Artikulo
Methylene blue at malaria: makasaysayang paggamit at makabagong mga pagsubok
Noong 1891, dalawang pasyenteng may malaria ang ginamot gamit ang asul na pangkulay sa tela. Napansin nina Paul Guttmann at Paul Ehrlich na piling kinukulayan ng methylene blue ang mga parasito ng malaria, at nangatuwiran sila na ang isang pangkulay na sapat ang pagiging mapili upang matukoy ang parasito ay maaaring sapat din ang pagiging mapili upang mapinsala ito. Parehong gumaling ang mga pasyente. Dahil sa eksperimentong iyon, naging unang sintetikong gamot laban sa malaria ang methylene blue, ilang dekada bago nagkaroon ng chloroquine.
Pagkatapos nito, unti-unting naisantabi ang pangkulay sa halos buong ikadalawampung siglo. Napalitan ito ng mga sintetikong gamot na mas madaling matanggap ng katawan, at pagsapit ng makabagong panahon, nanatili ito pangunahin bilang reagent sa laboratoryo, pangkulay para sa pagsusuri, at pang-emerhensiyang gamot para sa ibang karamdaman sa dugo. Kaya ang pagbabalik nito sa pananaliksik sa malaria sa Burkina Faso at Mali ay hindi simpleng pagbabalik-tanaw. May tiyak na haypotesis ang mga mananaliksik: ang parehong kimikang redox na nagpapahintulot sa pangkulay na magkulay ay maaaring makagambala sa sariling mga depensang redox ng parasito, at ang epekto nito sa yugto ng parasito na naipapasa sa iba ay maaaring makagawa ng isang bagay na hindi gaanong nagagawa ng mga karaniwang gamot. Sa pagsusuri sa haypotesis na iyon, kailangang tukuyin sa bawat pagkakataon ang kombinasyon, species, at sinusukat na kinalabasan, dahil nagbabago ang konklusyon kapag binago ang alinman sa mga ito.
Inilalatag sa methylene blue sa medisina ang mas malawak na pagkakaiba sa pagitan ng mga awtorisadong gamot at mga paggamit na nasa yugto pa ng pananaliksik. Nasa panig ng pananaliksik ang paggamit nito sa malaria: may biyolohikal na aktibidad at nasubukan sa mga kombinasyon, ngunit hindi isang pamantayang paggamot sa mga gabay.
Bakit gumana ang pangkulay ni Ehrlich at bakit ito tinalikuran
Ang mga unang tala ay isang pag-aaral ng kaso kung paano dapat basahin ang ebidensiyang nauna sa mga makabagong pamantayan. Tinataya ng isang pagsusuri noong 1904 sa 425 naiulat na kaso na may tugon sa paggamot sa humigit-kumulang 85 porsiyento, ngunit nauna ang mga kasong iyon sa sapalarang pagtatalaga ng mga kalahok, pamantayang mga sukatan ng kinalabasan, pagkumpirma ng species, at pagsubaybay sa resistensiya. Pinatutunayan ng mga ito na may aktibidad laban sa malaria ang sangkap na nararapat pang pag-aralan, hindi na may antas ito ng paggaling na maihahambing sa isang makabagong pagsubok.
Ang pagtalikod dito ay bunga ng mga praktikal na suliranin, hindi ng pagpapabulaan sa epekto nito. Ginagawang asul o berde ng methylene blue ang ihi, kinukulayan ang mga tisyu, at nagdudulot ng mga reklamo sa sikmura, bituka, at pag-ihi, kabilang ang pagsusuka at masakit na pag-ihi, sa mga dosis na ginagamit noon. Naalis ng mga mas bagong gamot ang mga parasito nang hindi kinukulayan ang pasyente. Isinasalaysay ng makasaysayang pagsusuring sumusubaybay mula methylene blue hanggang chloroquine ang pagpapalit na iyon, samantalang tinipon ng pagsusuri sa mga gamot na phenothiazinium laban sa malaria ang mga iminungkahing mekanismo na nagpapanatili ng interes ng mga mananaliksik matapos humina ang klinikal na paggamit nito.
Sa usapin ng mekanismo, mas angkop ilarawan ang pangkulay bilang aktibo sa redox kaysa bilang sangkap na may iisang target. Pinipigilan nito ang glutathione reductase ng parasito sa mga eksperimento sa test tube at kasabay nito ay paulit-ulit na naglilipat ng mga elektron sa mga paraang umuubos sa kakayahang pangreduksiyon na kailangan ng parasito at lumilikha ng stress na oksidatibo; iminungkahi rin ang paggambala sa pag-aalis ng toksisidad ng heme. Hindi pa tiyak kung alin sa mga ito ang nangingibabaw sa loob ng pasyente. Ang mahalagang bunga ay hindi ang eksaktong target kundi ang pagiging tiyak sa yugto: pambihira ang aktibidad ng methylene blue laban sa mga gametocyte, ang seksuwal na yugto na kailangang malunok ng lamok upang magpatuloy ang paghawa. Inaalis ng mga karaniwang kombinasyon ng artemisinin ang mga parasito sa aseksuwal na yugto na nagpapasakit sa pasyente, ngunit maaari nilang maiwan ang mga ganap nang nabuo na gametocyte. Ang gamot na nagpapaikli sa pananatili ng mga gametocyte sa katawan o nag-aalis sa kakayahan nilang makahawa ay tumatarget sa mismong paghawa.
Ano ang sinubok sa mga makabagong pagsubok
Bawat makabagong resultang nasa ibaba ay resulta ng isang kombinasyon. Bahagi ng natuklasan ang dosis, kaparehang gamot, species, at sinusukat na kinalabasan.
| Pagsubok at populasyon | Rehimen | Sinusukat na kinalabasan at resulta | Limitasyon |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 batang 6 hanggang 59 buwan, falciparum malaria | Chloroquine kasama ang 4 mg/kg/day na methylene blue sa loob ng 3 araw kumpara sa chloroquine lamang | Sapat na tugon sa ika-14 na araw na humigit-kumulang 56 kumpara sa 46 porsiyento; walang malinaw na kalamangan | Mababang dosis ng pangkulay sa kontekstong may resistensiya sa chloroquine; mahinang pagsusuri ng isang makabagong rehimen |
| Zoungrana 2008, yugto 2, 180 batang 6 hanggang 10 taon, falciparum malaria | Methylene blue kasama ang artesunate, kasama ang amodiaquine, o karaniwang artesunate-amodiaquine; pangkulay na 20 mg/kg/day sa loob ng 3 araw | Naayos na antas ng paggaling sa ika-28 na araw na 62, 95, at 82 porsiyento ayon sa pagkakasunod; pinakamabilis na pag-alis ng parasito sa kombinasyong may artesunate; parehong grupong may pangkulay ang nagpababa sa pagkakaroon ng mga gametocyte sa mga araw na 3, 7, at 14 | Alam ang ibinigay na paggamot at maliit ang mga grupo; ipinapakita ng mababang antas ng paggaling sa kombinasyong may artesunate na ang kaparehang gamot ang nagtatakda ng kinalabasan |
| Coulibaly 2015, yugto IIb, 193 bata sa pangkat na sinuri para sa bisa, falciparum malaria | Artesunate-amodiaquine kasama ang 15 mg/kg/day na pangkulay sa loob ng 3 araw kumpara sa parehong kombinasyon lamang | Mga gametocyte na nakita sa mikroskopiya sa ika-7 araw na 1.2 kumpara sa 8.9 porsiyento; bahagyang mas mabilis na pag-alis ng mga aseksuwal na parasito; magkatulad na naayos na antas ng paggaling, humigit-kumulang 80 kumpara sa 85 porsiyento | Ang pangunahing pakinabang ay ang mas mababang pagkalat ng mga gametocyte, hindi ang paggaling; mas maraming pagsusuka at pansamantalang mas mababang hemoglobin sa paggamit ng pangkulay |
| Mali 2018, yugto 2, 80 lalaking normal ang G6PD na may impeksiyong falciparum na may mga gametocyte ngunit walang sintomas | Dihydroartemisinin-piperaquine kasama ang 15 mg/kg/day na pangkulay sa loob ng 3 araw kumpara sa gamot laban sa malaria lamang | Sa mga kalahok na nakahahawa sa simula, ang median na pagbawas sa kakayahang makahawa sa mga lamok ay 100 porsiyento sa pangkulay kumpara sa halos walang pagbawas kung wala ito sa ika-2 araw, at napanatili sa ika-7 araw | 11 lamang na nakahahawang tumanggap ng pangkulay sa pangunahing paghahambing; mga lalaki lamang, normal ang G6PD lamang, mga tagapagdala na walang sintomas; paghawa ang sinusukat, hindi ito pagsubok sa paggaling |
| Burkina Faso 2019, 100 bata, falciparum malaria | Artesunate-amodiaquine kasama ang pangkulay kumpara sa kombinasyon kasama ang isang dosis ng primaquine | Naayos na antas ng paggaling na humigit-kumulang 96 porsiyento sa parehong grupo; mas mabilis na pag-alis ng parasito pagsapit ng ika-1 araw sa pangkulay; mga gametocyte sa ika-2 araw na 4 kumpara sa 31 porsiyento, bagaman hindi ibinigay ang primaquine hanggang ika-2 araw | Maliit at alam ang ibinigay na paggamot; dahil sa pagkakaiba ng oras ng pagbibigay, hindi pantay ang maagang paghahambing ng mga gametocyte; pangunahing nakatuon sa kaligtasan kaugnay ng dugo |
Dalawang padron ang nananatili sa kabuuan ng mga pag-aaral na ito. Una, tunay na aktibo ang pangkulay laban sa Plasmodium falciparum, ngunit kapag nag-iisa ay napakabagal nitong alisin ang mga parasito at pinahihintulutan ang muling pagdami ng natitirang impeksiyon; nagtapos ang isang maliit na pag-aaral sa mga nasa hustong gulang sa konklusyong dapat itong ipares sa isang mabilis kumilos na gamot. Ikalawa, ang pinakamadalas maulit na dagdag na pakinabang nito sa isang wastong napiling makabagong kombinasyon ay sa mga sukatan ng gametocyte at paghawa, sa halip na malaking pagtaas sa karaniwang antas ng paggaling. Ang pag-aaral sa Mali na direktang nagpapakain ng dugo sa mga lamok sa pamamagitan ng lamad ang pinakamalinaw na pagpapakita ng ikalawang pahayag na iyon, dahil lubhang bumaba ang posibilidad na mahawa ang mga lamok na pinakain ng dugo ng mga kalahok.
Kasinghalaga ng mga limitasyon ng kombinasyon ang mga limitasyon ayon sa species. Halos lahat ng kapani-paniwalang makabagong klinikal na ebidensiya ay tungkol sa falciparum malaria. Para sa vivax malaria, ang klinikal na tala ay binubuo ng mga makasaysayang obserbasyon kasama ang makabagong pananaliksik sa test tube at pagpapakain sa mga lamok, kabilang ang pagiging sensitibo sa pangkulay sa mababang konsentrasyong nanomolar ng mga isolate mula sa Thai-Myanmar at malakas na pagpigil sa paghawa sa isang pag-aaral sa pagpapakain noong 2024. Wala sa mga ito ang nagpapatunay ng klinikal na paggaling mula sa mga yugto ng vivax sa dugo, at wala rin sa mga ito ang tumutugon sa mga hypnozoite sa atay na nagdudulot ng pagbalik ng vivax, na nangangailangan ng sariling mga desisyon sa paggamot na tiyak sa species. Ang pagpapalawak ng resulta tungkol sa paghawa ng falciparum upang gawing pahayag tungkol sa lahat ng parasito ay pag-uulit sa pinakamatandang pagkakamali sa literaturang ito. Dahil mismo rito, inilalagay ng aklatan ng pananaliksik sa magkahiwalay na hanay ang mga natuklasan sa mga pagsubok sa tao at sa mga eksperimento.
Kasama sa rehimen ang mga usapin ng kaligtasan
Tatlong panganib ang kailangang tahasang tugunan dahil tinutukoy ng mga ito kung sino ang hindi dapat mag-eksperimento.
Ang kakulangan sa glucose-6-phosphate dehydrogenase ay nagdudulot ng panganib ng hemolysis. Sa pinagsamang pagsusuri ng apat na pag-aaral sa mga bata sa Burkina Faso na sumaklaw sa 1,005 bata, nakita ang bahagyang mas malaking pagbaba ng hemoglobin sa mga kalahok na ganap na kulang sa enzyme at nakatanggap ng pangkulay, kasama ang dalawang pangyayari ng hemolysis sa mga batang kulang sa enzyme o heterozygous na ginamot ng pangkulay. Ipinagbabawal ng paglalabel sa Estados Unidos para sa iniiniksyong methylene blue ang paggamit nito sa mga may kakulangan sa G6PD dahil maaaring magkaroon ng malubhang hemolysis. Naiiba ang mga rehimen ng iniinom na gamot para sa malaria sa pang-emerhensiyang dosis na ibinibigay sa ugat, kaya hindi maaaring gawing numerikal na limitasyon sa dosis para sa malaria ang nakasaad sa label, ngunit pareho ang direksiyon ng biyolohikal na epekto. Dapat kasama ang pagsusuri at pangangasiwa sa anumang seryosong paggamit.
Dapat ding isaalang-alang kasabay nito ang mga interaksiyong serotonergic. Pinipigilan ng methylene blue na umaabot sa buong katawan ang monoamine oxidase at maaari nitong pasimulan ang serotonin syndrome kapag kasabay ng mga selective serotonin reuptake inhibitor, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, monoamine oxidase inhibitor, at ilang opioid at gamot sa ubo; may mga naiulat na nakamamatay na kaso. Detalyado ang interaksiyon, mga kontraindikasyon, at pagsubaybay sa mga epekto, kontraindikasyon, at kaligtasan.
Ang pagtanggap ng katawan sa gamot ay ang hindi gaanong kapansin-pansing hadlang. Inaasahan ang asul-berdeng ihi at hindi ito mapanganib, ngunit sapat itong kapansin-pansin upang makabawas sa pagtanggap sa gamot mula pa noong dekada 1890. Nakadepende sa dosis at pormulasyon ang pagsusuka at naging dahilan ito ng pag-alis ng mga kalahok sa mga pagsubok sa mga bata; umabot ito sa 40 porsiyento ng mga tumanggap ng pangkulay kumpara sa 14 porsiyento sa primaquine sa isang mas huling paghahambing. Para sa mga batang isinusuka ang gamot, sa papel lamang umiiral ang bisa nito.
Bakit hindi sinusuportahan ng ebidensiyang ito ang paggamot sa sarili
Kinakailangan ng kasalukuyang mga gabay sa malaria ang pagkumpirma ng parasito at pinipili ang paggamot ayon sa species, kalubhaan, lokasyong heograpiko ng resistensiya, edad at timbang, pagbubuntis, at kalagayan ng G6PD, kung saan pamantayan ang mga kombinasyon ng artemisinin para sa sakit na dulot ng falciparum. Walang anuman sa literatura tungkol sa pangkulay ang pumapalit sa prosesong iyon ng pagpapasya. Napakabagal ng paggamit nito bilang nag-iisang gamot, ang pagpili ng kaparehang gamot ang nagtatakda ng paggaling, nangangailangan ng hiwalay na paggamot ang mga hypnozoite ng vivax, nililimitahan ng kalagayan ng G6PD ang paggamit, at lumilikha ng mapanganib na interaksiyon ang kasabay na mga gamot na serotonergic. Maaaring mag-iwan ang maling paggamot ng impeksiyong falciparum na muling dumarami, hindi matukoy ang pagbalik ng vivax, magdulot ng hemolysis, at maglapat ng mahinang presyur ng gamot na pumapabor sa resistensiya.
Mas limitado ang tapat na buod kaysa sa nais ng mga masigasig na tagasuporta o ng mga tumatanggi rito. Ang isang pangkulay mula sa ikalabinsiyam na siglo ay may tunay na mga epektong parmakolohikal sa ikadalawampu't isang siglo, at ang pinakamalinaw nitong makabagong ambag ay ang pagpigil sa paghawa ng falciparum kapag idinagdag sa isang angkop na kombinasyon sa ilalim ng pangangasiwa ng pagsubok. Isa itong natuklasan tungkol sa pagputol sa pagkalat sa mga populasyong pinag-aralan, hindi isang tagubilin para sa paggamot sa sarili.