Metilen gögi we gyzzyrma: taryhy we synag subutnamalary

1891-nji ýylda gyzzyrma bilen kesellän iki näsag gök dokma boýagy bilen bejerildi. Paul Guttmann we Paul Ehrlich metilen gögüniň gyzzyrma parazitlerini saýlap boýaýandygyny görüpdirler. Olar paraziti tapmak üçin ýeterlik saýlaýjylygy bolan boýagyň oňa zyýan ýetirmek üçin hem ýeterlik saýlaýjylygy bolup biler diýen netijä gelipdirler. Iki näsag hem sagalypdyr. Şol tejribe metilen gögüni hlorohiniň peýda bolmagyndan onlarça ýyl öň ilkinji sintetiki gyzzyrma garşy serişdä öwürdi.

Soňra bu boýag ýigriminji asyryň köp böleginde ornuny ýitirdi. Beden tarapyndan has gowy göterilýän sintetiki serişdeler ony gysyp çykardy we häzirki döwre çenli ol esasan laboratoriýa reagenti, anyklaýyş boýagy hem-de başga bir gan bozulmasynda gyssagly ulanylýan derman hökmünde saklanyp galdy. Şonuň üçin onuň Burkina Fasoda we Malide gyzzyrma barlaglaryna gaýdyp gelmegi geçmişe bolan küýseg däldi. Barlagçylaryň anyk çaklamasy bardy: bu serişdä boýag häsiýetini berýän şol bir oksidlenme-gaýtarylma himiýasy parazitiň öz oksidlenme-gaýtarylma goragyna päsgel berip bilerdi, onuň parazitiň geçişe gatnaşýan tapgyryna edýän täsiri bolsa adaty dermanlaryň gowşak ýerine ýetirýän wezipesini ýerine ýetirip bilerdi. Bu çaklamany barlamak her gezek utgaşmany, görnüşi we ahyrky netijäniň ölçegini görkezmegi talap edýärdi, sebäbi olaryň islendik biriniň üýtgemegi netijäni hem üýtgedýär.

Rugsat berlen dermanlar bilen barlag maksatly ulanylyşlaryň arasyndaky has giň tapawut lukmançylykda metilen gögi atly makalada görkezilýär. Gyzzyrmada ulanylyşy barlag maksatly ugra degişlidir: biologik taýdan işjeň, utgaşmalarda synagdan geçirilen, ýöne kliniki görkezmelerde standart bejergi hökmünde kabul edilmedik.

Ehrlichiň boýagy näme üçin täsir etdi we näme üçin ondan ýüz öwrüldi

Irki maglumatlar häzirki döwürden öňki subutnamalary nähili okamalydygyny görkezýän mysaldyr. Habar berlen 425 ýagdaý boýunça 1904-nji ýyldaky syn bejergä jogaby takmynan 85 göterim diýip bahalandyrdy, ýöne bu ýagdaýlar tötänleýin toparlara paýlamagyň, standartlaşdyrylan ahyrky netije ölçegleriniň, görnüşi tassyklamagyň we dermanlara durnuklylyga gözegçiligiň ornaşdyrylmagyndan öň bolup geçdi. Olar birleşmäniň mundan beýläk öwrenmäge mynasyp gyzzyrma garşy işjeňligini tassyklaýar, häzirki synag bilen deňeşdirip boljak sagalma derejesini däl.

Ondan ýüz öwrülmegi täsiriniň inkär edilmeginden däl-de, amaly kynçylyklardan gelip çykdy. Metilen gögi peşewi gök ýa-da ýaşyl reňke öwürýär, dokumalary boýaýar we şol döwürde ulanylan dozalarda gusmak hem-de peşew çykarylanda agyry ýaly aşgazan-içege we peşew ýollary bilen bagly nägilelikleri döredýär. Has täze dermanlar näsagy boýamazdan parazitleri ýok edýärdi. Metilen gögünden hlorohine çenli ösüşi yzarlaýan taryhy syn bu çalşygyň wakasyny beýan edýär, fenotiaziniý toparyndaky gyzzyrma garşy serişdeler baradaky syn bolsa kliniki ulanylyşy pese gaçandan soň hem barlagçylaryň gyzyklanmasyny saklan täsir mehanizmleri baradaky çaklamalary jemleýär.

Mehanizm taýdan bu boýagy bir nyşana täsir edýän serişde däl-de, oksidlenme-gaýtarylma taýdan işjeň serişde hökmünde häsiýetlendirmek has dogrudyr. Ol synag turbasynda parazitiň glutation reduktazasyny bökdeýär we şol bir wagtda elektronlary aýlanyşyga girizip, parazite zerur bolan gaýtaryjy kuwwaty sarp edýär hem-de oksidlenme stresini döredýär; gemiň zyýansyzlandyrylmagyna päsgel bermegi hem çak edilýär. Bularyň haýsysynyň näsagyň bedeninde agdyklyk edýändigi entek belli däl. Esasy ähmiýetli zat anyk nyşana däl-de, tapgyra mahsus täsiridir: metilen gögi gametositlere, ýagny geçişiň dowam etmegi üçin çybynyň ýuwutmaly jyns tapgyryna garşy adatdan daşary işjeňdir. Artemisininli standart utgaşmalar näsagy keselledýän jynssyz parazitleri ýok edýär, ýöne ýetişen gametositleri galdyryp biler. Gametositleriň bedende saklanýan wagtyny gysgaldýan ýa-da olary ýokuşdyryjylykdan mahrum edýän derman geçişiň özüne garşy täsir edýär.

Häzirki synaglarda näme barlandy

Aşakdaky häzirki zaman netijeleriniň ählisi utgaşykly bejerginiň netijeleridir. Doza, bile ulanylýan derman, görnüş we ahyrky netijäniň ölçegi tapyndynyň aýrylmaz bölegidir.

Synag we gatnaşyjylar	Bejergi tertibi	Ahyrky netijäniň ölçegi we netije	Çäklendirme
Burkina Faso 2005, 6–59 aýlyk 226 çaga, falciparum gyzzyrmasy	3 günläp hlorohin bilen bile 4 mg/kg/day metilen gögi, diňe hlorohin bilen deňeşdirildi	14-nji günde kanagatlanarly jogap takmynan 56 we 46 göterim; aýdyň artykmaçlyk ýok	Hlorohine durnuklylyk şertlerinde boýagyň pes dozasy; häzirki bejergi tertibini bahalandyrmak üçin gowşak synag
Zoungrana 2008, 2-nji tapgyr, 6–10 ýaşly 180 çaga, falciparum gyzzyrmasy	Metilen gögi bilen artesunat, metilen gögi bilen amodiahiawin ýa-da standart artesunat-amodiahiawin; boýag 3 günläp 20 mg/kg/day	28-nji günde düzedilen sagalma görkezijisi degişlilikde 62, 95 we 82 göterim; parazitleriň iň çalt ýok bolmagy artesunatly utgaşmada; boýagly iki topar hem 3-nji, 7-nji we 14-nji günlerde gametosit göterijiligini azaltdy	Kiçi toparly açyk synag; artesunatly utgaşmadaky pes sagalma görkezijisi netijäni bile ulanylýan dermanyň kesgitleýändigini görkezýär
Coulibaly 2015, IIb tapgyr, netijelilik derňewine girizilen 193 çaga, falciparum gyzzyrmasy	Artesunat-amodiahiawin bilen bile 3 günläp 15 mg/kg/day boýag, şol utgaşmanyň ýeke özi bilen deňeşdirildi	7-nji günde mikroskopiýa arkaly gametositler 1.2 we 8.9 göterim; jynssyz parazitleriň ýok bolmagy birneme çalt; düzedilen sagalma görkezijisi meňzeş — takmynan 80 we 85 göterim	Esasy üstünlik sagalmada däl-de, gametositleriň ýaýrawynda boldy; boýag ulanylanda gusmak has köp we gemoglobin wagtlaýyn has pes boldy
Mali 2018, 2-nji tapgyr, alamatlary bolmadyk, gametositli falciparum ýokanjy bolan, G6PD görkezijisi kadaly 80 erkek	Digidroartemisinin-piperahin bilen bile 3 günläp 15 mg/kg/day boýag, diňe gyzzyrma garşy derman bilen deňeşdirildi	Başlangyçda ýokanjy geçirip bilýän gatnaşyjylaryň arasynda 2-nji günde çybynlara ýokuşdyrmak ukybynyň median azalmagy boýag bilen 100 göterim, boýagsyz bolsa diýen ýaly ýok; täsir 7-nji günde hem saklandy	Esasy deňeşdirmede boýag alan ýokuşdyryjy gatnaşyjylaryň sany diňe 11; diňe erkekler, diňe G6PD görkezijisi kadaly adamlar, alamatsyz göterijiler; sagalma synagy däl-de, geçiş boýunça ahyrky netije
Burkina Faso 2019, 100 çaga, falciparum gyzzyrmasy	Artesunat-amodiahiawin bilen boýag, şol utgaşma bilen bir gezeklik primahin dozasy bilen deňeşdirildi	Iki toparda hem düzedilen sagalma görkezijisi takmynan 96 göterim; 1-nji güne çenli parazitleriň ýok bolmagy boýag bilen has çalt; 2-nji günde gametositler 4 we 31 göterim, emma primahin diňe 2-nji günde berildi	Kiçi we açyk synag; derman berlen wagtlar irki gametosit deňeşdirmelerini deň şertli etmeýär; esasy üns gan bilen bagly howpsuzlyga gönükdirildi

Bu barlaglaryň ählisinde iki kanunalaýyklyk saklanýar. Birinjiden, boýag Plasmodium falciparum-a garşy hakykatdan hem işjeňdir, ýöne ýeke özi parazitleri örän haýal ýok edýär we ýokanjyň täzeden güýçlenmegine ýol berýär; uly ýaşlylarda geçirilen kiçi barlag ony çalt täsir edýän derman bilen utgaşdyrmaly diýen netijä geldi. Ikinjiden, dogry saýlanan häzirki zaman utgaşmasyna goşulanda onuň iň yzygiderli goşmaça peýdasy adaty sagalma görkezijisiniň uly ýokarlanmagy däl-de, gametositler we geçiş boýunça ahyrky netijelerdir. Malide geçirilen göni membrana arkaly çybynlary gan bilen iýmitlendirmek barlagy şol ikinji netijäniň iň aýdyň görkezmesidir, sebäbi gatnaşyjylaryň gany bilen iýmitlenen çybynlaryň ýokuşmak ähtimallygy düýpli azaldy.

Görnüşleriň arasyndaky çäkler utgaşmalaryň arasyndaky çäkler ýaly möhümdir. Häzirki zaman ynandyryjy kliniki subutnamalaryň tas ählisi falciparum gyzzyrmasyna degişlidir. Vivax gyzzyrmasy boýunça kliniki maglumatlar taryhy gözegçiliklerden hem-de häzirki synag turbasyndaky we çybynlary gan bilen iýmitlendirmek işlerinden ybaratdyr. Bularyň arasynda Taýland–Mýanma izolýatlarynyň boýagyň pes nanomolýar konsentrasiýalaryna duýgurlygy we 2024-nji ýyldaky iýmitlendiriş barlagynda geçişiň güýçli bökdelmegi bar. Bularyň hiç biri vivax-yň gandaky tapgyrlarynyň kliniki taýdan bejerilýändigini tassyklamaýar we hiç biri vivax-yň gaýtalanmagyna sebäp bolýan bagyr gipnozoitleri meselesini çözmeýär; olar görnüşe mahsus aýratyn bejergi kararlaryny talap edýär. Falciparum-yň geçişi baradaky netijäni ähli parazitler baradaky netijä öwürmek bu edebiýatdaky iň köne ýalňyşlygy gaýtalaýar. Hut şonuň üçin barlaglar kitaphanasy adamlarda geçirilen synaglaryň we tejribe işleriniň netijelerini aýratyn sütünlerde saklaýar.

Howpsuzlyk bejergi tertibinden aýrylmaýar

Üç töwekgelçilik açyk göz öňünde tutulmalydyr, sebäbi olar kimiň öz üstünde tejribe geçirmeli däldigini kesgitleýär.

Glýukoza-6-fosfat degidrogenaza ýetmezçiligi gemoliz töwekgelçiligini döredýär. Burkina Fasoda geçirilen, 1,005 çagany öz içine alýan dört çaga barlagynyň jemlenen derňewi bu fermentiň doly ýetmezçiligi bolan gatnaşyjylarda boýag ulanylanda gemoglobiniň birneme has köp pese gaçandygyny görkezdi; boýag bilen bejerilen, ferment ýetmezçiligi bolan ýa-da geterozigot çagalarda iki gemoliz hadysasy boldy. Amerikanyň Birleşen Ştatlarynda sanjym üçin metilen gögüniň resmi görkezmesi G6PD ýetmezçiliginde ulanylmagyny gadagan edýär, sebäbi agyr gemoliz ýüze çykyp biler. Gyzzyrma üçin agyzdan kabul edilýän bejergi tertipleri wena arkaly berilýän gyssagly dozadan tapawutlanýar, şonuň üçin resmi görkezmäni san taýdan gyzzyrma dozasynyň çägine öwürmek bolmaýar, ýöne biologik täsiriň ugry birdir. Islendik çynlakaý ulanylyş barlagy we gözegçiligi öz içine almalydyr.

Serotonergik özara täsirler hem munuň bilen bile göz öňünde tutulmalydyr. Bütin bedene täsir edýän metilen gögi monoamin oksidazasyny bökdeýär we serotoniniň gaýtadan sorulmagynyň saýlaýjy ingibitorlary, serotoniniň we noradrenaliniň gaýtadan sorulmagynyň ingibitorlary, monoamin oksidazasynyň ingibitorlary, şeýle hem käbir opioidler we üsgülewük dermanlary bilen bile ulanylanda serotonin sindromyny döredip biler; ölüm bilen tamamlanan ýagdaýlar habar berildi. Özara täsirler, garşy görkezmeler we gözegçilik zyýanly täsirler, garşy görkezmeler we howpsuzlyk atly makalada jikme-jik beýan edilýär.

Bedeniň dermany göterip bilmegi has az ünsi çekýän päsgelçilikdir. Gök-ýaşyl peşew garaşylýan we zyýansyz ýagdaýdyr, ýöne şeýle göze ilýän bolany üçin 1890-njy ýyllardan bäri bejerginiň kabul edilmegine ýaramaz täsir edip gelýär. Gusmak doza we derman görnüşine baglydyr hem-de çagalarda geçirilen synaglarda bejergiden çykmaga sebäp boldy; soňraky deňeşdirmeleriň birinde ol boýag alanlaryň 40 göterimine, primahin alanlaryň bolsa 14 göterimine ýetdi. Çagalaryň gusup çykarýan dermanynyň şol çagalar üçin netijeliligi diňe kagyz ýüzünde galýar.

Näme üçin bu subutnamalar özbaşdak bejergini goldamaýar

Gyzzyrma boýunça häzirki görkezmeler parazitiň bardygyny tassyklamagy talap edýär we bejergini görnüşe, agyrlyga, sebite mahsus derman durnuklylygyna, ýaşa we agrama, göwrelilige hem-de G6PD ýagdaýyna görä saýlaýar; falciparum keseli üçin artemisininli utgaşmalar standartdyr. Boýag baradaky edebiýatda bu karar ulgamynyň ornuny tutýan hiç zat ýok. Ýeke dermanly bejergi örän haýal, bile ulanylýan dermanyň saýlanyşy sagalmany kesgitleýär, vivax gipnozoitleri aýratyn bejergini talap edýär, G6PD ýagdaýy ulanylyşy çäklendirýär we serotonergik dermanlaryň bir wagtda kabul edilmegi howply özara täsir döredýär. Nädogry bejergi gaýtadan güýçlenýän falciparum ýokanjyny galdyryp, vivax-yň gaýtalanmagyny gözden salyp, gemolizi döredip we durnuklylygyň ösmegine amatly gowşak derman basyşyny emele getirip biler.

Dogruçyl jemleme bu serişdäni goldaýanlaryň-da, ony ret edýänleriň-de isleýäninden has çäklidir. On dokuzynjy asyryň boýagynyň ýigrimi birinji asyrda hakyky farmakologik täsiri bar; onuň häzirki döwürdäki iň aýdyň goşandy synag gözegçiligi astynda laýyk utgaşma goşulanda falciparum-yň geçişini bökdemegidir. Bu öwrenilen ilat toparlarynda ýaýramany kesmek baradaky tapyndydyr, özüňi bejermek üçin görkezme däldir.