Метилен зәңгәре һәм диабет: күзәнәк һәм хайван тикшеренүләре нәрсә күрсәтә

Шау-шу артында торган сорау

Бу нәтиҗә логик булып тоела, ләкин ул ялгыш күзаллауга таяна. Ул өч төрле төшенчәне бер үк нәрсә итеп карый: лаборатория савытындагы бер күзәнәккә глюкоза керүе, йөрәк митохондриясе эчендәге матдәләр алмашы һәм тулы бер кешедә глюкозаны контрольдә тоту. Һәркайсының үз үлчәүләре һәм чикләре бар. Бу мәкалә аларны бер-берсеннән аера.

Кыска җавап: метилен зәңгәре яхшы өйрәнелгән бер күзәнәк линиясендә глюкоза ташылуын чыннан да активлаштыра, шулай ук диабетлы күселәрдә митохондрияләрдәге химик процессларны һәм йөрәкнең кайбер күрсәткечләрен үзгәртә. Ләкин күселәрдә үткәрелгән иң озак тикшеренүдә ул ач карындагы глюкозаны да, гликацияләнгән гемоглобинны да үзгәртмәгән. Диабетта системалы рәвештә кулланылган метилен зәңгәренең кандагы шикәр, HbA1c яки инсулин күрсәткечләрен яхшыртуын күрсәтүче бастырылган кеше тикшеренүләре юк.

Күзәнәкләр: мембранада инде булган ташучылар аша глюкозаның тизрәк керүе

Тикшеренүчеләр L929 фибробластларын кулланган. Бу күзәнәк линиясенә глюкоза керүе бер генә ташучыга — GLUT1 гә бәйле. Бер генә ташучы булганда, глюкоза керүендәге теләсә нинди үзгәреш шул ташучыдан килергә тиеш.

Тикшеренүчеләр бу күзәнәкләргә метилен зәңгәре белән тәэсир иткәндә, тамгаланган матдәнең күзәнәкләргә керүе 10 минут эчендә арткан. Үсеш дозага бәйле булган һәм 50 микромоляр концентрациядә 45 минут эчендә башлангыч дәрәҗәнең якынча 800 процентына җиткән. Кинетик нечкәлек мөһим: максималь тизлек (Vmax) арткан, ә аффинлык (Km) һәм GLUT1 аксымы күләме үзгәрмәгән. Шул ук сандагы «ишекләр» минутына күбрәк глюкоза үткәргән. Буягыч яңа ташучылар өстәмәгән, ә мембранада инде булганнарын активлаштырган.

Контроль тәҗрибәләр күренешне төгәлрәк итә. Кайтарылган, ягъни төссез форма бернинди тәэсир күрсәтмәгән. Буягычның күзәнәккә керүенә комачаулаган күзәнәктән тыш оксидлаштыргыч буялуны да, стимуллашуны да туктаткан. AMP-киназа һәм PI-киназа юлларын блоклаучы матдәләр бернәрсәне дә үзгәртмәгән. Бу әлеге ике таныш сигнал юлының катнашуына каршы дәлил булып тора.

Беренче фараз оксидлашу-кайтарылу циклына бәйле булган: буягыч электроннарны күчерә, күзәнәккә җиңел стресс тудыра, ә стресс кичергән күзәнәкләр глюкоза капкаларын ача. Киләсе тикшеренү бу фикерне сынаган. Тикшеренүчеләр метил-бета-циклодекстринны — метилен зәңгәрен кертелү комплексында тотып калучы боҗра рәвешендәге молекуланы кулланган (ассоциация константасы якынча 310 M-1). Комплекста тотылган буягыч күзәнәкләрне буямаган да, глюкоза керүен стимуллаштырмаган да. Буягычны юып чыгару тәэсирнең югалуы белән тыгыз бәйләнгән булган. Аларның нәтиҗәсе оксидлашу-кайтарылу турындагы аңлатмага каршы килгән: активлашу, мөгаен, гомуми оксидлашу стрессыннан түгел, ә буягычның GLUT1 активлашу юлындагы берәр аксым белән турыдан-туры үзара тәэсиреннән килеп чыга.

Бу эшләү принцибы тар чикләр белән чикләнә. Метилен зәңгәре, күзәнәккә кереп һәм аксым дәрәҗәсендә үзара тәэсир итеп, L929 күзәнәкләрендә GLUT1 аша глюкоза керүен тиз һәм кире кайтарыла торган рәвештә активлаштыра ала. Бу инсулин, ашказаны асты бизе яки тере хайванның кандагы шикәре турында бернәрсә дә әйтми. Буягычның электрон ташучы буларак ролен аңлау өчен метилен зәңгәренең электрон ташучы булып ничек эшләвен карагыз. Күзәнәк тикшеренүләрен уку кагыйдәләре өчен метилен зәңгәре турындагы тикшеренүләрне ничек укырга дигән мәкаләне карагыз.

Диабетлы күселәр: йөрәк үзгәргән, кандагы шикәр үзгәрмәгән

Хайваннардагы тикшеренүләр башка төшенчәгә — диабетлы йөрәккә күчә. Күселәрдәге ике тикшеренүдә дә стрептозотоцин кулланылган. Бу токсин инсулин җитештерүче бета-күзәнәкләрне җимерә һәм 1 нче типка охшаш халәт тудыра. Метилен зәңгәре һәм 2 нче тип диабет турында мәгълүмат эзләүчеләр бу туры килмәүне баштан ук истә тотарга тиеш. Бу хайваннарда 2 нче тип диабет түгел.

Озак вакытлы тикшеренүдә ата Lewis күселәре 11 атна дәвамында эчә торган су белән көненә һәр kg авырлыкка 10 mg алган. Организмның хәлсезләнеп ябыгуын булдырмас өчен, аларга глюкозаны нормальләштерми торган кечкенә инсулин дозалары да бирелгән. Йөрәк митохондрияләрендә буягыч NADH ның оксидлашуына ярдәм иткән, NAD+ дәрәҗәсен күтәргән һәм Sirtuin 3 деацетилаза активлыгын арттырган. Протеомика майлар оксидлашуы, лимон кислотасы циклы һәм электроннар ташылуы процессларында катнашучы 34 митохондрия аксымының 83 урынында ацетиллашу кимүен ачыклаган. Озын чылбырлы майларның оксидлашуы һәм гидроксиацил-CoA дегидрогеназа активлыгы кимегән. Бу диабетлы йөрәкнең майларга артык һәм үзгәрмәс бәйлелеге йомшару дип аңлатылган. Йөрәк күләмнәре һәм чыгару фракциясе яхшырган, гипертрофия маркеры нормальләшкән, әмма басымнар һәм кыскару тизлеге түбән булып калган.

Иң мөһим нәтиҗә менә нәрсә: гликемия үзгәрмәгән. Ач карындагы һәм ач булмаган чактагы глюкоза югары булып калган. HbA1c дәвалау алган һәм алмаган диабетлы күселәрдә бердәй якынча 5.6 процент дәрәҗәсендә калган, дәвалауның әһәмиятле тәэсире күзәтелмәгән. Буягыч шулай ук аерып алынган митохондрияләрдәге I һәм II комплексларга бәйле сулыш җитешсезлеген төзәтмәгән. Йөрәк эшчәнлеге кайбер күрсәткечләр буенча яхшырган, ләкин глюкозаны контрольдә тоту һәм төп сулыш җитешсезлеге үзгәрмәгән. Аерым нәтиҗәләр аерым булып калган.

Икенче тикшеренү кечерәк дәрәҗәдә үткәрелгән: сәламәт йөрәкләрдән һәм ике ай диабетлы булган йөрәкләрдән аерып алынган митохондрияләргә үлчәү вакытында бер тапкыр 0.1 микромоляр түбән доза бирелгән. Кислород куллану I комплекс субстратлары белән дә, II комплекс субстратлары белән дә арткан. Ләкин водород пероксиды бүленеп чыгуы энергия чыганагына карап төрлечә үзгәргән: глутамат белән малат булганда арткан, сукцинат булганда кимегән. Кальцийны тотып калу үзгәрмәгән. Бу — митохондрия фармакологиясе, йөрәк эшчәнлеген яки глюкозаны сынау түгел. Моннан алынган сабак: буягыч һәр очракта да бертөрле антиоксидант булып эшләми. Оксидлаштыргычларның бүленеп чыгуы артамы яки кимиме — бу митохондриянең нинди субстратны энергия өчен файдалануына бәйле. Бу темага бәйле мәгълүмат өчен йөрәк-кан тамырлары тикшеренүләрендә метилен зәңгәре турында материалны карагыз.

Модельләр һәм ахыргы күрсәткечләр таблицасы: нәрсә сыналган, нәрсә үзгәргән, нәрсә үзгәрмәгән

Модель	Метилен зәңгәре нәрсә эшләгән	Үлчәнгән ахыргы күрсәткеч	Нәтиҗә
L929 фибробластлары, GLUT1 гына, тамгаланган матдәнең керүе	Булган ташучыларның тиз активлашуы, Vmax арткан, Km үзгәрмәгән, яңа GLUT1 аксымы барлыкка килмәгән	Лаборатория савытында глюкоза керү тизлеге	50 микромолярда ~8 тапкырга кадәр арткан, юып чыгаргач тәэсир кире кайткан
L929 фибробластлары һәм циклодекстрин белән тотып калу	Буягыч күзәнәкләрдән тыш тотылган, буялу югалган	Глюкоза керүенең стимуллашуы	Буялу белән бергә блокланган; гомуми оксидлашу-кайтарылу стрессыннан бигрәк, аксым белән турыдан-туры үзара тәэсирне хуплый
STZ диабетлы күселәр, авыз аша 10 mg/kg/day, 11 атна	NADH оксидлашуы, NAD+ артуы, Sirtuin 3 активлыгы артуы, митохондрияләрдәге 83 урынның деацетиллашуы, озын чылбырлы майлар оксидлашуының кимүе	Йөрәк күләмнәре, чыгару фракциясе, гипертрофия маркеры	Өлешчә яхшырган (күләмнәр, чыгару фракциясе, ANP нормальләшкән; басымнар һәм dP/dt һаман түбән булган)
Күселәрдәге шул ук озак вакытлы тикшеренү	Шул ук дозалау	Ач карындагы глюкоза, ач булмаган чактагы глюкоза, HbA1c	Әһәмиятле үзгәреш юк; диабет сакланган
Күселәрдәге шул ук озак вакытлы тикшеренү, аерып алынган митохондрияләр	Озак вакыт авыз аша бирү, аннары ex vivo сулышны үлчәү	I һәм II комплекслар ярдәмендә оксидлашулы фосфорлашу	Җитешсезлек төзәтелмәгән
Сәламәт һәм диабетлы йөрәкләрдән аерып алынган митохондрияләр, бер тапкыр 0.1 микромоляр	Респирометрия вакытында электроннарның юнәлешен үзгәртү	Кислород куллану	I һәм II комплекс субстратлары белән арткан
Митохондрияләрдәге шул ук кыска вакытлы тикшеренү	Шул ук дозалау	Водород пероксиды бүленеп чыгуы	Субстратка бәйле: глутамат/малат белән арткан, сукцинат белән кимегән
Кешеләр, системалы дозалау	Гликемик төп нәтиҗәсе һәм урнаштырылган нәтиҗәләре булган бастырылган сынау юк	HbA1c, ач карындагы глюкоза, инсулин	Бастырылган яхшыру табылмаган

Кешеләр: гликемиягә кагылышлы мәгълүмат бик аз

Сынау диабетлы кешеләрнең яраларын өйрәнә ала, әмма глюкозаны контрольдә тотуны өйрәнмәскә мөмкин. Теш дәвалау процедурасы да HbA1c ны өстәмә күрсәткеч итеп хәбәр итә ала, ләкин диабетны дәвалауны сынамый.

Теркәлгән бер сынау — NCT05850611 — диабетлы аяк табаны җәрәхәте өчен авыз аша метилен зәңгәре бирүне планлаштыра (сөттә 70 mg, дүрт атна). Үлчәүләр арасында ач карындагы глюкоза, инсулин һәм HbA1c бар, ләкин нәтиҗәләр урнаштырылмаган. Бастырылган кечкенә пилот тикшеренүдә аяк табаны җәрәхәте өчен тромбоцитларга бай плазма геле белән авыз аша бирелә торган аз дозалы буягыч бергә кулланылган. Анда яра һәм кислород белән тәэмин ителү нәтиҗәләре хәбәр ителгән, гликемик нәтиҗәләр түгел. Пародонтит һәм диабетлы пациентларда буягычны яктылык белән активлаштырыла торган микробларга каршы чара буларак урынлы кулланган стоматологик сынаулар HbA1c буенча әһәмиятле өстенлек тапмаган. Уртын кесәсенә кертелгән буягыч — системалы метаболик дәвалаудан башка төшенчә, шуңа күрә бу нәтиҗәсезлекләр авыз аша дозалау турында да бернәрсә әйтми.

Намуслы йомгак шундый: системалы рәвештә кулланылган метилен зәңгәренең диабетта HbA1c, ач карындагы глюкоза яки инсулин күрсәткечләрен яхшыртуын күрсәтүче бастырылган кеше тикшеренүләре юк. Дәлилләр булмау тәэсир юклыгын исбатламый. Ләкин ул күзәнәккә глюкоза керүен яки күсе йөрәгендәге нәтиҗәләрне глюкозаны контрольдә тоту дәлиле итеп күрсәтүче маркетингны кире кага. Кем дә булса тәҗрибә ясар алдыннан иминлек чикләре, шул исәптән киң кулланыла торган антидепрессантлар белән серотонин синдромы куркынычы турында метилен зәңгәренең иминлеге һәм дарулар белән үзара тәэсире мәкаләсен карагыз.

Бу дәлилләрне үз-үзеңне алдамыйча ничек кулланырга

Өч механизмны күз алдына китерегез. Беренчесе — үстерелгән бер күзәнәктәге глюкоза ишеге. Икенчесе — күсе йөрәгендәге митохондрия. Өченчесе — ашказаны асты бизе, бавыры, мускуллары, бөерләре, дарулары һәм туклануы булган диабетлы кеше. Буягычның беренче һәм икенче механизмнарга тәэсир итүе күрсәтелгән. Өченчесенең глюкозаны яхшырак контрольдә тоту белән җавап бирүе күрсәтелмәгән.

Бу аерма — бөтен мәкаләнең бер абзацка сыйган асылы. Метилен зәңгәрен диабетта куллану турындагы раслау гликемик ахыргы күрсәткеч урынына ташучы активлашуына яки митохондриядәге ацетиллашуга сылтаса, ул теманы алыштырган була. Sirtuin 3 һәм майлар оксидлашуы турындагы нәтиҗәләрне күзәтү һаман да әһәмиятле. Әмма көтелә торган тәҗрибә конкрет булырга тиеш: диабетлы кешеләрдә HbA1c, ач карындагы глюкоза яки инсулинны төп нәтиҗә итеп үлчи торган контрольле сынау.