מעטילען־בלוי, טאַו און אַמילאָיד: פֿאַרוואָס די מעכאַניזמען פֿון פּראָטעין־באַזײַטיקונג זענען אַנדערש

פֿרעגט וואָס מעטילען־בלוי טוט צו די פּראָטעינען פֿון אַלצהיימערס קרענק, און איר וועט הערן איין זיכער ענטפֿער, וווּ איר זאָלט הערן דרײַ ענטפֿערס מיט באַגרענעצונגען. אין אַ פּראָבירגלאָז שטערט עס טאַו זיך צונויפֿצוקלעבן. אין איין מויז־מאָדעל פֿאַרקלענערט עס דעם לעזלעכן אַמילאָיד, בשעת עס לאָזט טאַו אומגעביטן. אין אַן אַנדערן פֿאַרמינערט עס די אַקטיוויטעט פֿונעם ענזים וואָס פּראָדוצירט אַמילאָיד מלכתּחילה. יעדער פֿון די געפֿינסן איז ממשותדיק. קיינער פֿון זיי איז נישט די גאַנצע געשיכטע, און זיי פּאַסירן נישט אַלע אין דער זעלבער חיה אין דער זעלבער צײַט. דער אַרטיקל שיידט צווישן די דרײַ, כּדי אַ רעזולטאַט פֿון איין עקספּערימענט זאָל מער נישט ציטירט ווערן ווי אַ באַווײַז פֿאַר אַן אַנדערן.

לייענער וואָס ווילן דאָס ברייטערע בילד פֿון ווי מעטילען־בלוי ווירקט אינעווייניק אין צעלן זאָלן אָנהייבן דאָרט. לייענער וואָס ווילן וויסן צי עפּעס פֿון דעם האָט געהאָלפֿן פּאַציענטן זאָלן לייענען די קלינישע רעזולטאַטן בײַ אַלצהיימערס קרענק, וווּ די רעזולטאַטן פֿון פּרוּוון אויף מענטשן געהערן. דער אַרטיקל חזרט נישט איבער יענע רעזולטאַטן.

דער טאַו־געפֿינס געהערט צו אַגרעגאַציע־טעסטן

די עלטסטע פֿון די דרײַ געשיכטעס שטאַמט פֿון צעל־פֿרײַער פֿאָרשונג אויף טאַו, דעם פּראָטעין וואָס בילדט נעוראָפֿיברילערע פֿאַרפֿלעכטונגען. אין דעם טאַו־טאַו־בינדונג־טעסט זאַמלען זיך פֿראַגמענטן פֿון טאַו אין געפּאָרטע העליקאַלע פֿילאַמענטן, און פֿענאָטיאַזין־פֿאַרבשטאָפֿן, אַרײַנגערעכנט מעטילען־בלוי, בלאָקירן די צוזאַמענשטעלונג בײַ נידעריקע קאָנצענטראַציעס אין micromolar. שפּעטערדיקע ביאָכעמישע פֿאָרשונג האָט דערפֿאַר געגעבן אַ כעמישע דערקלערונג: דער פֿאַרבשטאָף אָקסידירט ציסטעין־רעסטן אויף טאַו, וואָס סטאַביליזירט די מאָנאָמערישע פֿאָרעם און אונטערדריקט די פֿיברילן וואָס וואָלטן אַנדערש געוואַקסן. די באַריכטעטע קאָנצענטראַציעס וואָס העמען טאַו־אַגרעגאַציע ליגן בערך צווישן איינציפֿערדיקע און נידעריקע צענדליקער ווערטן אין micromolar, אַ קייט וואָס איז וויכטיק פֿאַר אַלץ וואָס קומט ווײַטער.

באַמערקט וואָס פֿאַר אַ טענה דאָס איז. זי זאָגט גאָרנישט וועגן טאַו־פּראָדוקציע, טאַו־פֿאָספֿאָרילירונג אין אַ לעבעדיקן מוח, אָדער טאַו־באַזײַטיקונג. זי זאָגט אַז אונטער באַשטימטע באַדינגונגען אין אַ פּראָבירגלאָז פֿאַרהיט דער אָקסידירטער פֿאַרבשטאָף טאַו פֿון זיך אָנלייגן אין שיכטן. דאָס איז אַ פּינקטלעכער, שמאָלער און נוצלעכער רעזולטאַט. די שוועריקייט הייבט זיך אָן ווען מען ציט אים אויס צו אַ גענעראַלער טענה אַז מעטילען־בלוי באַזײַטיקט טאַו־פּאַטאָלאָגיע, ווײַל די דאַטן פֿון חיות שטימען נישט מיט דער ווערסיע.

דער פּראָטעאַסאָם־געפֿינס געהערט צו 3xTg-AD מײַז, און ער האָט אָפּגעטיילט אַמילאָיד פֿון טאַו

דער קלאָרסטער עקספּערימענט מיט צעשיידענע רעזולטאַטן לויט מעסט־פּאַראַמעטערס איז אַ 16־וואָכיקע שטודיע פֿון דערנערונג בײַ מײַז וואָס טראָגן דרײַ אַלצהיימער־מוטאַציעס. די חיות האָבן פֿון זעקס חדשים עלטער אָן געגעסן פֿוטער וואָס האָט אַנטהאַלטן מעטילען־בלוי, און די פֿאָרשער האָבן געמאָסטן דרײַ זאַכן Zugleich: דעם פּראָטעאַסאָם, אַמילאָיד־ניוואָען און טאַו.

בײַם פּראָטעאַסאָם איז געווען אַ ענדערונג. כימאָטריפּסין־ענלעכע אַקטיוויטעט איז געשטיגן מיט בערך אַ פֿערטל און טריפּסין־ענלעכע אַקטיוויטעט מיט בערך אַ העלפֿט, בשעת די דריטע קאַטאַליטישע אַקטיוויטעט האָט זיך נישט באַדײַטנדיק געביטן. לעזלעכער אַמילאָיד־ביתא 40 און 42 זענען יעדער געפֿאַלן מיט בערך אַ פֿערטל. די מחברים האָבן דאָס אויסגעטײַטשט ווי אַ פֿאַרגרעסערטע באַזײַטיקונג און נישט ווי אַ פֿאַרמינערטע פּראָדוקציע, ווײַל דער פֿאָרלויפֿער־פּראָטעין און די פֿראַגמענטן פֿון זײַן פּראַסעסירונג האָבן זיך נישט געביטן, און לערנען און זכּרון האָבן זיך פֿאַרבעסערט בײַם קאָנטראָל־פּרוּוו אינעם וואַסער־לאַבירינט.

און דערנאָך קומען די צעשיידונגען. אומלעזלעכער אַמילאָיד האָט זיך נישט געביטן. די פֿאַרבונג צו ווײַזן פּלאַקן האָט זיך נישט געביטן. דער גאַנץ מענטשלעכער טאַו און פֿאָספֿאָ־טאַו בײַ טרעאָנין 181 האָבן זיך נישט געביטן, און די אומריכטיקע לאָקאַליזאַציע פֿון טאַו האָט זיך נישט געביטן. די מיטאָכאָנדריאַלע מעסטן האָבן זיך אויך נישט געביטן: קיין באַדײַטנדיקע השפּעה נישט אויף ציטאָכראָם־c־אָקסידאַזע־אַקטיוויטעט, אויף דעם אָקסידאַזע־פּראָטעין אָדער אויף ATP. אין דעם מאָדעל, מיט דעם רעזשים, האָט מעטילען־בלוי דעריבער פֿאַרגרעסערט צוויי פֿון דרײַ פּראָטעאַסאָם־אַקטיוויטעטן, פֿאַרמינערט לעזלעכן אַמילאָיד, פֿאַרבעסערט אַ אויפֿפֿירונג־מאָס, און געלאָזט די טאַו־פּאַראַמעטערס, דעם אומלעזלעכן אַמילאָיד און די געטעסטע מיטאָכאָנדריאַלע פּאַראַמעטערס אומגעביטן.

איין הסתּייגות שאַרפֿט דעם פּונקט אַנשטאָט אים אָפּצושוואַכן. די מײַז האָבן נאָך נישט אַנטוויקלט טאַו־אַגרעגאַטן אין דעם עלטער ווען מען האָט זיי געטעסט, אַזוי אַז דער עקספּערימענט קען נישט ווײַזן אַז מעטילען־בלוי איז אומווירקזאַם קעגן טאַו־פֿאַרפֿלעכטונגען. ער ווײַזט אַז לעזלעכער אַמילאָיד קען פֿאַלן בשעת די געמאָסטענע טאַו־פּאַראַמעטערס בלײַבן אומגעביטן. דאָס איז דווקא דער סאָרט רעזולטאַט — איין פּראָטעין האָט זיך געביטן, אַן אַנדערער נישט — וואָס די טעמע דאַרף. אויב איר זענט אַהער געקומען מיט דער מיינונג אַז פּראָטעאַסאָם־אַקטיוואַציע דורך מעטילען־בלוי באַזײַטיקט ביידע כאַראַקטעריסטישע פּראָטעינען צוזאַמען, איז די שטודיע די קאָרעקטור.

דער געפֿינס וועגן אַמילאָיד־פּראָדוקציע געהערט צו עלטערע PSAPP מײַז, און ער שטייט אין סתּירה מיטן פֿריִערדיקן מעכאַניזם

אַן אַנדערע גרופּע, אַן אַנדער מאָדעל און די פֿאַרקערטע דערקלערונג פֿון דעם פֿריִערדיקן שריט אינעם פּראָצעס. אין אַ דרײַ־חדשים־שטודיע מיט זאָנד־פֿיטערונג בײַ 15־חדשים־אַלטע PSAPP מײַז האָט אַ טעגלעכע מינדלעכע דאָזע פֿון 3 mg/kg פֿאַרמינערט דעם פּלאַק־באַלאַסט אין פֿאַרשידענע מוח־ראַיאָנען מיט בערך אַ דריטל ביז אַ העלפֿט, און אַראָפּגעבראַכט עטלעכע אַמילאָיד־פֿראַקציעס, אַרײַנגערעכנט אָליגאָמערן געמאָסטן מיט אַ ספּעציעלן טעסט. אָבער דאָ איז דער פֿאָרגעלייגטער מעכאַניזם געווען אַ פֿאַרמינערטע פּראָדוקציע, נישט אַ שנעלערע באַזײַטיקונג: דער BACE1־פּראָטעין אינעם מוח איז געפֿאַלן, זײַן פּראָדוקט C99 איז געפֿאַלן, אָבער שליח־RNA נישט. דאָס ווײַזט אויף אַן עפֿעקט אויפֿן פּראָטעין־ניוואָ און נישט אויף ווייניקער גענ־אויסדרוק.

די אַרבעט מיט צעלן האָט פֿאַרשטאַרקט די באַווײַזן. אין אַ צעל־פֿרײַען טעסט מיט אַ רעקאָמבינאַנטן ענזים האָט מעטילען־בלוי דירעקט געהעמט BACE1. אין אָוואַריום־צעלן פֿון האַמסטערס וואָס דריקן אויס דעם מענטשלעכן אַמילאָיד־פֿאָרלויפֿער־פּראָטעין, זענען די אויסגעשיידטע אַמילאָיד 40 און 42 געפֿאַלן בײַ קאָנצענטראַציעס אַזוי נידעריק ווי 1.56 micromolar, בשעת דער פֿאָרלויפֿער אַליין איז געבליבן אומגעביטן. פֿאַרגלײַכט דאָס מיט דער פֿריִערדיקער שטודיע, וווּ די פֿראַגמענטן פֿון דער פֿאָרלויפֿער־פּראַסעסירונג זענען געווען אומגעביטן און מען האָט צוגעשריבן דעם עפֿעקט צו באַזײַטיקונג. ביידע קענען נישט באַשרײַבן דעם זעלבן אוניווערסאַלן מעכאַניזם, ווײַל די מאָדעלן, עלטערן, דאָזעס, וועגן פֿון צוגעבן און געדויערן זענען אַנדערש. דאָס איז דער פּונקט. די אַמילאָיד־עפֿעקטן פֿון מעטילען־בלוי גייען דורך פּראָדוקציע אין איין עקספּערימענטעלן אויסשטעל און דורך באַזײַטיקונג אין אַן אַנדערן. ציטירן איינעם פֿון זיי אָן זײַן אויסשטעל פֿירט אין טעות.

איין כעמיע, עטלעכע צילן: די בריק פֿון ציסטעין־אָקסידאַציע

אַ דריטע פֿאָרשונג־ריכטונג דערקלערט ווי איין רעדאָקס־כעמיע קען זיך באַווײַזן אין נישט־פֿאַרבונדענע פּראָטעין־געשיכטעס. אין אַ ביאָכעמישער שטודיע פֿון קאַספּאַזע־העמונג האָט מעטילען־בלוי אינאַקטיווירט קאַספּאַזע־6 דורך אָקסידירן איר קאַטאַליטישן ציסטעין צו סולפֿענישער זויער. דאָס איז באַשטעטיקט געוואָרן מיט מאַסן־ספּעקטראָמעטריע, מיט אַ קאָנצענטראַציע פֿאַר אַ האַלב־מאַקסימאַלן עפֿעקט פֿון נאָענט צו 10.6 micromolar. קאַספּאַזע־3 איז געהעמט געוואָרן בײַ אַן ענלעכער קאָנצענטראַציע. די מחברים האָבן דאָס בפֿירוש פֿאַרבונדן מיט דער ליטעראַטור וועגן טאַו: די זעלבע ציסטעין־אָקסידירנדיקע כעמיע וואָס איז פֿאָרגעלייגט געוואָרן צו האַלטן טאַו מאָנאָמעריש קען אויך אינאַקטיווירן אַ ציסטעין־פּראָטעאַזע, און די עפֿעקטיווע קאָנצענטראַציעס דעקן זיך איבער.

דאָס איז עלעגאַנט, און עס איז אויך אַ וואָרענונג. אַ רעדאָקס־אַקטיווע מאָלעקול וואָס אָקסידירט אויסגעשטעלטע ציסטעינען וועט האָבן מער ווי איין ציל בײַ יעדער אַקטיווער קאָנצענטראַציע. די געשיכטע פֿון טאַו־דעזאַגרעגאַציע, די קאַספּאַזע־געשיכטע און אפֿשר אַנדערע טיילן דעם זעלבן כעמישן ווערב מיט פֿאַרשידענע סובסטאַנטיוון. דער געמיינזאַמער ווערב מאַכט נישט די געפֿינסן אויסטוישבאַר. ער מיינט אַז דאָזע און קאָנטעקסט באַשטימען וועלכער ציל איז וויכטיק, און אַז אַ כראָניש צוגעבונג־רעזשים געצילט אויף איין ציסטעין־אָפּהענגיקן פּראָצעס קען אָנרירן אַנדערע. די קאַספּאַזע־מחברים האָבן דירעקט אַרויסגעהויבן דעם באַטראַכט. פֿאַרבונדענע פֿראַגעס וועגן ווי די רעדאָקס־כעמיע פֿון מעטילען־בלוי קלײַבט אויס אירע צילן, וואָס פּראָטעאַסאָם־אַקטיוואַציע מיינט פֿאַר אַנדערע אַגרעגירטע פּראָטעינען, און צי לאַנג־טערמיניקע צוגעבונג ענדערט דעם ציל־פּראָפֿיל פֿאַרדינען יעדע אַן אייגענע באַהאַנדלונג.

מעכאַניזם לויט מעסט־פּאַראַמעטער: וועלכער געפֿינס געהערט צו וועלכן מאָדעל

לייענט די טאַבעלע שורה נאָך שורה, און דער לימוד איז קלאָר. קיין איינציקע שורה ענדערט זיך נישט אין יעדער קאָלאָנע. דער שטאַרקסטער רעזולטאַט וועגן אַמילאָיד־פּראָדוקציע קומט פֿון דער שטודיע וואָס האָט קיינמאָל נישט געטעסט דעם פּראָטעאַסאָם. דער שטאַרקסטער פּראָטעאַסאָם־רעזולטאַט קומט פֿון דער שטודיע וווּ די פֿאָרלויפֿער־פּראַסעסירונג האָט זיך גאָר נישט געביטן. דער טאַו־רעזולטאַט געפֿינט זיך דער עיקר אין פּראָבירגלאָזער און אין אַ כעמיע וואָס ער טיילט מיט ענזימען מחוץ דעם געצילטן ציל. ווער עס פֿאַרשמעלצט די קאָלאָנעס אין איין טענה — אַז מעטילען־בלוי באַזײַטיקט פּאַטאָלאָגישע פּראָטעינען ווי אַ קלאַס — שרײַבט אַן איבערזיכט פֿון אַן עקספּערימענט וואָס איז קיינמאָל נישט דורכגעפֿירט געוואָרן.

די דיסציפּלין גילט אויך פֿאַר פּאַציענטן. צי די מעכאַניזמען פֿירן צוזאַמען צו אַ קלינישן נוץ איז אַ באַזונדערע פֿראַגע מיט אייגענע פּרוּוון און אייגענע מסקנות. דער ענטפֿער דערויף געפֿינט זיך בײַ די קלינישע באַווײַזן וועגן אַלצהיימערס קרענק און נישט דאָ.