Метилен зәңгәре һәм малярия: тарих һәм сынау дәлилләре

1891 елда малярия белән авырган ике пациентны зәңгәр тукыма буявы белән дәвалаганнар. Пауль Гутман һәм Пауль Эрлих метилен зәңгәренең малярия паразитларын сайлап буявын күргәннәр һәм паразитны табарлык дәрәҗәдә сайлап тәэсир итүче буяу аңа зыян китерерлек дәрәҗәдә дә сайлап тәэсир итә ала дип уйлаганнар. Ике пациент та савыккан. Бу тәҗрибә метилен зәңгәрен маляриягә каршы беренче синтетик препарат иткән — хлорохин барлыкка килгәнче берничә дистә ел алдан.

Аннары буяу егерменче гасырның күпчелек өлешендә үз урынын югалта барган. Организм җиңелрәк кичерә торган синтетик препаратлар аны кысрыклап чыгарган, һәм хәзерге чорга ул нигездә лаборатория реагенты, диагностика буявы һәм башка бер кан авыруында ашыгыч ярдәм препараты буларак кына килеп җиткән. Шуңа күрә аның Буркина-Фасо һәм Малида малярия тикшеренүләренә кайтуы үткәннәрне сагыну белән бәйле булмаган. Тикшеренүчеләрнең конкрет гипотезасы булган: буяуның буяучы үзлеген тәэмин итүче шул ук оксидлашу-кайтарылу химиясе паразитның үз оксидлашу-кайтарылу саклану механизмнарына комачауларга мөмкин, ә паразитның йога ала торган стадиясенә тәэсире стандарт препаратлар начар башкара торган эшне үти ала. Бу гипотезаны тикшерү өчен һәр очракта комбинацияне, төрне һәм ахыргы бәяләү күрсәткечен төгәл атарга кирәк булган, чөнки аларның теләсә кайсысын үзгәртү нәтиҗәне дә үзгәртә.

Рөхсәт ителгән дарулар белән тикшерелә торган кулланылышлар арасындагы киңрәк аерма медицинада метилен зәңгәре мәкаләсендә күрсәтелгән. Малярия тикшерелә торган кулланылышлар ягында тора: биологик активлыгы бар, комбинацияләр составында сынаулар узган, әмма клиник күрсәтмәләрдәге стандарт дәвалау түгел.

Эрлихның буявы ни өчен эшләгән һәм ни өчен аннан баш тартканнар

Иртә чор мәгълүматлары заманча ысуллар барлыкка килгәнче тупланган дәлилләрне ничек укырга кирәклеген күрсәтә. Теркәлгән 425 очракка 1904 елгы күзәтү дәвалауга җавапны якынча 85 процент дип бәяләгән, әмма бу очраклар рандомизация, стандартлаштырылган ахыргы күрсәткечләр, паразит төрен раслау һәм даруларга чыдамлылыкны күзәтү кертелгәнче булган. Алар кушылманың алга таба өйрәнергә лаеклы маляриягә каршы активлыгы булуын раслый, ә заманча сынау белән чагыштырырлык савыгу күрсәткечен түгел.

Аннан баш тарту тәэсирен кире кагуга түгел, ә гамәли уңайлылыкка бәйле булган. Метилен зәңгәре сидекне зәңгәр яки яшел төскә кертә, тукымаларны буйый һәм ул чакта кулланылган дозаларда ашказаны-эчәк һәм сидек чыгару системасы белән бәйле зарланулар, шул исәптән косу һәм авыртып сидек чыгару китереп чыгара. Яңа препаратлар пациентны буямыйча гына паразитларны бетергән. Метилен зәңгәреннән хлорохинга кадәрге юлны күзәткән тарихи күзәтү бу алышыну тарихын тасвирлый, ә маляриягә каршы фенотиазиний кушылмаларына күзәтү клиник кулланылыш кимегәннән соң да тикшеренүчеләрнең кызыксынуын саклаган механизм гипотезаларын туплый.

Механизм ягыннан буяуны бер генә мишеньгә юнәлгән матдә түгел, ә оксидлашу-кайтарылу ягыннан актив матдә дип тасвирлау дөресрәк. Ул пробиркада паразитның глутатионредуктазасын тоткарлый һәм бер үк вакытта электроннар әйләнешен тәэмин итеп, паразитка кирәкле кайтару ресурсларын сарыф итә һәм оксидлашу стрессын тудыра; шулай ук гемны зарарсызландыруга комачаулау ихтималы да тәкъдим ителгән. Пациент организмында бу механизмнарның кайсысы өстенлек итүе әлегә билгесез. Мөһим нәтиҗә төгәл мишеньгә түгел, ә стадиягә хас тәэсиргә бәйле: метилен зәңгәре гаметоцитларга — йогу дәвам итсен өчен черки кан белән бергә йотарга тиешле җенси стадиягә — карата гадәттән тыш актив. Стандарт артемизинин комбинацияләре пациентны авырттыра торган җенессез паразитларны бетерә, әмма җитлеккән гаметоцитларны калдырырга мөмкин. Гаметоцит йөртү вакытын кыскарта яки гаметоцитларны йоктыру сәләтеннән мәхрүм итә торган препарат йогуның үзенә каршы тәэсир итә.

Заманча сынаулар нәрсәне тикшергән

Түбәндәге һәр заманча нәтиҗә — комбинация нәтиҗәсе. Доза, бергә кулланыла торган препарат, паразит төре һәм ахыргы күрсәткеч нәтиҗәнең аерылгысыз өлешләре булып тора.

Сынау һәм катнашучылар төркеме	Дәвалау схемасы	Ахыргы күрсәткеч һәм нәтиҗә	Чикләү
Буркина-Фасо 2005, 6 айдан 59 айга кадәрге 226 бала, falciparum маляриясе	3 көн дәвамында хлорохин һәм 4 mg/kg/day метилен зәңгәре, бары тик хлорохин белән чагыштырганда	14 нче көндә канәгатьләнерлек җавап якынча 56 һәм 46 процент; ачык өстенлек юк	Хлорохинга чыдамлылык шартларында буяуның түбән дозасы; заманча схеманы бәяләү өчен көчсез сынау
Зунграна 2008, 2 нче фаза, 6 яшьтән 10 яшькә кадәрге 180 бала, falciparum маляриясе	Метилен зәңгәре һәм артесунат, метилен зәңгәре һәм амодиахин яки стандарт артесунат-амодиахин; буяу 3 көн дәвамында 20 mg/kg/day	28 нче көндә төзәтмәләр кертелгән савыгу күрсәткече, тиешенчә, 62, 95 һәм 82 процент; паразитлар артесунатлы комбинация белән иң тиз беткән; буяулы ике төркемдә дә 3, 7 һәм 14 нче көннәрдә гаметоцит йөртү кимегән	Кечкенә төркемле ачык сынау; артесунатлы комбинациядә савыгуның түбән күрсәткече нәтиҗәне бергә кулланыла торган препарат билгеләвен күрсәтә
Кулибали 2015, IIb фазасы, нәтиҗәлелекне бәяләү төркемендә 193 бала, falciparum маляриясе	Артесунат-амодиахин һәм 3 көн дәвамында 15 mg/kg/day буяу, шул ук комбинацияне буяусыз куллану белән чагыштырганда	7 нче көндә микроскопия буенча гаметоцитлар 1.2 һәм 8.9 процентта; җенессез паразитлар бераз тизрәк беткән; төзәтмәләр кертелгән савыгу күрсәткече охшаш — якынча 80 һәм 85 процент	Төп өстенлек савыгу түгел, ә гаметоцитларның таралышы булган; буяу белән косу күбрәк һәм гемоглобин вакытлыча түбәнрәк булган
Мали 2018, 2 нче фаза, G6PD күрсәткече нормаль булган, симптомсыз һәм канында гаметоцитлар булган falciparum инфекцияле 80 ир-ат	Дигидроартемизинин-пиперахин һәм 3 көн дәвамында 15 mg/kg/day буяу, маляриягә каршы препаратны гына куллану белән чагыштырганда	Башлангычта йоктыру сәләте булган катнашучылар арасында 2 нче көндә черкиләрне йоктыру сәләтенең кимү медианасы буяу белән 100 процент, ә буяусыз асылда кимү булмаган; нәтиҗә 7 нче көндә дә сакланган	Төп чагыштыруда башлангычта йоктыру сәләте булган буяу алучы нибары 11 катнашучы; ир-атлар гына, G6PD күрсәткече нормаль булганнар гына, симптомсыз йөртүчеләр; бу — йогу күрсәткечен бәяләү, савыгу сынавы түгел
Буркина-Фасо 2019, 100 бала, falciparum маляриясе	Артесунат-амодиахин һәм буяу, шул ук комбинациягә бер дозалы примахин өстәү белән чагыштырганда	Ике төркемдә дә төзәтмәләр кертелгән савыгу күрсәткече якынча 96 процент; 1 нче көнгә паразитлар буяу белән тизрәк беткән; 2 нче көндә гаметоцитлар 4 һәм 31 процентта, әмма примахин 2 нче көнгә кадәр бирелмәгән	Кечкенә һәм ачык сынау; бирү вакыты гаметоцитларны иртә чорда чагыштыруны тигезсез итә; төп игътибар гематологик куркынычсызлыкка юнәлтелгән

Бу тикшеренүләрнең барысында да ике закончалык саклана. Беренчедән, буяу Plasmodium falciparumга каршы чыннан да актив, әмма ялгыз кулланылганда паразитларны артык әкрен бетерә һәм инфекциянең кабат көчәюенә юл куя; өлкәннәр катнашындагы кечкенә тикшеренү аны тиз тәэсир итүче препарат белән бергә кулланырга кирәк дигән нәтиҗәгә килгән. Икенчедән, дөрес сайланган заманча комбинациягә өстәлгәндә, аның иң тотрыклы кабатлана торган өстәмә кыйммәте гадәти савыгу күрсәткечен шактый арттыруда түгел, ә гаметоцит һәм йогу күрсәткечләрендә күренә. Малида үткәрелгән мембрана аша турыдан-туры тукландыру тикшеренүе икенче фикерне иң ачык күрсәтә, чөнки катнашучыларның каны белән тукланган черкиләрнең йоктыру ихтималы кискен кимегән.

Төрләргә бәйле чикләр комбинацияләргә бәйле чикләр кебек үк мөһим. Ышандырырлык заманча клиник дәлилләрнең асылда барысы да falciparum маляриясенә карый. Vivax маляриясе буенча клиник мәгълүматлар тарихи күзәтүләрдән, шулай ук заманча пробирка һәм черкиләрне тукландыру эшләреннән тора; алар арасында Тайланд–Мьянма изолятларының буяуга түбән наномоляр концентрацияләрдә сизгерлеге һәм 2024 елгы тукландыру тикшеренүендә йогуны көчле туктату бар. Боларның берсе дә vivaxның кан стадияләреннән клиник савыгуны расламый, һәм берсе дә vivaxның кабатлануына китерүче бавыр гипнозоитларын хәл итми; алар төргә хас аерым дәвалау карарларын таләп итә. Falciparum йогуына кагылышлы нәтиҗәне барлык паразитларга гомумиләштерү бу әдәбияттагы иң иске хатаны кабатлый. Нәкъ шуңа күрә тикшеренүләр китапханәсе кешеләрдәге сынаулар һәм эксперименталь нәтиҗәләрне аерым баганаларда тота.

Куркынычсызлык дәвалау схемасына бәйле

Өч хәвефне ачыктан-ачык исәпкә алырга кирәк, чөнки алар кемгә тәҗрибә ясарга ярамавын билгели.

Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа җитешмәү гемолиз хәвефен тудыра. Буркина-Фасода балалар катнашында үткәрелгән, 1,005 баланы колачлаган дүрт тикшеренүнең берләштерелгән анализы фермент җитешмәве тулы булган катнашучыларда буяу тәэсирендә гемоглобинның бераз күбрәк төшүен ачыклаган; буяу белән дәваланган, фермент җитешмәве булган яки гетерозиготалы балаларда ике гемолиз очрагы теркәлгән. АКШта инъекция өчен метилен зәңгәрен куллану күрсәтмәсендә G6PD җитешмәгәндә аны куллану тыела, чөнки авыр гемолиз булырга мөмкин. Маляриядә авыз аша кабул итү схемалары ашыгыч ярдәмдә вена эченә бирелә торган дозадан аерыла, шуңа күрә күрсәтмәдән малярия өчен сан белән белдерелгән доза чиген чыгарып булмый, әмма биологик тәэсир юнәлеше бер үк. Һәр җитди кулланылыш тикшерү һәм күзәтү астында булырга тиеш.

Серотонинергик үзара тәэсирләрне дә шуның белән беррәттән карарга кирәк. Системалы тәэсир итүче метилен зәңгәре моноаминоксидазаны тоткарлый һәм серотонинны кире эләктерүнең сайлап тәэсир итүче ингибиторлары, серотонин-норадреналинны кире эләктерү ингибиторлары, моноаминоксидаза ингибиторлары, шулай ук кайбер опиоидлар һәм йөткерү дарулары белән бергә серотонин синдромын китереп чыгарырга мөмкин; үлем очраклары да хәбәр ителгән. Үзара тәэсир, каршы күрсәтмәләр һәм күзәтү ян тәэсирләр, каршы күрсәтмәләр һәм куркынычсызлык мәкаләсендә җентекләп тасвирланган.

Организмның препаратны ничек кичерүе — азрак күзгә ташлана торган киртә. Зәңгәр-яшел сидек көтелгән һәм зарарсыз күренеш, әмма ул шулкадәр сизелерлек ки, 1890 еллардан бирле препаратны кабул итәргә теләккә тискәре йогынты ясый. Косу дозага һәм препарат формасына бәйле; ул балалардагы сынауларда катнашуны туктатуга китергән, ә соңрак үткәрелгән бер чагыштыруда буяу алучыларның 40 процентында һәм примахин алучыларның 14 процентында күзәтелгән. Балалар косып чыгара торган препаратның шул балалар өчен нәтиҗәлелеге кәгазьдә генә кала.

Ни өчен бу дәлилләр үз-үзеңне дәвалауны нигезләми

Малярия буенча хәзерге күрсәтмәләр паразит булуын раслауны таләп итә һәм дәвалауны паразит төренә, авырлык дәрәҗәсенә, даруларга чыдамлылыкның географик таралышына, яшькә һәм авырлыкка, йөклелеккә һәм G6PD статусына карап сайлый; falciparum авыруы өчен стандарт булып артемизинин комбинацияләре тора. Буяу турындагы әдәбиятта бернәрсә дә әлеге карарлар системасын алыштырмый. Бер препарат белән генә дәвалау артык әкрен, бергә кулланыла торган препаратны сайлау савыгуны билгели, vivax гипнозоитлары аерым дәвалау таләп итә, G6PD статусы куллануны чикли, ә бер үк вакытта серотонинергик дарулар кабул итү куркыныч үзара тәэсир тудыра. Дөрес булмаган дәвалау кабат көчәюче falciparum инфекциясен калдырырга, vivaxның кабатлануын игътибарсыз калдырырга, гемолиз китереп чыгарырга һәм даруга чыдамлылык үсүенә уңайлы зәгыйфь дару басымы тудырырга мөмкин.

Дөрес йомгак аңа өмет баглаучылар да, аны кире кагучылар да теләгәннән таррак. Унтугызынчы гасыр буявының егерме беренче гасырда чын фармакологик тәэсире бар; аның иң ачык заманча өлеше — сынау күзәтүе астында тиешле комбинациягә өстәлгәндә falciparum йогуын туктату. Бу — өйрәнелгән төркемнәрдә таралуны өзү турында нәтиҗә, үз-үзеңне дәвалау күрсәтмәсе түгел.