Methylene Blue at Diyabetis: Paliwanag sa Transportasyon ng Glucose at Pananaliksik sa Hayop

Ang tanong sa likod ng labis na pag-promote

Mukhang lohikal ang konklusyong iyon, ngunit nakabatay ito sa maling pag-unawa. Itinuturing nitong iisa ang tatlong magkaibang konsepto: ang pagpasok ng glucose sa isang selula sa isang sisidlan sa laboratoryo, ang metabolismo sa loob ng isang mitochondrion ng puso, at ang pagkontrol ng glucose sa buong katawan ng isang tao. May sariling mga panukat at limitasyon ang bawat isa. Pinaghihiwalay ng artikulong ito ang mga iyon.

Ang maikling sagot: talagang pinapagana ng methylene blue ang transportasyon ng glucose sa isang linya ng selula na masusing pinag-aralan, at talagang binabago nito ang kimika ng mitochondria at ilang panukat ng puso sa mga dagang may diyabetis. Ngunit sa pinakamahabang pag-aaral sa daga, hindi nito binago ang glucose habang nag-aayuno o ang glycated hemoglobin, at walang nailathalang ebidensiya sa tao na nagpapakitang ang methylene blue na ibinibigay upang makaapekto sa buong katawan ay nagpapabuti ng asukal sa dugo, HbA1c, o insulin sa diyabetis.

Mga selula: mas mabilis na pagpasok ng glucose sa pamamagitan ng mga transporter na nasa lamad na

Gumamit ang mga mananaliksik ng L929 fibroblasts, isang linya ng selula na ang pagkuha ng glucose ay nakasalalay sa iisang transporter, ang GLUT1. Dahil iisa lamang ang transporter na naroon, anumang pagbabago sa pagkuha ay kailangang magmula sa transporter na iyon.

Nang ilantad ng pangkat ang mga selulang ito sa methylene blue, tumaas ang pagkuha ng tracer sa loob ng 10 minuto at ayon sa dosis, na umabot sa humigit-kumulang 800 porsiyento ng panimulang antas sa 50 micromolar sa loob ng 45 minuto. Mahalaga ang detalye sa kinetika: tumaas ang pinakamataas na bilis (Vmax), samantalang hindi nagbago ang afinitas (Km) at dami ng protinang GLUT1. Mas maraming glucose ang nakadaan kada minuto sa parehong bilang ng mga pinto. Pinagana ng pangkulay ang mga transporter na nasa lamad na sa halip na magdagdag ng mga bago.

Mas nilinaw ng mga kontrol ang larawan. Walang naging epekto ang anyong reduced (walang kulay). Isang oxidant sa labas ng selula na pumigil sa pagpasok ng pangkulay ang humadlang sa parehong pagkulay at pagpapasigla. Walang binago ang mga pangharang sa mga landas ng AMP kinase at PI kinase, na nagpapahina sa paliwanag na ang dalawang pamilyar na landas na iyon ng pagsesenyas ang dahilan.

Ang unang hinala ay paikot na prosesong redox: naglilipat ng mga electron ang pangkulay, bahagyang binibigyang-stress ang selula, at binubuksan ng mga selulang nasa ilalim ng stress ang mga daanan ng glucose. Sinubok ng isang kasunod na pag-aaral ang ideyang iyon. Gumamit ang mga mananaliksik ng methyl-beta-cyclodextrin, isang molekulang hugis singsing na nagkukulong sa methylene blue sa isang inclusion complex (konstante ng asosasyon na malapit sa 310 M-1). Ang nakulong na pangkulay ay hindi nagpakulay sa mga selula ni nagpasigla ng pagkuha, at ang paghuhugas upang alisin ang pangkulay ay malapit na tumugma sa pagkawala ng epekto. Sumasalungat sa paliwanag na redox ang kanilang konklusyon: malamang na nagmumula ang pagpapagana sa direktang pakikipag-ugnayan ng pangkulay sa isang protina sa landas ng pagpapagana ng GLUT1, hindi sa pangkalahatang oxidative stress.

Makitid ang saklaw ng prinsipyong ito. Maaaring mabilis at nababaligtad na paganahin ng methylene blue ang pagkuha sa pamamagitan ng GLUT1 sa mga selulang L929 sa pamamagitan ng pagpasok sa selula at pakikipag-ugnayan sa antas ng protina. Wala itong sinasabi tungkol sa insulin, lapay, o asukal sa dugo ng isang buhay na hayop. Para sa konteksto tungkol sa pangkulay bilang tagapagdala ng electron, tingnan ang kung paano gumaganap ang methylene blue bilang tagapagdala ng electron. Para sa mga gabay sa pagbasa ng mga pag-aaral sa selula, tingnan ang kung paano basahin ang pananaliksik tungkol sa methylene blue.

Mga dagang may diyabetis: nagbago ang mga puso, hindi nagbago ang asukal sa dugo

Lumilipat ang pananaliksik sa hayop sa ibang konsepto: ang pusong may diyabetis. Gumamit ang parehong pag-aaral sa daga ng streptozotocin, isang lason na sumisira sa mga beta cell na gumagawa ng insulin at lumilikha ng kalagayang katulad ng type 1. Dapat mapansin agad ng mga mambabasang naghahanap tungkol sa methylene blue at type 2 na diyabetis ang hindi pagkakatugmang ito. Hindi ito mga hayop na may type 2.

Sa pangmatagalang pag-aaral, nakatanggap ang mga lalaking dagang Lewis ng 10 mg bawat kg bawat araw sa inuming tubig sa loob ng 11 linggo, kasama ang maliliit na dosis ng insulin upang maiwasan ang matinding pangangayayat nang hindi ibinabalik sa normal ang glucose. Sa mitochondria ng puso, tumulong ang pangkulay na i-oxidize ang NADH, nagpataas ng NAD+, at nagpataas ng aktibidad ng Sirtuin 3 deacetylase. Natuklasan sa pagsusuri ng mga protina ang mas mababang acetylation sa 83 lugar sa 34 protina ng mitochondria na sangkot sa oksidasyon ng taba, siklo ng citric acid, at transportasyon ng electron. Bumaba ang oksidasyon ng mga taba na may mahabang kadena at ang aktibidad ng hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, na binigyang-kahulugan bilang pagluwag sa matinding pag-asa sa taba ng pusong may diyabetis. Bumuti ang mga bolyum at ejection fraction, at bumalik sa normal ang isang pananda ng paglaki ng kalamnan ng puso, bagaman nanatiling mababa ang mga presyon at bilis ng pag-urong.

Ito ang pinakamahalagang resulta: hindi nagbago ang antas ng glucose sa dugo. Nanatiling mataas ang glucose habang nag-aayuno at hindi nag-aayuno, at nanatiling malapit sa 5.6 porsiyento ang HbA1c sa parehong ginamot at hindi ginamot na mga dagang may diyabetis, nang walang makabuluhang epekto ng paggamot. Hindi rin naitama ng pangkulay ang depekto sa respirasyon ng complex I at II sa mga mitochondria na inihiwalay. Bumuti ang paggana ng puso sa ilang panukat, ngunit hindi ang pagkontrol ng glucose at ang pangunahing depekto sa respirasyon. Nanatiling magkahiwalay ang magkakaibang kinalabasan.

Mas maliit ang saklaw ng ikalawang pag-aaral: mga mitochondria na inihiwalay mula sa malulusog na puso at mga pusong may diyabetis sa loob ng dalawang buwan, na binigyan ng isang mababang dosis na 0.1 micromolar habang isinasagawa ang pagsukat. Tumaas ang pagkonsumo ng oxygen kapwa sa mga substrate ng complex I at II. Ngunit nagkaiba ang paglabas ng hydrogen peroxide ayon sa pinagkukunan ng enerhiya: tumaas sa glutamate kasama ang malate, at bumaba sa succinate. Hindi nagbago ang pagpapanatili ng calcium. Ito ay pag-aaral ng pagkilos ng gamot sa mitochondria, hindi pagsubok sa paggana ng puso o glucose. Ang aral nito ay hindi pare-pareho ang pagkilos ng pangkulay bilang antioxidant. Nakadepende sa substrate na ginagamit ng mitochondrion kung tataas o bababa ang paglabas ng oxidant. Para sa kaugnay na talakayan, tingnan ang methylene blue sa pananaliksik tungkol sa puso at mga daluyan ng dugo.

Talahanayan ng mga modelo at panukat ng kinalabasan: ano ang sinubok, ano ang nagbago, ano ang hindi

Mga tao: halos walang tala ng epekto sa glucose sa tao

Maaaring pag-aralan ng isang pagsubok ang mga sugat sa mga taong may diyabetis nang hindi pinag-aaralan ang pagkontrol ng glucose, at maaaring mag-ulat ang isang pamamaraang dental ng HbA1c bilang karagdagang panukat nang hindi sinusubok ang paggamot sa diyabetis.

Isang nakarehistrong pagsubok, NCT05850611, ang nagpaplanong magbigay ng methylene blue sa bibig (70 mg sa gatas, apat na linggo) para sa ulser sa paa na kaugnay ng diyabetis, na kabilang sa mga panukat ang glucose habang nag-aayuno, insulin, at HbA1c, ngunit wala itong nakapaskil na mga resulta. Isang maliit na nailathalang paunang pag-aaral ang nagsama ng gel ng plasma na mayaman sa platelet at mababang dosis ng pangkulay sa bibig para sa ulser sa paa, at nag-ulat ng mga kinalabasan sa sugat at suplay ng oxygen, hindi sa glucose. Walang nakitang makabuluhang kalamangan sa HbA1c ang mga pagsubok na dental na naglagay ng pangkulay sa mismong lugar bilang antimicrobial na pinapagana ng liwanag sa mga pasyenteng may periodontitis at diyabetis. Ang pangkulay sa bulsa ng gilagid ay ibang konsepto kaysa sa terapiyang metaboliko para sa buong katawan, kaya wala ring sinasabi ang mga resultang iyon na walang nakitang epekto tungkol sa pagbibigay ng dosis sa bibig.

Ang tapat na buod: walang nailathalang ebidensiya sa tao na nagpapakitang ang methylene blue na ibinibigay upang makaapekto sa buong katawan ay nagpapabuti ng HbA1c, glucose habang nag-aayuno, o insulin sa diyabetis. Ang kawalan ng ebidensiya ay hindi patunay na walang epekto, ngunit hindi nito sinusuportahan ang marketing na itinuturing ang pagkuha sa selula o mga natuklasan sa puso ng daga bilang patunay ng pagkontrol ng glucose. Para sa mga hangganan ng kaligtasan bago sumubok ang sinuman, kabilang ang panganib ng serotonin syndrome kasama ng mga karaniwang antidepressant, tingnan ang kaligtasan ng methylene blue at mga interaksiyon nito sa gamot.

Paano gamitin ang ebidensiyang ito nang hindi nililinlang ang sarili

Isipin ang tatlong makina. Ang unang makina ay isang pinto para sa glucose sa isang selulang pinalago sa laboratoryo. Ang ikalawang makina ay isang mitochondrion sa puso ng daga. Ang ikatlong makina ay isang taong may diyabetis, na may lapay, atay, mga kalamnan, mga bato, mga gamot, at mga pagkain. Naipakitang nakaaapekto ang pangkulay sa una at ikalawang makina. Hindi pa naipakitang tumutugon ang ikatlong makina sa pamamagitan ng mas mahusay na pagkontrol ng glucose.

Ang pagkakaibang iyon ang buod ng artikulo sa isang talata. Ang isang pahayag tungkol sa methylene blue sa pangangalaga sa diyabetis na tumutukoy sa pagpapagana ng transporter o acetylation sa mitochondria sa halip na sa isang kinalabasang tungkol sa glucose ay nagpalit na ng paksa. Nananatiling mahalagang subaybayan ang mga natuklasan tungkol sa Sirtuin 3 at oksidasyon ng taba, ngunit tiyak ang eksperimentong dapat abangan: isang kontroladong pagsubok sa mga taong may diyabetis na sumusukat sa HbA1c, glucose habang nag-aayuno, o insulin bilang pangunahing kinalabasan.