אַרטיקל
מעטילען בלוי און פֿעראָפּטאָסיס: אײַזן, ליפּיד־פּעראָקסידאַציע און צעל־טויט
פֿעראָפּטאָסיס איז צעל־טויט צוליב מעמבראַן־שאָדן. פּאָליאַומגעזעטיקטע פֿעטס אין מעמבראַנען ווערן אָקסידירט אין אַ קייט־רעאַקציע, די מעמבראַן הערט אויף צו פֿונקציאָנירן, און די צעל שטאַרבט. פֿאַר דער כעמישער רעאַקציע דאַרף מען אײַזן. דער זאַץ איז דער גאַנצער באַגריף, און אַלץ אין דעם אַרטיקל איז אַ פּרוּוו פֿון איינעם פֿון זײַנע טיילן.
די פֿראַגע דאָ איז שמאָלער: וואָס טוט מעטילען בלוי מיט דער קייט אין צעל־עקספּערימענטן, און וואָס ווײַזט דער רעזולטאַט טאַקע. דער קורצער ענטפֿער איז, אַז אין צוויי לאַבאָראַטאָריע־שטודיעס האָט נאַנאָמאָלאַרער מעטילען בלוי פֿאַרמינערט מיטאָכאָנדריאַלע ליפּיד־פּעראָקסידאַציע און געהאַלטן צעלן לעבעדיק נאָך אויסלייזער וואָס וואָלטן אַנדערש גורם געווען פֿעראָפּטאָסיס. דער לענגערער ענטפֿער איז וויכטיקער, ווײַל יעדעס גליד אין דער קייט איז געפּרוּווט געוואָרן מיט אַן אַנדער אײַנגריף, און יעדער אײַנגריף האָט זײַנע גרענעצן.
פֿעראָפּטאָסיס אין איין פּאַראַגראַף
אַ מעמבראַן־פֿאָספֿאָליפּיד מיט אַ פּאָליאַומגעזעטיקטן פֿעטזויער־עק האָט אַ שוואַכן אָרט: וואַסערשטאָף־אַטאָמען וואָס מע קען גרינג צונעמען. ווען אַ ראַדיקאַל נעמט צו איינעם, לייגט זיך זויערשטאָף צו צום ליפּיד, עס שאַפֿט זיך אַ ליפּיד־פּעראָקסיל־ראַדיקאַל, און דער ראַדיקאַל נעמט צו וואַסערשטאָף פֿונעם קומענדיקן ליפּיד. די רעאַקציע פֿאַרשפּרייט זיך לענגאויס דער מעמבראַן, סײַדן עפּעס שטעלט זי אָפּ.
דער הויפּט אָפּשטעל־מעכאַניזם איז אַן ענזים מיטן נאָמען GPX4, וואָס ניצט גלוטאַטיאָן צו רעדוצירן ליפּיד־פּעראָקסידן צו אומשעדלעכע ליפּיד־אַלקאָהאָלן. לאַבאָראַטאָרישע אויסלייזער באַפֿאַלן די פֿאַרטיידיקונג אין באַשטימטע פּונקטן. עראַסטין בלאָקירט דעם אַרײַנפֿיר פֿון ציסטין דורך דער סיסטעם xc-minus, וואָס לאָזט די צעל אָן גענוג ציסטעין פֿאַר דער סינטעז פֿון גלוטאַטיאָן. בוטיאָנין־סולפֿאָקסימין בלאָקירט דירעקט די גלוטאַטיאָן־סינטעז. RSL3 העמט GPX4 אַליין. אַלע דרײַ לאָזן פּעראָקסידן נישט באַזײַטיקט, אָבער זיי טוען עס אויף פֿאַרשידענע שטאַפּלען, אַזוי אַז אַ רעזולטאַט מיט איין אויסלייזער קען מען נישט אויטאָמאַטיש פֿאַראַלגעמיינערן אויף די אַנדערע.
פֿעראָפּטאָסיס אונטערשיידט זיך פֿון אַפּאָפּטאָסיס אין די אייגנשאַפֿטן וואָס דעפֿינירן זי. עס איז נישטאָ קיין קאַספּאַז־קאַסקאַדע און קיין אַפּאָפּטאָטישע קערפּערלעך. אײַזן־כעלאַטאָרן ווי דעפֿעראָקסאַמין און ראַדיקאַל־כאַפּנדיקע מיטלען ווי פֿעראָסטאַטין-1 דריקן זי אונטער. דאָס איז דער פּראַקטישער פּרוּוו וואָס פֿאָרשער ניצן צו באַצייכענען אַ טויט ווי פֿעראָפּטאָטיש און נישט בלויז נעקראָטיש. דאָס ברייטערע בילד פֿון רעגולירטע צעל־טויט־וועגן שטעלט דעם אונטערשייד אין קאָנטעקסט, און די אופֿנים ווי צעלן באַהאַנדלען לאַביל אײַזן דערקלערן פֿאַר וואָס כעלאַציע איז אַזאַ באַשלוסדיקע קאָנטראָל.
וווּ מיטאָכאָנדריעס פּאַסן אַרײַן, און פֿאַר וואָס דאָס איז געווען אַ מחלוקת
פֿריִע פֿאָרשונגען האָבן געמאלדן, אַז צעלן אָן מיטאָכאָנדריאַלע DNA גייען נאָך אַלץ דורך פֿעראָפּטאָסיס. דאָס האָט אָנגעוויזן, אַז מיטאָכאָנדריעס זענען נישט נייטיק. שפּעטערע פֿאָרשונגען האָבן געפֿונען, אַז פֿאַרמינערן די צאָל מיטאָכאָנדריעס אָדער בלאָקירן צעל־אָטעמען קען אונטערדריקן פֿעראָפּטאָסיס פֿון ציסטעין־מאַנגל, אָבער נישט פֿון דירעקטער GPX4־העמונג. ביידע רעזולטאַטן קענען זײַן ריכטיק, אויב דער מיטאָכאָנדריאַלער בײַטראָג ווענדט זיך אין דעם אויסלייזער, דעם צעל־טיפּ און דעם אָרט וווּ די באַשלוסדיקע פּעראָקסידאַציע קומט פֿאָר.
די שטודיע אויף וועלכער דער אַרטיקל שטיצט זיך האָט צוגעגאַנגען צו דער מחלוקת מיט אַ סאָנדע ספּעציפֿיש פֿאַר אַ צעל־קאָמפּאַרטמענט. MitoCLox איז אַ אויף מיטאָכאָנדריעס געצילטע ווערסיע פֿון אַ רעפּאָרטער פֿאַר ליפּיד־פּעראָקסידאַציע: איר פֿלואָרעסצענץ ענדערט זיך ווען זי טרעפֿט ליפּיד־פּעראָקסיל־ראַדיקאַלן אינעווייניק אין מיטאָכאָנדריעס. אין פֿיבראָבלאַסטן באַהאַנדלט מיט עראַסטין האָט זיך די אָקסידאַציע פֿון דער מיטאָכאָנדריאַלער סאָנדע באַוויזן אין נאָך־לעבעדיקע צעלן פֿאַרן טויט, און זי איז געווען פֿאַרשידנאַרטיק איבער דער צעל־באַפֿעלקערונג. דער צײַט־פֿאַרלויף איז וויכטיק. פּעראָקסידאַציע וואָס קומט פֿאַרן טויט קען זײַן אַ סיבה. פּעראָקסידאַציע געמאָסטן בלויז אין טויטע צעלן איז אַ רעשט פֿון דער צעשטערונג. אַ באַגלייטנדיקער וועגווײַזער צו טעסטן פֿאַר ליפּיד־פּעראָקסידאַציע און וואָס יעדע סאָנדע מעלדט דערקלערט פֿאַר וואָס דער אָרט פֿון דער סאָנדע באַשטימט וואָס אַ סיגנאַל מיינט.
דער זעלבער מוסטער האָט זיך באַוויזן אין אַ צווייטן מאָדעל. פֿיבראָבלאַסטן פֿון אַ פּאַציענט מיט לעבערס ירושהדיקער אָפּטישער נעוראָפּאַטיע, וואָס טראָגן אַ מוטאַציע אין קאָמפּלעקס I און האָבן אַ העכערן באַזיס־ניוואָ פֿון אָקסידאַטיוון סטרעס, זענען געשטאָרבן דורך פֿעראָפּטאָסיס ווען גלוטאַטיאָן איז אויסגעשעפּט געוואָרן, בשעת קאָנטראָל־פֿיבראָבלאַסטן האָבן זיך קעגנגעשטעלט. די אָקסידאַציע פֿון דער מיטאָכאָנדריאַלער סאָנדע איז ווידער געקומען ערשט. פּרטים געפֿינען זיך אין דער פֿיבראָבלאַסט־שטודיע וועגן מיטאָכאָנדריאַלער ליפּיד־פּעראָקסידאַציע אין פֿעראָפּטאָסיס.
וואָס מעטילען בלוי האָט געענדערט אין די עקספּערימענטן
מעטילען בלוי איז אַ רעדאָקס־טרעגער. זײַן אָקסידירטע פֿאָרעם נעמט אָן עלעקטראָנען פֿון NADH־פֿאַרבונדענער כעמיע בײַ קאָמפּלעקס I, און זײַן רעדוצירטע פֿאָרעם גיט זיי איבער צו ציטאָכראָם c, וואָס פֿירט זיי ווײַטער צו קאָמפּלעקס IV. דאָס שאַפֿט אַ טיילווײַזיקן בײַפּאַס אַרום דעם אָפּשניט פֿון דער קייט וווּ עלעקטראָנען רינען געוויינטלעך אַרויס צו זויערשטאָף און שאַפֿן סופּעראָקסיד. לייענער וואָס ווילן דאָס גאַנצע בילד פֿון דער איבערגעבונג זאָלן אָנהייבן מיט ווי מעטילען בלוי פֿירט עלעקטראָנען דורך מיטאָכאָנדריעס.
אין לונג־פֿיבראָבלאַסטן באַהאַנדלט מיט עראַסטין האָט מעטילען בלוי בײַ 250 נאַנאָמאָלאַר געהיט די לעבנספֿעיִקייט לויט אַ צעל־איבערלעבונג־מעסטונג, אַזוי ווי די אויף מיטאָכאָנדריעס געצילטע אַנטיאָקסידאַנטן SkQ1 און MitoTEMPO. די קאָנטראָלן באַגרענעצן די טענה. פֿעראָסטאַטין-1, אַלפֿאַ־טאָקאָפֿעראָל און דעפֿעראָקסאַמין האָבן אויך באַשיצט, וואָס באַשטעטיקט, אַז דער טויט איז געווען פֿעראָפּטאָטיש. דער SkQ1־אַנאַלאָג אָן אַן אַנטיאָקסידאַנט־גרופּע האָט נישט באַשיצט, וואָס ווײַזט אויף רעדאָקס־כעמיע און נישט אויף אומספּעציפֿישער אָנזאַמלונג. די באַשיצונג האָט זיך אָפּגעשוואַכט העכער פֿון בערך 200 נאַנאָמאָלאַר SkQ1, אין הסכּם מיט דעם באַקאַנטן פּראָ־אָקסידאַנטן אויפֿפֿיר פֿון כינאָן־אַנטיאָקסידאַנטן בײַ אַ העכערער באַלעסטיקונג. מעטילען בלוי האָט דעם זעלבן צוויי־זײַטיקן דאָזע־אויפֿפֿיר: אין די קולטור־שיסלען באַשיצט עס בײַ נידעריקע נאַנאָמאָלאַרע ניוואָען, אָבער עס קען שאַפֿן וואַסערשטאָף־פּעראָקסיד דורך רעדאָקס־ציקלען ווען די קאָנצענטראַציע ווערט העכער אָדער ווען עס ווערט שטאַרק באַלויכטן. אַזאַ דאָזע־קאָנטעקסט ווערט באַהאַנדלט אין רעאַקטיווע זויערשטאָף־פֿאָרמען אין מיטאָכאָנדריעס.
די עקספּערימענטן מיט איזאָלירטע מיטאָכאָנדריעס האָבן דערנאָך אָפּגעטיילט די ROS־קוואַלן. אין דער אָנוועזנהייט פֿון צוויי־ווערדיקן אײַזן האָבן סובסטראַטן וואָס שפּײַזן קאָמפּלעקס I, צוזאַמען מיט ראָטענאָן, סטימולירט די אָקסידאַציע פֿון דער סאָנדע. ראָטענאָן בלאָקירט דעם ווײַטערדיקן פֿלוס נאָך דעם פֿלאַווין־פּלאַץ, אַזוי אַז די פֿריִערדיקע טרעגער בלײַבן רעדוצירט און עלעקטראָנען רינען אַרויס צום זויערשטאָף פֿון דעם פֿלאַווין וואָס איז געווענדט צו דער מאַטריקס. סובסטראַטן וואָס שפּײַזן קאָמפּלעקס III, צוזאַמען מיט אַנטימיצין A, האָבן געשאַפֿן אַ סך וואַסערשטאָף־פּעראָקסיד, אָבער נישט געטריבן ליפּיד־פּעראָקסידאַציע. דער זעלבער אַלגעמיינער ROS־סיגנאַל, אַן אַנדער אָרט, אַן אַנדער רעזולטאַט. SkQ1 און מעטילען בלוי האָבן ביידע אונטערגעדריקט די פֿון קאָמפּלעקס I געטריבענע פּעראָקסידאַציע אָן אונטערצודריקן די פּראָדוקציע פֿון וואַסערשטאָף־פּעראָקסיד אַליין. דאָס שטעלט זייער ווירקונג נאָך דער שאַפֿונג פֿון ROS, בײַם שטאַפּל פֿון ליפּיד־פּעראָקסידאַציע.
דער אײַזן־איבערבאַלאַסט־צווייג און דער ליפּאָפֿוסצין־אָנצוהערעניש
אַ צווייטע שטודיע האָט געשטעלט די פֿראַגע פֿון דער אײַזן־זײַט. H9c2 קאַרדיאָמיאָציטן אויסגעשטעלט צו סובמילימאָלאַרן דרײַ־ווערדיקן אײַזן־אַמאָניום־ציטראַט האָבן אַנטוויקלט מיטאָכאָנדריאַלע ROS, מיטאָכאָנדריאַלע ליפּיד־פּעראָקסידאַציע און דערנאָך פֿעראָפּטאָסיס, נאָכגעפֿאָלגט פֿון אַן אָנזאַמלונג פֿון אַ ליפּאָפֿוסצין־ענלעכן פּיגמענט אין משך פֿון 24 שעה. ליפּאָפֿוסצין איז דער אויטאָפֿלואָרעסצירנדיקער, אײַזן־אינהאַלטנדיקער רעשט פֿון אָקסידירטע ליפּידן און פּראָטעינען וואָס זאַמלט זיך אָן מיטן עלטער. זײַן גיך אויפֿטרעטן דאָ פֿאַרבינדט אַקוטע, פֿון אײַזן געטריבענע פּעראָקסידאַציע מיט אַ קלאַסישן עלטערונג־מאַרקער. נאַנאָמאָלאַרער מעטילען בלוי און SkQ1 האָבן ביידע פֿאַרהיטן די פּעראָקסידאַציע, דעם טויט און די פּיגמענט־אָנזאַמלונג. איזאָלירטע האַרץ־מיטאָכאָנדריעס האָבן באַשטעטיקט דעם מוסטער: ראָטענאָן צוזאַמען מיט צוויי־ווערדיקן אײַזן האָט געטריבן פּעראָקסידאַציע און אַ פּיגמענט־ענלעכן סיגנאַל, און ביידע מיטלען האָבן דאָס בלאָקירט. די גאַנצע רייע ווערט געמאלדן אין דער שטודיע פֿון אײַזן־איבערבאַלאַסט אין H9c2 קאַרדיאָמיאָציטן. די פּיגמענט־זײַט פֿון דער געשיכטע געהערט צום טעמע ליפּאָפֿוסצין און צעלולערע עלטערונג־מאַרקערס.
וואָס צעל־איבערלעבונג־טעסטן ווײַזן נישט
אַ לעבנספֿעיִקייט־מעסטונג ווי CellTiterBlue מעלדט וויפֿל צעלן אין אַ שיסל בלײַבן מעטאַבאָליש אַקטיוו נאָך אַן אויסלייזער צוזאַמען מיט אַ מעגלעכן באַשיצער. דאָס איז אַ פּרוּוו פֿון אַ מעכאַניזם אין אַ באַשטימטער סיסטעם. עס איז נישט קיין באַהאַנדלונג־רעזולטאַט. אין קיין איינעם פֿון די עקספּערימענטן האָט מען נישט געגעבן אַ דאָזע צו אַ פּאַציענט, געמאָסטן אַ קראַנקייט־ענדפּונקט אָדער באַשטימט אַ טעראַפּעווטישן פֿענצטער אין אַ קערפּער.
פֿיר באַגרענעצונגען דאַרף מען אויסדריקלעך דערמאָנען. ערשטנס, די צעל־טיפּן זענען באַגרענעצט: טראַנספֿאָרמירטע לונג־פֿיבראָבלאַסטן, פּרימערע הויט־פֿיבראָבלאַסטן, אַרײַנגערעכנט איין צעל־ליניע מיט אַ מיטאָכאָנדריאַלער קראַנקייט, און אַ ראַץ־קאַרדיאָמיאָציט־ליניע, צוזאַמען מיט איזאָלירטע מיטאָכאָנדריעס פֿון ראַץ־הערצער. די סענסיטיווקייט האָט זיך געביטן לויט דער ליניע, און די LHON־ליניע איז בכּיוון געווען אויסערגעוויינטלעך שפּירעוודיק. צווייטנס, די אויסלייזער זענען לאַבאָראַטאָרישע עקסטרעמען: אַ פֿולע בלאָקאַדע פֿון טראַנספּאָרט אָדער סינטעז, און אײַזן־באַלעסטיקונגען וואָס קיין געוועב וואָלט נישט פּלוצעם געטראָפֿן. דריטנס, אַ קאָנצענטראַציע קען מען נישט איבערפֿירן דורך פּשוטער מערונג. נאַנאָמאָלאַר אין אַ קולטור־מעדיע איז נישט קיין מענטשלעכע דאָזע. די פֿאַרשפּרייטונג פֿון מעטילען בלוי, זײַן רעדוקציע צו דער פֿאַרבלאָזער פֿאָרעם אין בלוט און געוועב, אויסשטעלונג צו ליכט און דער מעמבראַן־פּאָטענציאַל זענען אַלע פֿאַקטאָרן צווישן אַ שיסל און אַ מענטש. פֿערטנס, די סאָנדעס מעלדן וועגן זייער אייגענעם קאָמפּאַרטמענט. MitoCLox־אָקסידאַציע ווײַזט, אַז מיטאָכאָנדריאַלע ליפּיד־ראַדיקאַלן האָבן זיך געשאַפֿן; זי ווײַזט נישט, אַז דאָס צורײַסן פֿון דער פּלאַזמע־מעמבראַן, מסתּמא די לעצטע געשעעניש, איז דירעקט פֿאַרהיט געוואָרן, אַנשטאָט אויסגעמיטן צו ווערן דורך אַן אײַנגריף אויף אַ פֿריִערדיקן שטאַפּל.
די ערלעכע טענה איז דעריבער די פֿאָלגנדיקע: אין די מאָדעלן טרײַבן ROS פֿון קאָמפּלעקס I צוזאַמען מיט אײַזן מיטאָכאָנדריאַלע ליפּיד־פּעראָקסידאַציע וואָס קומט פֿאַר פֿעראָפּטאָסיס, און מעטילען בלוי אין נידעריקע קאָנצענטראַציעס רײַסט איבער דעם אָפּשניט. אַלץ ווײַטער פֿון דעם אָפּשניט דאַרף אַנדערע עקספּערימענטן אין חיות און דערנאָך אין מענטשן.