Methylene Blue at Karamdamang Bipolar: Pagsusuri sa Klinikal na Pananaliksik

Ang maikling buod

Mas matagal nang pinag-aaralan ang methylene blue sa karamdamang bipolar kaysa sa inaakala ng karamihan, simula pa noong 1970s nang maghanap ang mga mananaliksik ng mga alternatibo at karagdagang paggamot sa lithium. Maliit ang kabuuang kalipunan ng ebidensiya: isang bukas na serye ng mga kaso, dalawang mas lumang kontroladong pagsubok, at isang makabagong randomized crossover na pag-aaral. Ang pare-parehong palatandaan sa mga ito ay ang pagbuti ng mga sintomas ng depresyon at mga natitirang sintomas nang idagdag ang methylene blue sa kasalukuyang paggamot. Walang pag-aaral na nagpakita ng epekto laban sa mania, at walang nagpakita ng malinaw na palatandaan ng paglipat sa mania, bagaman napakaliit ng mga sampol upang malutas ang tanong tungkol sa paglipat na ito. Dapat basahin ng sinumang sumusuri sa tambalang ito ang mga pag-aaral bilang pananaliksik sa karagdagang paggamot, hindi bilang ebidensiya para sa paggamit nito bilang nag-iisang paggamot, at dapat timbangin ang mga babala tungkol sa interaksiyon bago gumawa ng anumang praktikal na konklusyon.

Bakit maagang napagtuunan ng pansin ang karamdamang bipolar

Hindi kailanman nakabatay ang pangangatwiran sa ideyang kahawig ng methylene blue ang isang karaniwang pampatatag ng mood. Sa estruktura, kahawig nito ang mga phenothiazine, at ipinalagay ng mga unang mananaliksik na maaari nitong gawing hindi gaanong aktibo ang vanadate sa plasma sa pamamagitan ng reduction, na magbabago sa aktibidad ng sodium-potassium ATPase na iniuugnay sa paulit-ulit na pagbabago ng mood. Bilang paunang pagsubok sa konsepto, ginamot ni Naylor at ng mga kasamahan niya ang dalawang pasyenteng patuloy na nagpapalit-palit ang mood at napansin ang mas mahahabang panahon ng euthymia o normal na mood, na nag-udyok sa lahat ng sumunod na pananaliksik. Inilalagay ng makasaysayang salaysay ni Howland tungkol sa methylene blue sa psychiatry ang gawaing ito sa konteksto, na sinusundan ang tambalan mula sa pagiging precursor ng phenothiazine hanggang sa pagiging eksperimental na psychotropic.

Binago ng mga sumunod na pag-aaral sa mekanismo ang pangangatwiran upang ituon ito sa paggana ng mitochondria at balanse ng redox. Naiugnay ang hindi maayos na paggana ng mitochondria sa karamdamang bipolar sa pamamagitan ng mga pag-aaral sa pamilya, mga natuklasan sa ekspresyon ng gene pagkatapos ng kamatayan, at mga modelong hayop gaya ng dagang may mutasyon sa POLG1, na ang mga katangiang kahawig ng bipolar ay bahagyang tumutugon sa lithium. Ipinapangatwiran ng pagsusuri ni Alda noong 2019 tungkol sa methylene blue sa mga karamdamang neuropsychiatric na ang kakayahan ng tambalan na maglipat ng mga electron lampas sa mga nakaharang na bahagi ng electron transport chain, na nagpapababa sa pagtagas ng reactive oxygen species, ay nagbibigay rito ng halaga sa pagbuo at pagsubok ng mga ideya bilang tagapagbago ng paggana ng mitochondria. Idinaragdag ng isang hiwalay na pagsusuri sa methylene blue bilang kandidatong antidepressant ang pagsugpo sa MAO-A, pagharang sa nitric oxide synthase at guanylate cyclase, at mga epektong laban sa pamamaga sa paliwanag ng mekanismo. Gayunman, mga haypotesis ang mga mekanismo. Ang klinikal na tanong ay kung ano ang sinukat ng mga pagsubok, at sa ilalim ng anong mga kondisyon.

Ang mga pagsubok, isa-isa

Serye ng mga kaso nina Narsapur at Naylor: mga pasyenteng hindi tumutugon sa paggamot, bukas na paggamot

Ang unang ulat ay isang seryeng walang kontrol na pangkat ng 24 na pasyenteng may pangmatagalan o malubhang karamdaman na binigyan ng karagdagang methylene blue na 200 o 300 mg araw-araw sa mga panahong mula ilang araw hanggang mahigit isang taon. Labinsiyam ang may karamdamang bipolar (manic-depressive), at 14 sa 19 na iyon ang hinatulang tiyak na bumuti, katumbas ng 74 porsiyentong proporsiyon ng pagtugon. Tatlong pasyenteng hindi tiyak ang diyagnosis na bipolar ang hindi tumugon.

Ituring ito bilang batayan sa pagbuo ng haypotesis, hindi bilang datos ng bisa. Walang sapalarang pagtatalaga, walang pagtatago ng kung anong paggamot ang ibinigay, walang pamantayang iskala, at hindi kumpleto ang pag-uulat ng mga kasabay na gamot. Ang bilang na 74 porsiyento mula sa isang bukas na serye ng mga pasyenteng hindi tumutugon sa paggamot ay sumasalamin sa paghatol ng tagamasid at pagpili ng mga pasyente, hindi lamang sa pharmacology.

Naylor et al. 1986: dalawang-taong crossover na pang-iwas na paggamot kasabay ng lithium

Ito ang may pinakamalawak na layunin sa mga unang pag-aaral: isang dalawang-taong double-blind randomized crossover na pagsubok sa 31 pasyenteng may karamdamang bipolar. Nakatakdang tumanggap ang bawat kalahok ng 300 mg araw-araw sa loob ng isang taon at 15 mg araw-araw sa kabilang taon, sa sapalarang pagkakasunod. Ang dosis na 15 mg ang nagsilbing paghahambingan, na pinili pangunahin dahil imposibleng itago ang isang talagang walang-aktibidad na placebo dahil sa pagbabago ng kulay ng ihi. Mahalagang tandaan na bawat kalahok ay nagpatuloy sa lithium sa buong panahon, kaya mula pa sa simula ay karagdagang pang-iwas na paggamot ito.

Labimpito sa 31 ang nakatapos ng parehong taon. Sa mga nakatapos, makabuluhang mas banayad ang mga sintomas ng depresyon sa taon ng 300 mg kaysa sa taon ng 15 mg, samantalang walang pagkakaiba sa tindi ng mga sintomas ng mania sa dalawang dosis. Iniulat na mas mababa ang dalas ng pagpasok sa ospital habang isinasagawa ang pagsubok kaysa bago ito, bagaman binanggit ng mas huling pagsusuri ni Alda na totoo ito kahit sa mga panahon ng 15 mg, na nagpapahirap sa interpretasyon. Ang mga mananaliksik mismo ang nagbigay-diin sa mga kahinaan: maliit na sampol, 45 porsiyentong hindi nakatapos, mga simpleng iskala ng pagtatasa, kaduda-dudang pagtatago ng paggamot, at kawalan ng katiyakan kung ang 15 mg ay talagang walang pharmacological na aktibidad. Napatunayang may batayan ang huling pangambang iyon, gaya ng inilalarawan sa ibaba.

Pag-aaral ni Naylor sa mababang dosis para sa depresyon: bakit maaaring aktibo ang "placebo"

Isang sumunod na tatlong-linggong double-blind na paghahambing ang sumubok sa 15 mg araw-araw laban sa walang-aktibidad na placebo sa 35 pasyenteng may malubhang depresyon at natuklasang makabuluhang mas mahusay ang methylene blue. Pangkat ito na karamihan ay may unipolar na depresyon, sa halip na isang pagsubok sa bipolar, kaya kabilang ito sa pangkalahatang ebidensiya tungkol sa depresyon sa halip na sa kategorya ng bipolar. Ang kahalagahan nito para sa mga mambabasang interesado sa bipolar ay nasa pamamaraan: ang dosis na 15 mg na ginamit bilang paghahambingan sa parehong crossover na pagsubok ay nakahigit na mismo sa walang-aktibidad na placebo. Samakatuwid, malamang na minamaliit ng anumang pagkakaiba sa paggamot na sinusukat laban sa 15 mg ang buong pagkakaiba kumpara sa walang paggamot, at nangangahulugan din itong wala sa dalawang mas lumang pagsubok ang may tunay na pangkat na tumatanggap ng placebo.

Alda et al. 2017: ang makabagong crossover na pagsubok sa karagdagang paggamot

Ang pinakamahigpit na pag-aaral hanggang ngayon ay sapalarang nagtalaga ng 37 nasa hustong gulang na may bipolar I o II disorder at mga natitirang sintomas sa methylene blue na 195 mg araw-araw kumpara sa 15 mg araw-araw, bawat isa sa loob ng 13 linggo sa paraang crossover. Tahasan itong karagdagang paggamot: naging matatag ang bawat kalahok sa lamotrigine nang hindi bababa sa tatlong buwan at ipinagpatuloy ito, habang pinahintulutan ang lithium, divalproex, mga antipsychotic, at mga antidepressant sa hindi nagbabagong dosis. Nakaindeks ang pagsubok sa PubMed 27284082. Banayad hanggang katamtaman ang mga sintomas sa simula, na may karaniwang iskor sa Hamilton depression na humigit-kumulang 7.6 at mga iskor sa Montgomery-Asberg na malapit sa 12.7.

Pumabor ang mga resulta sa 195 mg sa mga sukatan ng depresyon at pagkabalisa. Sa mga nakatapos, humigit-kumulang 0.71 ang laki ng epekto sa Hamilton depression scale, 0.80 sa Montgomery-Asberg scale, at 0.79 sa Hamilton anxiety scale, na bawat isa ay makabuluhan sa estadistika. Nagbigay rin ng katulad na makabuluhang resulta ang pagsusuri sa lahat ng 37 pasyente gamit ang pamamaraang dinadala ang huling obserbasyon pasulong sa mga nawawalang datos. Nanatiling mababa at matatag ang mga iskor ng mania nang walang epekto ang paggamot, at walang ipinakitang makabuluhang benepisyo ang hanay ng mga pagsusuring kognitibo sa mga sukatan ng berbal na memorya, executive function, o atensiyon. Sampung kalahok ang umatras dahil sa mga dahilang kabilang ang paglala ng mga sintomas ng bipolar, pagkabalisa, pagpapanatili ng likido sa katawan, at pagbawi ng pahintulot. Ang mga di-kanais-nais na epekto ay pangunahin nang pansamantalang hapdi sa pag-ihi, pananakit o pagkabalisa ng tiyan, at sakit ng ulo.

Talahanayan ng mga klinikal na pagsubok: ano ang aktuwal na sinubok

Tapat na pagbasa sa padron

Tatlong obserbasyon ang nananatiling matibay sa kabila ng mga limitasyon. Una, pare-pareho ang direksiyon ng epekto: bumuti ang mga sintomas ng depresyon at mga natitirang sintomas sa mas mataas na dosis sa parehong kontroladong pag-aaral sa bipolar, na may katamtamang laki ng epekto sa makabagong pagsubok. Ikalawa, walang anuman sa literatura na ito ang sumusuporta sa pahayag na may epekto laban sa mania. Negatibo ang resulta ng pagsubok na nakatuon sa mania, at walang nakitang pagkakaiba sa mania ang mga crossover na pag-aaral. Nangangahulugan ito ng kawalan ng naipakitang bisa laban sa mania, hindi ebidensiya ng pagpapatatag ng mood sa parehong polo. Ikatlo, walang lumitaw na palatandaan ng mania habang ginagamot, ngunit maliit ang bigat ng pahayag na iyon. Halos sero ang mga iskor ng mania sa simula at ilang dosena lamang ang mga sampol na tumanggap ng paggamot, kaya hindi kayang matukoy ng mga pag-aaral na ito ang panganib ng paglipat na may klinikal na kabuluhan. Ang tamang paglalahad ay walang naobserbahang palatandaan ng paglipat, hindi na naalis ang posibilidad ng panganib ng paglipat.

Dalawang suliranin sa pamamaraan ang dapat bigyang-diin dahil saklaw ng mga ito ang buong kalipunan ng ebidensiya. Likas na nakompromiso ang pagtatago ng paggamot sa bawat crossover na pag-aaral, dahil binabago ng methylene blue ang kulay ng ihi at pinili ang mababang dosis na paghahambingan upang gayahin mismo ang epektong iyon habang ipinapalagay na wala itong aktibidad. At nabigo ang palagay na iyon: nahigitan ng mababang dosis ang walang-aktibidad na placebo sa depresyon, kaya ang mga pangunahing paghahambing ay sa pagitan ng dalawang regimen na posibleng parehong aktibo, sa halip na mga pagsusuri ng gamot laban sa placebo. Mahirap bigyang-kahulugan ang mga laki ng epektong sinusukat sa ganitong paraan at hindi maaaring isama ang mga ito sa pinagsamang pagsusuri ng karaniwang mga pagsubok sa antidepressant na may kontrol na placebo.

Mahalaga rito ang mahigpit na pagsunod sa saklaw. Mga pagsubok ito sa bipolar na may mga kinalabasang sinusukat para sa bipolar, at hindi dapat ihalo ang mga ito sa ebidensiya mula sa ibang populasyon. Dapat hiwalay na basahin ng mga mambabasang interesado sa mga kaugnay na literatura ang mga natuklasan tungkol sa pagkabalisa, ang pananaliksik sa kognisyon, at ang profile ng kaligtasan at interaksiyon, dahil bawat isa ay may magkakaibang disenyo ng pag-aaral at mga pagsasaalang-alang sa panganib.

Konteksto ng kaligtasan sa paggamit ng maraming gamot para sa bipolar

Dalawang babala ang direktang mahalaga sa mga pasyenteng may bipolar, na karaniwang nireresetahan ng mga ahenteng serotonergic. Ang methylene blue at ang metabolite nitong Azure B ay malalakas na reversible MAO-A inhibitor, at ang kasabay na pagbibigay nito sa mga SSRI, SNRI, at iba pang serotonergic na gamot ay maaaring magpasimula ng serotonin syndrome. Halos lahat ng nailathalang kaso ng pagkalason ay may kinalaman sa methylene blue na ibinigay sa ugat, at pinahintulutan ng makabagong pagsubok sa bipolar ang mga antidepressant sa 20 sa 37 kalahok nang walang serotonergic na insidente. Gayunman, hindi napapawalang-bisa ng maliit na karanasang iyon ang babala sa interaksiyon, at may naka-kahong babala tungkol dito ang kasalukuyang label ng produktong ibinibigay sa ugat. Bukod dito, kontraindikasyon ang kakulangan sa glucose-6-phosphate dehydrogenase dahil maaaring magpasimula ng hemolysis ang methylene blue, at hindi isinama sa makabagong pagsubok ang mga pasyenteng may ganitong kondisyon. Kailangan ng sinumang nagsasabay ng mga ahenteng ito ang pangangasiwa ng clinician; pharmacology ito na may tunay na mga panganib kapag pumalya, hindi isang hindi nakapipinsalang interaksiyon ng suplemento.

Ano ang kalagayan ng usapin ngayon

Ang literatura tungkol sa methylene blue sa karamdamang bipolar ay maliit, matagal na, at nagbibigay ng mga pahiwatig, kasama ang isang makabagong paunang pag-aaral na may maayos na kalidad. Ang tapat na buod: ang methylene blue bilang karagdagang paggamot sa humigit-kumulang 195 hanggang 300 mg araw-araw ay paulit-ulit na nakapagpagaan ng mga sintomas ng depresyon at mga natitirang sintomas sa maliliit na sampol, nagpakita ng palatandaan ng epekto sa pagkabalisa sa isang pagkakataon, walang ipinakitang benepisyong kognitibo, walang ipinakitang epekto laban sa mania, at walang ipinakitang palatandaan ng paglipat sa mania na kayang matukoy ng ganitong kaliliit na sampol. Hindi pa naisagawa ang mas malalaking pagsubok na may tunay na kontrol na placebo, mga populasyong may akutong bipolar na depresyon, paunang itinakdang pagsubaybay sa paglipat sa mania, at sapat na mga pamamaraan ng pagtatago ng paggamot. Hangga't wala ang mga iyon, nananatiling karagdagang paggamot na nasa yugto ng pananaliksik ang methylene blue sa kontekstong ito—sapat ang interes upang pag-aralan pa, ngunit napakakaunti pa ng ebidensiya upang suportahan ang mga konklusyon.