Стаття
Ін’єкції метиленового синього при дискогенному болю в спині: що показали дослідження
Біль у попереку — це симптом, а не діагноз. Від цієї відмінності залежить, чи має взагалі зміст будь-яке твердження про метиленовий синій при болю в спині.
У більшості випадків болю в спині неможливо впевнено визначити одну структуру, яка є його причиною. Дискогенний біль — вужче поняття. Воно означає, що біль походить від нервових закінчень усередині одного конкретного міжхребцевого диска, зазвичай у ділянці, де в зовнішньому фіброзному кільці утворилися тріщини, що дали змогу дрібним нервам прорости всередину, а запальним сигналам — проникнути туди. Цю ідею легко сформулювати, але важко довести, адже багато дегенеративно змінених дисків, видимих на МРТ, узагалі не спричиняють болю. Саме лише зображення не дає змоги визначити джерело болю.
Саме тому обидва розглянуті тут дослідження починалися з провокаційної дискографії. Під рентгеноскопічним контролем голку вводять у ядро в центрі підозрюваного диска, під контрольованим тиском вводять контрастну речовину, і лікар ставить просте запитання: чи відтворює підвищення тиску в цьому диску ваш звичний біль. Щонайменше один сусідній диск перевіряють як контрольний, і він не повинен викликати болю. До наступного етапу допускають лише пацієнтів, у яких один диск відтворює звичний біль, а контрольний диск не болить. Це інвазивний етап відбору, який визначає все подальше.
Читачі, які лише знайомляться з хімічною природою метиленового синього, іноді припускають, що ін’єкція, яку вивчали в цих дослідженнях, пов’язана з питтям синьої рідини. Це не так. При внутрішньодисковій ін’єкції метиленового синього близько 10 mg барвника вводять безпосередньо в один диск, який уже визначено як джерело болю. Гіпотеза стосувалася місцевої дії: барвник міг руйнувати або пригнічувати активність дрібних нервових закінчень у тріщинах фіброзного кільця та зменшувати місцеве запалення. Цей механізм, якщо він існує, залежить від безпосереднього контакту всередині саме цього диска.
Процедура в обох дослідженнях
Зручно уявити герметичну камеру з однією точкою входу. Камера — це диск. Вхід забезпечує голка під рентгеноскопічним контролем, зазвичай через задньобічний доступ. Після підтвердження її положення досліджувану рідину повільно вводять у ядро.
В обох дослідженнях у диск вводили й інші речовини. У ранньому дослідженні вводили 1 mL 1-відсоткового метиленового синього, а потім 1 mL 2-відсоткового лідокаїну. У пізнішому дослідженні вводили 1 mL метиленового синього з концентрацією 10 mg на mL, а також 0.5 mL 2-відсоткового лідокаїну та 0.5 mL контрастної речовини. Отже, ін’єкцію ніколи не порівнювали з відсутністю процедури. В обох групах вводили голку, підвищували тиск у диску та вводили в нього місцевий анестетик. Єдиною запланованою відмінністю був метиленовий синій замість фізіологічного розчину. Подробиці дії метиленового синього в клітинах допомагають зрозуміти, чому дослідники вважали місцевий ефект правдоподібним, але правдоподібність — це не доказ.
Це важливо для оцінки відповіді в контрольній групі. Будь-яке поліпшення в контрольній групі тут охоплює вплив самого ритуалу процедури на хребті, лідокаїну, природного перебігу болю та очікування полегшення.
Раннє дослідження з позитивним результатом
У рандомізоване дослідження Peng і колег 2010 року включили 72 дорослих із хронічним аксіальним болем у попереку без болю в ногах нервового походження, симптомами тривалістю понад 6 місяців попри фізіотерапію та лікування протизапальними засобами або опіоїдами, ознаками дегенерації диска на МРТ зі збереженою його висотою, без попередніх операцій на поперековому відділі хребта та з позитивною дискограмою і негативним результатом для сусіднього контрольного диска. Тридцять шість пацієнтів отримали внутрішньодисково метиленовий синій із лідокаїном. Тридцять шість отримали фізіологічний розчин із лідокаїном. Пацієнти та фахівці, які оцінювали результати, не знали розподілу за групами. Лікаря, який виконував ін’єкцію, неможливо було засліпити, оскільки барвник синій.
Спостереження було тривалим: 6, 12 і 24 місяці. Кінцевими точками були біль за числовою шкалою від 0 до 100, обмеження життєдіяльності за індексом Освестрі від 0 до 100, а також задоволеність, застосування анальгетиків і ускладнення. Опублікований ефект був незвично великим. Через 24 місяці середній показник болю в групі метиленового синього знизився приблизно з 72 до 20, тоді як у контрольній групі — приблизно з 67 до 60. Показник обмеження життєдіяльності при застосуванні метиленового синього знизився приблизно з 48 до 13, тоді як у контрольній групі майже не змінився. Через 24 місяці 33 із 36 пацієнтів, які отримали лікування, повідомили, що задоволені або повністю задоволені, порівняно з 5 із 35 у контрольній групі. Більшість пацієнтів, які отримали лікування, повідомили, що не застосовують анальгетиків. Під час спостереження не повідомлялося про інфекції диска чи ушкодження нервів. У своєму звіті про плацебо-контрольоване дослідження автори описали лікування як безпечне, ефективне та малоінвазивне.
Настільки великий ефект, отриманий в одному центрі у 72 відібраних пацієнтів, — саме той результат, який потребує незалежного відтворення.
Багатоцентрове дослідження для відтворення результатів
Дослідження IMBI, проведене Kallewaard і колегами, було задумане як відтворення попереднього дослідження в чотирьох центрах Нідерландів. Було включено вісімдесят чотири пацієнти, і 81 надав придатні для аналізу дані рандомізованого дослідження: 40 у групі метиленового синього та 41 у групі плацебо. Відбір знову вимагав хронічного аксіального болю, що відповідав дискогенному болю; цього разу — болю тривалістю щонайменше 6 місяців, недостатнього ефекту консервативного лікування, болю в сидячому положенні щонайменше 5 із 10 та МРТ, виконаної протягом попереднього року, яка виключала значне зниження висоти диска понад 50 відсотків. Спочатку пацієнтам проводили фасеткову блокаду, щоб виключити біль із фасеткових суглобів, а потім — стандартизовану дискографію з контрольованим тиском, сусіднім контрольним диском і чітко визначеними межами тиску. Процедуру виконували в операційній з антибіотикопрофілактикою та повільною контрольованою швидкістю введення. Контрольна група знову отримувала фізіологічний розчин із лідокаїном і контрастною речовиною.
Первинною кінцевою точкою був успіх лікування через 6 місяців, визначений як зниження середніх оцінок болю, зібраних протягом чотирьох днів, щонайменше на 30 відсотків, разом із загальною оцінкою змін. Вторинні показники охоплювали обмеження життєдіяльності за Освестрі, шкали якості життя, характер болю, застосування анальгетиків і небажані явища. Пацієнти з групи плацебо, у яких біль зберігався, могли отримати метиленовий синій після 6 місяців, тому чисте рандомізоване порівняння закінчується через 6 місяців, а не триває до 12 чи 24 місяців.
Через 6 місяців середній показник болю за шкалою від 0 до 10 знизився на 1.4 бала в групі метиленового синього та на 1.2 бала в контрольній групі; значення p для різниці між групами становило 0.671. Частка пацієнтів із відповіддю на лікування становила 35.0 відсотка проти 26.8 відсотка, p дорівнювало 0.426. Показник обмеження життєдіяльності поліпшився на 7.8 бала проти 5.5 бала, p дорівнювало 0.459. Частки пацієнтів із загальним поліпшенням були майже однаковими. Минущі явища, як-от тимчасове посилення болю або іррадіюючий біль, виникали в обох групах без статистично значущої різниці між ними. У своєму звіті про багатоцентрове дослідження автори дійшли висновку, що отримані дані не дають підстав рекомендувати внутрішньодискове введення метиленового синього при хронічному дискогенному болю.
Порівняння досліджень
| Характеристика | Peng 2010, один центр | IMBI 2019, чотири центри |
|---|---|---|
| Пацієнти, включені в аналіз | 72 рандомізовано, 71 завершив 24 місяці спостереження | 84 включено, 81 проаналізовано протягом 6 місяців |
| Відбір пацієнтів | Хронічний аксіальний біль понад 6 місяців, неефективність фізіотерапії та медикаментів, відсутність радикулопатії, відсутність попередніх операцій, збережена висота диска, позитивна дискограма з негативним результатом для сусіднього контрольного диска | Хронічний аксіальний біль 6 місяців або довше, неефективність консервативного лікування, біль у сидячому положенні 5 із 10 або більше, зниження висоти диска на 50 відсотків або менше, негативна фасеткова блокада, стандартизована дискографія з контрольованим тиском і контрольним диском |
| Контрольне втручання | Пункція диска плюс 1 mL фізіологічного розчину плюс 1 mL 2-відсоткового лідокаїну | Пункція диска плюс 1 mL фізіологічного розчину плюс 0.5 mL 2-відсоткового лідокаїну плюс 0.5 mL контрастної речовини |
| Активне лікування | 1 mL 1-відсоткового метиленового синього, 10 mg, плюс 1 mL 2-відсоткового лідокаїну | 1 mL метиленового синього з концентрацією 10 mg на mL плюс 0.5 mL 2-відсоткового лідокаїну плюс 0.5 mL контрастної речовини |
| Кінцеві точки | Числова шкала болю від 0 до 100, індекс Освестрі від 0 до 100, задоволеність, анальгетики, ускладнення | Успіх як зменшення болю на 30 відсотків або більше разом із загальною оцінкою через 6 місяців, а також індекс Освестрі, якість життя, анальгетики, небажані явища |
| Спостереження | 6, 12 і 24 місяці, рандомізоване порівняння збережено | Рандомізоване порівняння протягом 6 місяців, згодом дозволено перехід на активне лікування |
| Ключовий результат | Біль приблизно з 72 до 20 проти з 67 до 60 через 24 місяці, обмеження життєдіяльності приблизно з 48 до 13 проти відсутності суттєвих змін, 91.6 відсотка задоволених проти 14.3 відсотка | Біль мінус 1.4 проти мінус 1.2 із 10 через 6 місяців, відповідь на лікування у 35.0 відсотка проти 26.8 відсотка, статистично значущої різниці немає |
Ще одна подробиця допомагає уникнути плутанини. Деякі огляди приписують цим дослідженням пороговий ступінь за класифікацією Pfirrmann. Цей поріг походить із невеликого нідерландського пілотного дослідження, а не з критеріїв включення до будь-якого з двох рандомізованих досліджень, узагальнених вище.
Як тлумачити суперечливі результати
Два добросовісні дослідження можуть дати різні результати без фальсифікації в будь-якому з них. Важливі відмінності стосуються точності відбору, стандартизації процедури, обмежень засліплення, розміру вибірки та визначення кінцевих точок.
Peng відібрав вузьку групу пацієнтів в одному центрі та спостерігав за ними протягом двох років без переходу між групами. Це полегшує виявлення великого ефекту, але також створює ризик його перебільшення, якщо відбір пацієнтів, супутнє лікування або очікування відрізнялися між групами так, що звіт цього не відображав. Лікар, який виконував ін’єкцію, знав призначене втручання: із синім барвником цього не уникнути, але це все одно слабке місце. IMBI охоплювало кілька центрів, суворіші критерії тиску, перевірку фасеткових суглобів, стандартизовану швидкість ін’єкції та заздалегідь визначений критерій відповіді на лікування через 6 місяців. Такий дизайн зменшує ймовірність випадкового отримання надзвичайно великого ефекту, але водночас відповідає на питання про коротший період. Він не дає надійних висновків щодо рандомізованих результатів через 24 місяці, оскільки контрольній групі дозволили перейти на активне лікування після 6 місяців.
Для пацієнта або клініциста практичне тлумачення має бути обережним. Одне невелике раннє дослідження виявило дуже значний тривалий позитивний ефект. Більше стандартизоване дослідження для відтворення результатів виявило лише невеликий статистично незначущий додатковий ефект порівняно з контрольним процедурним втручанням, яке вже включало лідокаїн. Така картина послаблює впевненість, а не підтверджує ефективність. Кожному, кому пропонують ін’єкцію метиленового синього в диск, варто запитати, які критерії відбору використовує клініка, чи обов’язкові дискографія та контрольний диск, що вводять одночасно, яку частку успішних результатів через 6 місяців клініка заявляє за заздалегідь визначеним критерієм болю та як відстежує ускладнення й подальший стан пацієнтів. Перед будь-яким планом інвазивного втручання варто ознайомитися з питаннями безпеки застосування метиленового синього, а також із ширшим контекстом того, що клінічні дослідження метиленового синього показали, а чого — ні.
Чому це не обґрунтовує застосування пероральних крапель чи жувальних пастилок
Шлях введення — частина втручання. У цих дослідженнях перевіряли барвник, введений усередину відібраного диска. Проковтнутий метиленовий синій потрапляє через кишківник у системний кровообіг і досягає тканин у набагато нижчих концентраціях та з меншою спрямованістю на конкретну ділянку. Жодне вимірювання в цих дослідженнях не показує, що пероральна доза відтворює концентрацію або тривалість перебування речовини всередині одного поперекового диска. Навіть якби внутрішньодисковий ефект був переконливо відтворений, його все одно не можна було б переносити на напій, краплі чи жувальну пастилку без окремого дослідження з таким шляхом введення, такою дозою та такою групою пацієнтів із болем.
Висновки щодо безпеки також не можна переносити. Системний вплив спричиняє системні взаємодії, зокрема добре задокументовану взаємодію із серотонінергічними препаратами. Місцева процедура на диску та щоденне пероральне застосування — це різні види впливу з різними профілями ризику; докладніше це розглянуто в матеріалі про докази лікарських взаємодій метиленового синього.
Підсумковий висновок має вузькі межі. Раннє дослідження ін’єкцій метиленового синього в диск повідомило про разюче полегшення, що зберігалося протягом двох років. Пізніше багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження не відтворило його через шість місяців. Жоден із цих результатів не є доказом того, що пероральний метиленовий синій допомагає при болю в спині.