Metilen ko‘ki va bipolyar buzilish: klinik tadqiqotlar sharhi

Qisqacha

Metilen ko‘ki bipolyar buzilishda ko‘pchilik o‘ylaganidan ancha uzoq vaqtdan beri o‘rganib kelinadi: bu ishlar 1970-yillarda tadqiqotchilar litiyga muqobil va unga qo‘shimcha vositalar izlay boshlaganida boshlangan. Umumiy dalillar bazasi kichik: bitta ochiq klinik holatlar seriyasi, ikkita tarixiy nazoratli sinov va bitta zamonaviy randomizatsiyalangan kesishma tadqiqot. Ularning barchasida kuzatilgan izchil belgi — metilen ko‘ki mavjud davolashga qo‘shilganda depressiv va qoldiq alomatlarning yaxshilanishi. Hech bir tadqiqot antimaniakal ta’sirni ko‘rsatmagan va hech birida maniyaga o‘tishning aniq belgisi qayd etilmagan, biroq ishtirokchilar soni bu masalani uzil-kesil hal qilish uchun juda kam bo‘lgan. Ushbu birikmani baholayotgan har bir kishi bu ishlarni monoterapiya dalili emas, qo‘shimcha davolash tadqiqotlari sifatida ko‘rishi va amaliy xulosa chiqarishdan oldin dorilar o‘zaro ta’siriga oid ogohlantirishlarni hisobga olishi kerak.

Nega bipolyar buzilish dastlabki davrdayoq e’tibor tortgan

Asos hech qachon metilen ko‘kining odatiy kayfiyat stabilizatoriga o‘xshashligida bo‘lmagan. Tuzilishi jihatidan u fenotiazinlarga o‘xshaydi va dastlabki tadqiqotchilar u qon plazmasidagi vanadatni kamroq faol shaklga qaytarib, kayfiyatning davriy almashinuvida ishtirok etishi taxmin qilingan natriy-kaliy ATPaza faolligini o‘zgartirishi mumkin, degan gipotezani ilgari surgan. Konsepsiyani tekshirish uchun Naylor va hamkasblari kayfiyat fazalari uzluksiz almashinib turadigan ikki bemorni davolagan va kayfiyat me’yorda bo‘lgan davrlar uzayganini kuzatgan. Bu keyingi barcha ishlarga turtki bo‘lgan. Howlandning psixiatriyada metilen ko‘ki qo‘llanishi haqidagi tarixiy sharhi ushbu ishni umumiy kontekstga joylashtirib, birikmaning fenotiazinlar uchun boshlang‘ich moddadan tajribaviy psixotrop vositagacha bo‘lgan yo‘lini kuzatadi.

Keyingi mexanistik ishlar asosni mitoxondrial funksiya va oksidlanish-qaytarilish muvozanati nuqtayi nazaridan qayta talqin qilgan. Oilaviy tadqiqotlar, o‘limdan keyingi gen ekspressiyasi natijalari va hayvon modellarida mitoxondrial disfunksiyaning bipolyar buzilish bilan bog‘liqligi ko‘rsatilgan. Bunday modellardan biri POLG1 mutant sichqoni bo‘lib, uning bipolyar buzilishga o‘xshash fenotipi litiyga qisman javob beradi. Aldaning neyropsixiatrik buzilishlarda metilen ko‘ki haqidagi 2019-yilgi sharhi birikmaning elektronlarni elektron tashish zanjiridagi to‘silgan nuqtalardan aylanib o‘tkazish va shu orqali reaktiv kislorod turlarining tashqariga chiqishini kamaytirish qobiliyati uni mitoxondrial modulyator sifatida yangi gipotezalarni ishlab chiqish uchun qimmatli qiladi, deb ta’kidlaydi. Alohida metilen ko‘kini antidepressant nomzodi sifatida ko‘rib chiqqan sharh mexanistik manzaraga MAO-A ingibitsiyasi, azot oksidi sintazasi va guanilat-siklaza blokadasi hamda yallig‘lanishga qarshi ta’sirlarni qo‘shadi. Biroq mexanizmlar — gipotezalar. Klinik savol esa sinovlarda nima va qanday sharoitlarda o‘lchanganidir.

Sinovlar birma-bir

Narsapur va Naylorning klinik holatlar seriyasi: davolashga chidamli bemorlar, ochiq davolash

Birinchi hisobot surunkali yoki og‘ir kasalligi bo‘lgan 24 bemorni qamrab olgan nazoratsiz seriya edi. Ularga bir necha kundan bir yildan ortiq muddatgacha asosiy davolashga qo‘shimcha ravishda kuniga 200 yoki 300 mg metilen ko‘ki berilgan. O‘n to‘qqiz bemorda bipolyar (maniakal-depressiv) kasallik bo‘lgan va shu 19 bemordan 14 nafarining ahvoli aniq yaxshilangan deb baholangan; javob ulushi 74 foizni tashkil etgan. Bipolyar tashxisi noaniq deb hisoblangan uch bemor davolashga javob bermagan.

Buni samaradorlik ma’lumoti emas, gipoteza yaratish uchun asos deb qabul qiling. Randomizatsiya ham, ko‘r usul ham, standartlashtirilgan shkala ham bo‘lmagan, asosiy davolashdagi dorilar esa to‘liq ko‘rsatilmagan. Davolashga chidamli bemorlarning ochiq seriyasidagi 74 foizlik ko‘rsatkich farmakologiya bilan bir qatorda kuzatuvchi bahosi va bemorlarni tanlashni ham aks ettiradi.

Naylor va boshqalar, 1986: litiy bilan ikki yillik kesishma profilaktika sinovi

Bu dastlabki tadqiqotlar ichida eng katta maqsadni ko‘zlagani edi: bipolyar kasalligi bo‘lgan 31 bemorda ikki yillik, ikki tomonlama ko‘r, randomizatsiyalangan kesishma sinov. Har bir ishtirokchi tasodifiy tartibda bir yil davomida kuniga 300 mg, boshqa yil davomida esa kuniga 15 mg olishi kerak edi. 15 mg doza taqqoslash uchun tanlangan; buning asosiy sababi siydik rangining o‘zgarishi haqiqatan ham inert platsebo bilan ko‘r usulni ta’minlashni imkonsiz qilganidir. Muhim jihati shuki, har bir ishtirokchi butun davr davomida litiy qabul qilishni davom ettirgan, demak, bu boshidanoq qo‘shimcha profilaktik davolash bo‘lgan.

31 ishtirokchidan 17 nafari ikkala yilni ham yakunlagan. Sinovni yakunlaganlarda depressiv alomatlar 300 mg qabul qilingan yilda 15 mg qabul qilingan yilga nisbatan sezilarli darajada yengilroq bo‘lgan, maniakal alomatlar og‘irligi esa dozalar o‘rtasida farq qilmagan. Sinov davrida shifoxonaga yotqizilish ko‘rsatkichlari oldingi davrga qaraganda pastroq bo‘lgani xabar qilingan, biroq Aldaning keyingi sharhida bu hatto 15 mg qabul qilingan davrlarga ham taalluqli ekani qayd etilgan, bu esa talqinni murakkablashtiradi. Tadqiqotchilarning o‘zi zaif tomonlarni ko‘rsatgan: kichik tanlanma, ishtirokchilarning 45 foizi chiqib ketgani, sodda baholash shkalalari, ko‘r usulning ishonchsizligi va 15 mg dozaning farmakologik jihatdan inert ekaniga oid noaniqlik. Quyida bayon qilinganidek, oxirgi xavotir keyinchalik asosli bo‘lib chiqdi.

Naylorning past dozada depressiya tadqiqoti: nega “platsebo” faol bo‘lgan bo‘lishi mumkin

Keyingi uch haftalik, ikki tomonlama ko‘r taqqoslashda og‘ir depressiv kasalligi bo‘lgan 35 bemorda kuniga 15 mg inert platsebo bilan solishtirilgan va metilen ko‘ki sezilarli darajada ustun ekani aniqlangan. Bu bipolyar sinov emas, asosan unipolyar depressiyasi bo‘lgan guruh edi, shuning uchun u bipolyar dalillar qatoriga emas, depressiyaga oid umumiy dalillarga kiradi. Uning bipolyar buzilish haqidagi ma’lumotlarni o‘qiyotganlar uchun ahamiyati metodologik: ikkala kesishma sinovda taqqoslash uchun ishlatilgan 15 mg dozaning o‘zi inert platsebodan ustun chiqqan. Shuning uchun 15 mg ga nisbatan o‘lchangan har qanday davolash farqi, ehtimol, hech qanday vosita berilmagan holatga nisbatan to‘liq farqni kamroq ko‘rsatadi. Bu, shuningdek, tarixiy sinovlarning hech birida haqiqiy platsebo guruhi bo‘lmaganini anglatadi.

Alda va boshqalar, 2017: zamonaviy qo‘shimcha davolash kesishma sinovi

Hozirgacha eng puxta tadqiqotda bipolyar I yoki II buzilishi va qoldiq alomatlari bo‘lgan 37 katta yoshli ishtirokchi randomizatsiya orqali kuniga 195 mg yoki 15 mg metilen ko‘ki olishga ajratilgan; kesishma tartibda har bir doza 13 hafta davomida berilgan. Bu aniq qo‘shimcha davolash edi: barcha ishtirokchilar kamida uch oy davomida lamotriginning barqaror rejimida bo‘lgan va uni davom ettirgan. Litiy, divalproeks, antipsixotiklar va antidepressantlarni barqaror dozalarda qo‘llashga ham ruxsat berilgan. Sinov PubMed 27284082 da indekslangan. Boshlang‘ich alomatlar yengil yoki o‘rtacha bo‘lib, Hamilton depressiya shkalasi bo‘yicha o‘rtacha ball taxminan 7.6, Montgomery-Asberg shkalasi bo‘yicha esa 12.7 atrofida bo‘lgan.

Depressiya va xavotir ko‘rsatkichlarida natijalar 195 mg foydasiga bo‘lgan. Sinovni yakunlaganlarda ta’sir o‘lchamlari Hamilton depressiya shkalasida taxminan 0.71, Montgomery-Asberg shkalasida 0.80 va Hamilton xavotir shkalasida 0.79 bo‘lgan; ularning har biri statistik ahamiyatli edi. Barcha 37 bemorda oxirgi kuzatuv qiymatini keyingi nuqtalarga ko‘chirish usuli bilan o‘tkazilgan tahlil ham shunga o‘xshash ahamiyatli natijalarni bergan. Maniya ballari past va barqaror qolgan, davolash ta’siri kuzatilmagan. Kognitiv testlar majmuasi esa verbal xotira, ijro funksiyasi yoki diqqat ko‘rsatkichlarida sezilarli foyda ko‘rsatmagan. O‘n ishtirokchi bipolyar alomatlarning kuchayishi, xavotir, suyuqlik tutilishi va roziligini qaytarib olish kabi sabablarga ko‘ra sinovdan chiqib ketgan. Nojo‘ya ta’sirlar asosan siyish paytida vaqtinchalik achishish, oshqozon-ichak bezovtaligi va bosh og‘rig‘idan iborat bo‘lgan.

Klinik sinovlar jadvali: aynan nimalar tekshirilgan

Tadqiqot	Dizayn va n	Metilen ko‘ki dozasi	Birga qo‘llangan davolash	Yakuniy ko‘rsatkichlar	Asosiy natija	Cheklovlar
Narsapur va Naylor, ochiq seriya	Nazoratsiz klinik holatlar seriyasi, jami 24 (19 bipolyar)	Kuniga 200 dan 300 mg gacha, 3 kundan 19 oygacha	Davolashga chidamli bemorlar; asosiy davolash rejimlari to‘liq ko‘rsatilmagan	Yaxshilanishning shifokor tomonidan baholanishi	19 bipolyar bemordan 14 nafarining ahvoli yaxshilangan deb baholangan	Nazorat yo‘q, ko‘r usul yo‘q, subyektiv yakuniy ko‘rsatkich, davolash ta’siriga duchor bo‘lish muddati va dozasi turlicha
Naylor va boshqalar, 1986	2 yillik ikki tomonlama ko‘r kesishma sinov, 31 kishi boshlangan, 17 kishi yakunlagan	300 mg va 15 mg, har biri bir yil	Barcha ishtirokchilarda litiy davom ettirilgan	Depressiya va maniya alomatlari baholari, shifoxonaga yotqizilishlar	300 mg da depressiya yengilroq; maniyada farq yo‘q	45 foiz chiqib ketish, sodda shkalalar, ko‘r usulning buzilishi, 15 mg faol bo‘lishi mumkin
Naylorning past dozali tadqiqoti	Inert platsebo bilan 3 haftalik ikki tomonlama ko‘r randomizatsiyalangan nazoratli sinov, n=35, og‘ir depressiya	Kuniga 15 mg	Asosiy davolashdagi dorilar yetarlicha ko‘rsatilmagan	Depressiya og‘irligi	15 mg platsebodan ustun	Bipolyar guruh emas; indekslangan annotatsiyada ta’sir o‘lchamining sonli qiymati yo‘q
Alda va boshqalar, 2017	13 haftalik ikki tomonlama ko‘r kesishma sinov, 37 kishi randomizatsiya qilingan, 27 kishi yakunlagan	195 mg va 15 mg	Barchada lamotrigin; litiy, divalproeks, antipsixotiklar va antidepressantlar barqaror rejimda bo‘lsa ruxsat etilgan	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, kognitiv faoliyat	195 mg da depressiya va xavotir sezilarli yaxshilangan; maniya yoki kognitiv faoliyatga ta’sir yo‘q	Kichik tanlanma, qoldiq (o‘tkir emas) alomatlar, ko‘p dori qo‘llanishi, oldingi davr ta’sirining keyingi davrga o‘tishi, 15 mg faol bo‘lishi mumkin
Naylorning maniya sinovi	Ikki tomonlama ko‘r maniya tadqiqoti, n=18	Tafsilotlarni indekslangan hisobotdan tekshirib bo‘lmaydi	Mavjud hisobotdan aniqlab bo‘lmaydi	Maniya alomatlari	Antimaniakal foyda ko‘rsatilmagan	Ikki sahifalik hisobot, indekslangan annotatsiya yo‘q, doza va shkalani tekshirib bo‘lmaydi

Natijalar manzarasini xolis talqin qilish

Cheklovlarni hisobga olganda ham uchta kuzatuv o‘z kuchini saqlaydi. Birinchidan, ta’sir yo‘nalishi izchil: ikkala nazoratli bipolyar tadqiqotda yuqoriroq dozada depressiv va qoldiq alomatlar yaxshilangan, zamonaviy sinovda esa ta’sir o‘lchamlari o‘rtacha bo‘lgan. Ikkinchidan, bu adabiyotdagi hech narsa antimaniakal ta’sir haqidagi da’voni qo‘llab-quvvatlamaydi. Maxsus maniya sinovi salbiy natija bergan, kesishma tadqiqotlarda esa maniya bo‘yicha farq topilmagan. Bu ikkala qutbda ham kayfiyat barqarorlashganining dalili emas, antimaniakal samaradorlik ko‘rsatilmaganidir. Uchinchidan, davolash davomida yuzaga kelgan maniya belgisi kuzatilmagan, ammo bu fikrning daliliy og‘irligi kam. Boshlang‘ich maniya ballari nolga yaqin bo‘lgan va davolash olgan guruhlar o‘nlab kishilardan iborat bo‘lgan, shuning uchun bu tadqiqotlar klinik jihatdan ahamiyatli maniyaga o‘tish xavfini aniqlay olmagan bo‘lardi. To‘g‘ri ifoda — maniyaga o‘tish belgisi kuzatilmagan, xavf istisno qilingan emas.

Ikki metodologik muammo alohida ta’kidlanishi kerak, chunki ular butun dalillar bazasiga taalluqli. Har bir kesishma tadqiqotda ko‘r usul dizaynning o‘zi sababli zaiflashgan: metilen ko‘ki siydik rangini o‘zgartiradi va past dozali taqqoslash vositasi aynan shu ta’sirni takrorlash uchun tanlangan, shu bilan birga u faol emas deb taxmin qilingan. Bu taxmin esa noto‘g‘ri chiqqan: past doza depressiyada inert platsebodan ustun bo‘lgan. Demak, hal qiluvchi taqqoslashlar dori va platsebo sinovlari emas, balki ikkalasi ham faol bo‘lishi mumkin bo‘lgan rejimlar o‘rtasidagi doza taqqoslashlari bo‘lgan. Shu yo‘l bilan o‘lchangan ta’sir o‘lchamlarini talqin qilish qiyin va ularni standart platsebo-nazoratli antidepressant sinovlari bilan birlashtirib tahlil qilib bo‘lmaydi.

Bu yerda tadqiqot doirasiga qat’iy rioya qilish muhim. Bular bipolyar buzilishga oid yakuniy ko‘rsatkichlarni o‘lchagan bipolyar sinovlardir va ularni boshqa guruhlardan olingan dalillar bilan aralashtirmaslik kerak. Yondosh adabiyotlarga qiziqqan o‘quvchilar xavotirga oid natijalar, kognitiv faoliyat tadqiqotlari va xavfsizlik hamda o‘zaro ta’sir profili bilan alohida tanishishi kerak, chunki ularning har biri boshqa tadqiqot dizaynlari va xavf masalalarini o‘z ichiga oladi.

Bipolyar buzilishda ko‘p dori qo‘llashning xavfsizlik konteksti

Ikki ogohlantirish odatda serotonergik vositalar buyuriladigan bipolyar bemorlarga bevosita taalluqli. Metilen ko‘ki va uning metaboliti Azure B kuchli, qaytar MAO-A ingibitorlaridir; ularni SSRI, SNRI va boshqa serotonergik dorilar bilan birga qo‘llash serotonin sindromini yuzaga keltirishi mumkin. Chop etilgan toksiklik holatlarining deyarli barchasi vena ichiga yuborilgan metilen ko‘ki bilan bog‘liq bo‘lgan, zamonaviy bipolyar sinovda esa 37 ishtirokchidan 20 nafarida antidepressantlarga ruxsat berilgan va serotonergik hodisa kuzatilmagan. Ammo bu kichik tajriba o‘zaro ta’sir haqidagi ogohlantirishni bekor qilmaydi; vena ichiga yuboriladigan mahsulotning amaldagi yorlig‘ida bu masala bo‘yicha ramka ichidagi jiddiy ogohlantirish bor. Bundan tashqari, glyukoza-6-fosfat degidrogenaza yetishmovchiligi qo‘llashga qarshi ko‘rsatmadir, chunki metilen ko‘ki gemolizni qo‘zg‘atishi mumkin; zamonaviy sinovga bunday bemorlar kiritilmagan. Bu vositalarni birga qo‘llaydigan har bir kishi shifokor nazoratiga muhtoj. Bu zararsiz qo‘shimchaning o‘zaro ta’siri emas, jiddiy muammolar yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan farmakologik holatdir.

Masala yuzasidan hozirgi xulosa

Bipolyar buzilishda metilen ko‘ki haqidagi adabiyotlar kichik, eski va ma’lum yo‘nalishga ishora qiluvchi tadqiqotlardan hamda bitta munosib zamonaviy pilot sinovdan iborat. Xolis xulosa shuki: kuniga taxminan 195 dan 300 mg gacha qo‘shimcha metilen ko‘ki kichik guruhlarda depressiv va qoldiq alomatlarni takroran yengillashtirgan, bir marta xavotirga ta’sir belgisi kuzatilgan, kognitiv foyda ham, antimaniakal ta’sir ham ko‘rsatilmagan va bu hajmdagi tanlanmalar aniqlay oladigan maniyaga o‘tish belgisi kuzatilmagan. Haqiqiy platsebo nazorati, o‘tkir bipolyar depressiyasi bo‘lgan guruhlar, oldindan belgilangan maniyaga o‘tish monitoringi va yetarli ko‘r usul tartib-taomillariga ega yirikroq sinovlar o‘tkazilmagan. Ular o‘tkazilmaguncha, metilen ko‘ki bu sharoitda tadqiq qilinayotgan qo‘shimcha vosita bo‘lib qoladi: uni yanada o‘rganish uchun yetarlicha qiziqarli, ammo xulosalarni asoslash uchun dalillar juda kam.