַ באַהאַנדלטע סײַ בײַ נישט־באַהאַנדלטע ראַטן מיט דיאַבעטעס, אָן אַ סטאַטיסטיש באַדײַטנדיקן באַהאַנדלונגס־עפֿעקט. דער פֿאַרבשטאָף האָט אויך נישט פֿאַרראָכטן דעם רעספּיראַציע־דעפֿעקט פֿון קאָמפּלעקס I און II אין איזאָלירטע מיטאָכאָנדריעס. די האַרץ־פֿונקציע האָט זיך פֿאַרבעסערט לויט געוויסע מאָסן, בשעת גלוקאָז־קאָנטראָל און דער גרונטלעכער רעספּיראַציע־דעפֿעקט האָבן זיך נישט פֿאַרבעסערט. באַזונדערע רעזולטאַטן זענען געבליבן באַזונדער.
די צווייטע שטודיע האָט געאַרבעט אויף אַ קלענערן פֿאַרנעם: מיטאָכאָנדריעס איזאָלירט פֿון געזונטע הערצער און הערצער מיט דיאַבעטעס במשך פֿון צוויי חדשים, וואָס האָבן באַקומען איין נידעריקע דאָזע פֿון 0.1 micromolar בעת דער מעסטונג. דער זויערשטאָף־פֿאַרברויך איז געשטיגן מיט סובסטראַטן פֿון סײַ קאָמפּלעקס I סײַ קאָמפּלעקס II. אָבער דאָס באַפֿרײַען פֿון וואַסערשטאָף־פּעראָקסיד האָט זיך אונטערשיידן לויטן ברענשטאָף: עס איז געשטיגן מיט גלוטאַמאַט צוזאַמען מיט מאַלאַט, און געפֿאַלן מיט סוקצינאַט. די פֿעיִקייט אָפּצוהאַלטן קאַלציום האָט זיך נישט געענדערט. דאָס איז מיטאָכאָנדריאַלע פֿאַרמאַקאָלאָגיע, נישט אַ שטודיע פֿון האַרץ־פֿונקציע אָדער גלוקאָז. דער לימוד דערפֿון איז, אַז דער פֿאַרבשטאָף איז נישט קיין אַנטיאָקסידאַנט מיט אַ שטענדיק גלײַכן עפֿעקט. צי דאָס באַפֿרײַען פֿון אָקסידאַנטן שטײַגט אָדער פֿאַלט, ווענדט זיך אין וועלכן סובסטראַט די מיטאָכאָנדריע פֿאַרברענט. פֿאַר פֿאַרבונדענע אינפֿאָרמאַציע, זעט מעטילען־בלוי אין קאַרדיאָוואַסקולערער פֿאָרשונג.
טאַבעלע פֿון מאָדעלן און ענדפּונקטן: וואָס מען האָט געפּרוּווט, וואָס האָט זיך געענדערט, און וואָס נישט
| מאָדעל | וואָס מעטילען־בלוי האָט געטאָן | געמאָסטענער ענדפּונקט | רעזולטאַט |
|---|---|---|---|
| L929 פֿיבראָבלאַסטן, נאָר GLUT1, שפּורשטאָף־אויפֿנאַם | אַקוטע אַקטיוויזירונג פֿון עקזיסטירנדיקע טראַנספּאָרטערס, Vmax העכער, Km אומגעענדערט, קיין נײַער GLUT1־פּראָטעין | גלוקאָז־אויפֿנאַם־גיכקייט אינעם שאַלכל | געוואַקסן ביז ~8 מאָל בײַ 50 micromolar, רעווערסיבל בײַם אַרויסוואַשן |
| L929 פֿיבראָבלאַסטן מיט אַ ציקלאָדעקסטרין־כאַפּער | פֿאַרבשטאָף אײַנגעכאַפּט מחוץ די צעלן, פֿאַרפֿאַרבונג פֿאַרשוווּנדן | סטימולאַציע פֿונעם אויפֿנאַם | בלאָקירט פּאַראַלעל מיט דער פֿאַרפֿאַרבונג; שטיצט דירעקטע פּראָטעין־אינטעראַקציע מער ווי אַלגעמיינעם רעדאָקס־סטרעס |
| ראַטן מיט STZ־דיאַבעטעס, 10 mg/kg/day דורך מויל, 11 וואָכן | NADH־אָקסידאַציע, העכערער NAD+, העכערע Sirtuin 3־אַקטיוויטעט, 83 מיטאָכאָנדריאַלע ערטער דעאַצעטילירט, ווייניקער אָקסידאַציע פֿון לאַנגקייטיקע פֿעטזויערן | האַרץ־באַנדן, אַרויסוואַרף־פֿראַקציע, היפּערטראָפֿיע־מאַרקער | טיילווײַז פֿאַרבעסערט (באַנדן, אַרויסוואַרף־פֿראַקציע, ANP נאָרמאַליזירט; דרוקן און dP/dt נאָך אַלץ נידעריק) |
| די זעלבע לאַנג־דויערנדיקע שטודיע אויף ראַטן | די זעלבע דאָזירונג | גלוקאָז בײַם פֿאַסטן, גלוקאָז אָן פֿאַסטן, HbA1c | קיין באַדײַטנדיקע ענדערונג; דיאַבעטעס איז געבליבן דיאַבעטעס |
| די זעלבע לאַנג־דויערנדיקע שטודיע אויף ראַטן, איזאָלירטע מיטאָכאָנדריעס | לאַנג־דויערנדיקע דאָזירונג דורך מויל, דערנאָך רעספּיראַציע ex vivo | אָקסידאַטיווע פֿאָספֿאָרילירונג געשטיצט דורך קאָמפּלעקס I און II | דעפֿעקט נישט פֿאַרראָכטן |
| איזאָלירטע מיטאָכאָנדריעס פֿון געזונטע הערצער און הערצער מיט דיאַבעטעס, 0.1 micromolar אַקוט | איבערפֿירן עלעקטראָנען אויף אַן אַנדער וועג בעת רעספּיראָמעטריע | זויערשטאָף־פֿאַרברויך | געוואַקסן מיט סובסטראַטן פֿון קאָמפּלעקס I און II |
| די זעלבע אַקוטע מיטאָכאָנדריאַלע שטודיע | די זעלבע דאָזירונג | באַפֿרײַען פֿון וואַסערשטאָף־פּעראָקסיד | אָפּהענגיק פֿונעם סובסטראַט: העכער מיט גלוטאַמאַט/מאַלאַט, נידעריקער מיט סוקצינאַט |
| מענטשן, סיסטעמישע דאָזירונג | קיין פֿאַרעפֿנטלעכטער פּרוּוו מיט אַ גליקעמישן הויפּט־רעזולטאַט און אַרויסגעשטעלטע רעזולטאַטן | HbA1c, גלוקאָז בײַם פֿאַסטן, אינסולין | קיין פֿאַרעפֿנטלעכטע פֿאַרבעסערונג נישט געפֿונען |
מענטשן: דער מענטשלעכער גליקעמישער באַווײַז־מאַטעריאַל איז כּמעט ליידיק
אַ פּרוּוו קען פֿאָרשן וווּנדן בײַ מענטשן מיט דיאַבעטעס אָן פֿאָרשן גלוקאָז־קאָנטראָל, און אַ צאָן־פּראָצעדור קען מעלדן HbA1c ווי אַ זײַטיקן מאָס אָן פּרוּוון אַ באַהאַנדלונג פֿאַר דיאַבעטעס.
איין רעגיסטרירטער פּרוּוו, NCT05850611, פּלאַנירט מעטילען־בלוי דורך מויל (70 mg אין מילך, פֿיר וואָכן) פֿאַר אַ דיאַבעטישן פֿוס־געשוויר, מיט גלוקאָז בײַם פֿאַסטן, אינסולין און HbA1c צווישן די מאָסן, אָבער האָט נישט אַרויסגעשטעלט קיין רעזולטאַטן. אַ קליינע פֿאַרעפֿנטלעכטע פּילאָט־שטודיע האָט קאָמבינירט אַ געל פֿון פּלאַזמע רײַך אין טראָמבאָציטן מיט אַ נידעריקער דאָזע פֿאַרבשטאָף דורך מויל פֿאַר פֿוס־געשוויר, און האָט געמאלדן רעזולטאַטן וועגן וווּנדן און זויערשטאָף־צושטעל, נישט וועגן גליקעמיע. צאָן־פּרוּוון וואָס האָבן אָנגעווענדט דעם פֿאַרבשטאָף לאָקאַל ווי אַ ליכט־אַקטיוויזירטן אַנטימיקראָביאַלן מיטל בײַ פּאַציענטן מיט פּעריאָדאָנטיטיס און דיאַבעטעס האָבן נישט געפֿונען קיין באַדײַטנדיקן HbA1c־מייַלע. אַ פֿאַרבשטאָף אין אַ ציינפֿלייש־קעשענע איז אַן אַנדער באַגריף ווי סיסטעמישע מעטאַבאָלישע טעראַפּיע, דערפֿאַר זאָגן די נול־רעזולטאַטן אויך גאָרנישט וועגן דאָזירונג דורך מויל.
דער ערלעכער סך־הכּל: קיין פֿאַרעפֿנטלעכטע באַווײַזן בײַ מענטשן ווײַזן נישט, אַז סיסטעמיש געגעבן מעטילען־בלוי פֿאַרבעסערט HbA1c, גלוקאָז בײַם פֿאַסטן אָדער אינסולין בײַ דיאַבעטעס. דאָס פֿעלן פֿון באַווײַזן איז נישט קיין באַווײַז אַז עס איז נישטאָ קיין עפֿעקט, אָבער עס ווײַזט אָפּ פֿאַרקויף־טענות וואָס שטעלן פֿאָר צעלן־אויפֿנאַם אָדער געפֿינסן וועגן ראַטן־הערצער ווי אַ באַווײַז פֿון גלוקאָז־קאָנטראָל. פֿאַר זיכערקייט־גרענעצן איידער עמעצער עקספּערימענטירט, אַרײַנגערעכנט דעם ריזיקירן פֿון סעראָטאָנין־סינדראָם מיט געוויינטלעכע אַנטידעפּרעסאַנטן, זעט זיכערקייט פֿון מעטילען־בלוי און אינטעראַקציעס מיט מעדיקאַמענטן.
ווי צו ניצן די באַווײַזן אָן זיך אַליין צו נאַרן
טראַכט וועגן דרײַ מאַשינען. מאַשין איינס איז אַ גלוקאָז־טיר אין איין צעל אין קולטור. מאַשין צוויי איז אַ מיטאָכאָנדריע אין אַ ראַטס האַרץ. מאַשין דרײַ איז אַ מענטש מיט דיאַבעטעס, מיט פּאַנקרעאַס, לעבער, מוסקלען, נירן, מעדיקאַמענטן און מאָלצײַטן. מען קען ווײַזן אַז דער פֿאַרבשטאָף ווירקט אויף מאַשינען איינס און צוויי. מען האָט נישט געוויזן אַז מאַשין דרײַ רעאַגירט מיט בעסערער גלוקאָז־קאָנטראָל.
דער חילוק איז דער גאַנצער אַרטיקל אין איין פּאַראַגראַף. אַ טענה וועגן מעטילען־בלוי אין דיאַבעטעס־באַהאַנדלונג וואָס ווײַזט אויף טראַנספּאָרטער־אַקטיוויזירונג אָדער מיטאָכאָנדריאַלע אַצעטילירונג אַנשטאָט אויף אַ גליקעמישן ענדפּונקט האָט געביטן די טעמע. די געפֿינסן וועגן Sirtuin 3 און פֿעט־אָקסידאַציע בלײַבן ווערט נאָכצופֿאָלגן, אָבער דער עקספּערימענט אויף וועלכן מע דאַרף וואַרטן איז ספּעציפֿיש: אַ קאָנטראָלירטער פּרוּוו בײַ מענטשן מיט דיאַבעטעס, וואָס מעסט HbA1c, גלוקאָז בײַם פֿאַסטן אָדער אינסולין ווי אַ הויפּט־רעזולטאַט.