Мәкалә
Метилен зәңгәре һәм биполяр бозылу: клиник тикшеренүләрне карау
Кыскача
Метилен зәңгәре биполяр бозылуда күпләр уйлаганнан күпкә иртәрәк — 1970нче елларда ук, тикшеренүчеләр литийга алмаш һәм өстәмә чаралар эзләгәндә өйрәнелә башлаган. Дәлилләр базасы тулаем кечкенә: бер ачык клиник очраклар сериясе, ике элекке контрольле сынау һәм бер заманча рандомизацияләнгән кисешмә тикшеренү. Аларның барысына да хас сигнал — метилен зәңгәре булган дәвалауга өстәлгәндә депрессив һәм калдык симптомнарның кимүе. Бер тикшеренү дә маниягә каршы тәэсир күрсәтмәгән, берсендә дә маниягә күчүнең ачык сигналы булмаган, әмма сайланмалар күчү турындагы сорауга җавап бирү өчен бик кечкенә булган. Бу кушылманы бәяләүчеләр әлеге эшләрне монотерапия дәлиле түгел, ә өстәмә дәвалау тикшеренүләре итеп укырга һәм гамәли нәтиҗәләр ясаганчы үзара тәэсир итешүгә кагылышлы кисәтүләрне исәпкә алырга тиеш.
Ни өчен биполяр бозылу иртә үк игътибар җәлеп иткән
Нигезләмә беркайчан да метилен зәңгәренең гадәти кәеф стабилизаторына охшаш булуына корылмаган. Төзелеше буенча ул фенотиазиннарга охшаш, һәм беренче тикшеренүчеләр аның кан плазмасындагы ванадатны активлыгы кимрәк формага кадәр кайтара алуын, шуның белән кәеф циклларына катнашы бар дип саналган натрий-калий АТФаза активлыгын үзгәртүен фаразлаган. Концепцияне тикшерү өчен Нейлор һәм хезмәттәшләре кәеф фазалары өзлексез алмашынган ике пациентны дәвалаган һәм эутимия чорларының озынаюын күзәткән; бу алдагы эшләргә этәргеч биргән. Хаулендның психиатриядә метилен зәңгәрен куллану тарихы турындагы язмасы бу эшнең контекстын аңлата һәм кушылманың фенотиазин элгәреннән эксперименталь психотроп чарага кадәрге юлын күзәтә.
Соңрак механизмнарны өйрәнгән эшләр нигезләмәне митохондрия функциясе һәм оксидлашу-кайтарылу балансы тирәсендә яңадан корган. Гаилә тикшеренүләре, үлемнән соң геннар экспрессиясен өйрәнү нәтиҗәләре һәм POLG1 мутант тычканы кебек хайван модельләре митохондрия дисфункциясенең биполяр бозылуга катнашы булуын күрсәткән; бу тычканның биполяр бозылуга охшаш фенотибы литийга өлешчә җавап бирә. Альданың 2019 елгы нейропсихиатрик бозылуларда метилен зәңгәре турындагы күзәтүе кушылманың электроннарны электрон ташу чылбырындагы тоткарланган урыннарны әйләнеп уздырып күчерү һәм кислородның реактив төрләре читкә чыгуын киметү сәләте аны митохондрия модуляторы буларак яңа фаразлар булдыру өчен кыйммәтле итә дип раслый. Аерым метилен зәңгәрен антидепрессантка кандидат буларак караган күзәтү механизмнар күренешенә MAO-A ингибициясен, азот оксиды синтазасы һәм гуанилатциклаза блокадасын, шулай ук ялкынсынуга каршы тәэсирләрне өсти. Әмма механизмнар — фаразлар гына. Клиник сорау — сынауларда нәрсә һәм нинди шартларда үлчәнгән.
Сынаулар, берәм-берәм
Нарсапур һәм Нейлорның клиник очраклар сериясе: дәвалауга бирешмәгән пациентлар, ачык дәвалау
Беренче хәбәр контрольсез серия булган: хроник яки авыр чирле 24 пациентка берничә көннән бер елдан артык вакытка кадәр көненә 200 яки 300 mg метилен зәңгәре өстәмә итеп бирелгән. Аларның унтугызында биполяр (маниакаль-депрессив) чир булган, һәм шул 19 пациентның 14ендә хәлнең һичшиксез яхшыруы билгеләнгән; дәвалауга җавап бирүчеләр өлеше 74 процент тәшкил иткән. Биполяр диагнозы шикле дип саналган өч пациент дәвалауга җавап бирмәгән.
Моны нәтиҗәлелек турында мәгълүмат түгел, ә фаразлар тудыру дип кабул итегез. Рандомизация дә, сукырлау да, стандартлаштырылган шкала да булмаган, ә төп дәвалау дарулары тулы күрсәтелмәгән. Дәвалауга бирешмәгән пациентларның ачык сериясеннән алынган 74 процент күрсәткеч фармакологияне генә түгел, күзәтүче бәясен һәм пациентлар сайланышын да чагылдыра.
Нейлор һәм башкалар, 1986: литий белән ике еллык кисешмә профилактика
Бу беренче тикшеренүләрнең иң киң колачлысы булган: биполяр чирле 31 пациент катнашында ике еллык, икеләтә сукыр, рандомизацияләнгән кисешмә сынау. Һәр катнашучы очраклы тәртиптә бер ел көненә 300 mg, икенче ел көненә 15 mg алырга тиеш булган. 15 mg доза чагыштыру варианты итеп сайланган, чөнки сидек төсенең үзгәрүе чыннан да инерт плацебо кулланганда сукырлауны мөмкин итмәгән диярлек. Иң мөһиме: һәр катнашучы бөтен вакыт дәвамында литий кабул итүен дәвам иткән, шуңа күрә бу баштан ук өстәмә профилактика булган.
31 катнашучының унҗидесе ике елны да тәмамлаган. Тәмамлаучылар арасында депрессив симптомнар 300 mg кабул иткән елда 15 mg кабул иткән ел белән чагыштырганда статистик яктан әһәмиятле дәрәҗәдә җиңелрәк булган, ә мания симптомнары авырлыгы дозалар арасында аерылмаган. Сынау вакытында хастаханәгә салу ешлыгы аңа кадәрге чорга караганда түбәнрәк булган дип хәбәр ителгән, әмма Альданың соңрак чыккан күзәтүе моның 15 mg чорларында да күзәтелүен билгели; бу нәтиҗәләрне аңлатуны катлауландыра. Тикшеренүчеләр үзләре үк кимчелекләрне күрсәткән: кечкенә сайланма, катнашучыларның 45 проценты төшеп калу, гади бәяләү шкалалары, шикле сукырлау һәм 15 mg дозаның фармакологик яктан инерт булу-булмавына бәйле билгесезлек. Түбәндә аңлатылганча, соңгы шик урынлы булып чыккан.
Нейлорның аз дозалы депрессия тикшеренүе: ни өчен «плацебо» актив булган булырга мөмкин
Аннан соңгы өч атналык, икеләтә сукыр чагыштыруда авыр депрессив чирле 35 пациентта көненә 15 mg инерт плацебо белән чагыштырылган һәм метилен зәңгәренең статистик яктан әһәмиятле өстенлеге табылган. Бу биполяр сынау түгел, ә нигездә униполяр депрессияле кешеләрдән торган төркем булган, шуңа күрә ул биполяр дәлилләр бүлегенә түгел, депрессия турындагы гомуми дәлилләргә карый. Биполяр бозылу белән кызыксынган укучылар өчен аның әһәмияте методологиядә: ике кисешмә сынауда да чагыштыру өчен кулланылган 15 mg доза үзе инерт плацебодан өстен чыккан. Шуңа күрә 15 mg белән чагыштырып үлчәнгән теләсә нинди дәвалау аермасы, мөгаен, бернинди дәвалаусыз вариант белән тулы аерманы киметеп күрсәтә; шул ук вакытта бу элекке ике сынауның берсендә дә чын плацебо төркеме булмавын аңлата.
Альда һәм башкалар, 2017: заманча өстәмә дәвалауның кисешмә сынавы
Бүгенгә кадәр иң катгый тикшеренүдә I яки II типтагы биполяр бозылуы һәм калдык симптомнары булган 37 өлкән кеше рандомизацияләнгән: алар кисешмә тәртиптә һәркайсын 13 атна дәвамында көненә 195 mg яки көненә 15 mg метилен зәңгәре кабул иткән. Бу ачыктан-ачык өстәмә дәвалау булган: һәр катнашучы кимендә өч ай ламотриджинның тотрыклы схемасында булган һәм аны дәвам иткән; литий, дивалпроекс, антипсихотиклар һәм антидепрессантларны тотрыклы дозаларда куллану рөхсәт ителгән. Сынау PubMed 27284082 язмасында индексланган. Башлангыч симптомнар җиңелдән уртачага кадәр булган: Гамильтон депрессия шкаласы буенча уртача балл якынча 7.6, ә Монтгомери–Асберг шкаласы буенча якынча 12.7 тәшкил иткән.
Депрессия һәм борчылу күрсәткечләре буенча нәтиҗәләр 195 mg файдасына булган. Тикшеренүне тәмамлаучылар арасында эффект зурлыклары Гамильтон депрессия шкаласында якынча 0.71, Монтгомери–Асберг шкаласында 0.80 һәм Гамильтон борчылу шкаласында 0.79 булган; һәркайсы статистик яктан әһәмиятле булган. Барлык 37 пациентны да кертеп, соңгы күзәтү кыйммәтен алга күчерү ысулы белән үткәрелгән анализ охшаш әһәмиятле нәтиҗәләр биргән. Мания баллары түбән һәм тотрыклы калган, дәвалау тәэсире булмаган; когнитив тестлар җыелмасы сүз хәтере, башкару функциясе яки игътибар күрсәткечләрендә әһәмиятле файда күрсәтмәгән. Ун катнашучы биполяр симптомнарның начараюы, борчылу, организмда сыеклык тоткарлану һәм ризалыкны кире алу кебек сәбәпләр аркасында чыккан. Тискәре тәэсирләр нигездә вакытлыча сидек чыгарганда яндыру, ашказаны-эчәк бозылуы һәм баш авыртуы булган.
Клиник сынаулар таблицасы: чынлыкта нәрсә сыналган
| Тикшеренү | Дизайн һәм n | Метилен зәңгәренең дозасы | Бергә кулланылган дәвалау | Нәтиҗә күрсәткечләре | Төп нәтиҗә | Чикләүләр |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Нарсапур һәм Нейлор, ачык серия | Контрольсез клиник очраклар сериясе, барлыгы 24 (19 биполяр) | Көненә 200–300 mg, 3 көннән 19 айга кадәр | Дәвалауга бирешмәгән пациентлар; төп дәвалау схемалары тулы күрсәтелмәгән | Клиник белгечнең яхшыру турындагы бәясе | 19 биполяр пациентның 14ендә яхшыру билгеләнгән | Контроль юк, сукырлау юк, субъектив нәтиҗә күрсәткече, дәвалау тәэсиренә дучар булу төрлечә |
| Нейлор һәм башкалар, 1986 | 2 еллык икеләтә сукыр кисешмә сынау, 31 кергән, 17 тәмамлаган | 300 mg белән 15 mg чагыштырылган, һәркайсы бер ел | Барлык катнашучыларда литий дәвам ителгән | Депрессия һәм мания симптомнарын бәяләү, хастаханәгә салулар | 300 mg кулланганда депрессия җиңелрәк; маниядә аерма юк | 45 процент төшеп калу, гади шкалалар, сукырлау бозылган, 15 mg актив булырга мөмкин |
| Нейлорның аз дозалы тикшеренүе | Инерт плацебо белән 3 атналык икеләтә сукыр рандомизацияләнгән контрольле сынау, n=35, авыр депрессия | Көненә 15 mg | Төп дәвалау дарулары җитәрлек күрсәтелмәгән | Депрессия авырлыгы | 15 mg плацебодан өстен | Биполяр төркем түгел; индексланган аннотациядә эффект зурлыгының санлы бәясе юк |
| Альда һәм башкалар, 2017 | 13 атналык икеләтә сукыр кисешмә сынау, 37 рандомизацияләнгән, 27 тәмамлаган | 195 mg белән 15 mg чагыштырылган | Барысында да ламотриджин; тотрыклы булса, литий, дивалпроекс, антипсихотиклар, антидепрессантлар рөхсәт ителгән | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, когнитив функцияләр | 195 mg кулланганда депрессия һәм борчылуда әһәмиятле яхшыру; маниягә яки когнитив функцияләргә тәэсир юк | Кечкенә сайланма, калдык (кискен түгел) симптомнар, күп дару куллану, алдагы чор тәэсиренең саклануы, 15 mg актив булырга мөмкин |
| Нейлорның мания сынавы | Икеләтә сукыр мания тикшеренүе, n=18 | Индексланган хисаптан нечкәлекләрне тикшереп булмый | Ачык хисаптан ачыклап булмый | Мания симптомнары | Маниягә каршы файда күрсәтелмәгән | Ике битлек хисап, индексланган аннотация юк, дозаны һәм шкаланы тикшереп булмый |
Гомуми күренешне намус белән аңлау
Чикләүләрне исәпкә алганда да, өч күзәтү үз көчен саклый. Беренчедән, тәэсир юнәлеше эзлекле: ике контрольле биполяр тикшеренүдә дә югарырак дозада депрессив һәм калдык симптомнар яхшырган, заманча сынауда эффект зурлыклары уртача булган. Икенчедән, бу әдәбиятта маниягә каршы тәэсир турындагы дәгъваны бернәрсә дә расламый. Маниягә багышланган сынау тискәре нәтиҗә биргән, ә кисешмә тикшеренүләр маниядә аерма тапмаган; бу ике полюста да кәефне тотрыклыландыру дәлиле түгел, ә маниягә каршы нәтиҗәлелек булмауны күрсәтә. Өченчедән, дәвалау барышында барлыкка килгән мания сигналы булмаган, әмма бу фикернең дәлил көче аз. Башлангыч мания баллары нульгә якын булган, ә препарат тәэсиренә дучар ителгән сайланмалар берничә дистә кешедән генә торган; шуңа күрә бу тикшеренүләр клиник яктан әһәмиятле зурлыктагы күчү хәвефен ачыклый алмаган булыр иде. Дөрес әйтелеш — күчү сигналы күзәтелмәгән; күчү хәвефе юкка чыгарылган түгел.
Ике методологик мәсьәләне ассызыкларга кирәк, чөнки алар бөтен дәлилләр базасына кагыла. Һәр кисешмә тикшеренүдә сукырлау дизайнның үзеннән үк бозылган: метилен зәңгәре сидек төсен үзгәртә, ә аз дозалы чагыштыру варианты нәкъ шул тәэсирне кабатлау өчен сайланган һәм шул ук вакытта актив түгел дип саналган. Бу фараз расланмаган: депрессиядә аз доза инерт плацебодан өстен чыккан, димәк, төп чагыштырулар даруны плацебо белән сынау түгел, ә потенциаль актив ике схема арасында дозаларны чагыштыру булган. Бу рәвешле үлчәнгән эффект зурлыкларын аңлату кыен, һәм аларны стандарт плацебо-контрольле антидепрессант сынаулары белән берләштереп булмый.
Монда дәлилләрнең кулланылу чикләрен төгәл саклау мөһим. Болар — биполяр бозылуга кагылышлы нәтиҗә күрсәткечләре булган биполяр сынаулар; аларны башка төркемнәрдән алынган дәлилләр белән кушарга ярамый. Якын өлкәләрдәге әдәбият белән кызыксынган укучылар борчылу буенча нәтиҗәләрне, когнитив функцияләр тикшеренүләрен һәм иминлек һәм үзара тәэсир итешү профилен аерым карарга тиеш, чөнки һәркайсында тикшеренү дизайннары һәм хәвефне бәяләү шартлары төрле.
Биполяр бозылуда күп дару кулланганда иминлек контексты
Ике кисәтү биполяр пациентларга турыдан-туры кагыла, чөнки аларга серотонинергик чаралар еш билгеләнә. Метилен зәңгәре һәм аның метаболиты Azure B — көчле, кире кайтарылмалы MAO-A ингибиторлары; аларны SSRI, SNRI һәм башка серотонинергик дарулар белән бергә куллану серотонин синдромын китереп чыгарырга мөмкин. Басылып чыккан агулану очракларының диярлек барысы да вена эченә бирелгән метилен зәңгәре белән бәйле булган. Заманча биполяр сынауда 37 катнашучының 20сенә антидепрессантлар рөхсәт ителгән һәм серотонинергик вакыйга булмаган, әмма бу кечкенә тәҗрибә үзара тәэсир итешү турындагы кисәтүне юкка чыгармый; вена эченә бирелә торган препаратның гамәлдәге маркировкасында бу хакта рамка эчендәге кисәтү бар. Аерым алганда, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа җитешмәве — каршы күрсәтмә, чөнки метилен зәңгәре гемолиз китереп чыгара ала, һәм заманча сынауга мондый пациентлар кертелмәгән. Бу чараларны бергә кулланучы һәркемгә клиник белгеч күзәтүе кирәк; бу зарарсыз өстәмәләрнең үзара тәэсире түгел, ә җитди тискәре нәтиҗәләргә китерә ала торган фармакология.
Сорауның хәзерге торышы
Биполяр бозылуда метилен зәңгәре турында әдәбият — аз күләмле, иске, өмет уята торган эшләр һәм бер лаеклы заманча пилот тикшеренү. Намуслы йомгак болай: көненә якынча 195–300 mg метилен зәңгәрен өстәмә куллану кечкенә сайланмаларда депрессив һәм калдык симптомнарны кабат-кабат җиңеләйткән, бер тапкыр борчылуга тәэсир сигналы күрсәткән, когнитив файда күрсәтмәгән, маниягә каршы тәэсир күрсәтмәгән һәм бу сайланма зурлыклары ачыклый алырлык маниягә күчү сигналы күрсәтмәгән. Чын плацебо контроле, кискен биполяр депрессияле төркемнәр, алдан билгеләнгән маниягә күчү мониторингы һәм тиешле сукырлау процедуралары белән зуррак сынаулар үткәрелмәгән. Алар үткәрелгәнче, бу шартларда метилен зәңгәре тикшерелә торган өстәмә чара булып кала: аны алга таба өйрәнү өчен кызыксыну җитәрлек, әмма нәтиҗәләрне нигезләү өчен дәлилләр бик аз.