Metilen gögi we bipolýar bozulma: kliniki barlaglara syn

Gysgaça mazmun

Metilen gögi bipolýar bozulmada adamlaryň köpüsiniň pikir edişinden has öňden bäri öwrenilýär: bu iş 1970-nji ýyllarda, barlagçylar litiýe alternatiwalary we goşmaça serişdeleri gözlänlerinde başlanypdyr. Umumy subutnama binýady kiçi: bir açyk kliniki ýagdaýlar tapgyry, iki irki gözegçilikli synag we bir häzirki zaman randomizirlenen çalyşma barlagy. Olaryň ählisinde yzygiderli görünýän netije — metilen gögi bar bolan bejergä goşulanda depressiw we galyndy alamatlaryň gowulaşmagydyr. Hiç bir barlag maniýa garşy täsiri görkezmedi, hiç birinde maniýa geçişiň aýdyň alamaty ýüze çykmady, ýöne gatnaşyjylaryň sany bu geçiş meselesini çözmek üçin juda azdy. Bu birleşmä baha berýän her bir adam bulary ýeke serişde bilen bejerginiň subutnamasy hökmünde däl-de, goşmaça bejerginiň barlaglary hökmünde okamaly we amaly netije çykarmazdan öň özara täsir baradaky duýduryşlary göz öňünde tutmaly.

Näme üçin bipolýar bozulma ir üns çekdi

Esaslandyrma metilen gögüniň adaty keýp durnuklaşdyryjy serişdä meňzeýändigine daýanmandyr. Gurluş taýdan ol fenotiazinlere meňzeýär we irki barlagçylar onuň plazmadaky wanadaty has az işjeň görnüşe çenli gaýtaryp, keýpiň döwürleýin üýtgemegi bilen baglanyşdyrylýan natriý-kaliý ATPazasynyň işjeňligini üýtgedip biljekdigini çaklapdyrlar. Bu pikiriň işleýşini barlamak üçin Naylor we kärdeşleri keýp ýagdaýy üznüksiz çalşyp duran iki näsagy bejerip, eutimiki döwürleriň uzalandygyny görüpdirler. Bu bolsa soňraky işleriň hemmesine itergi beripdir. Howlandyň metilen gögüniň psihiatriýadaky taryhy baradaky syny bu işi umumy kontekstde ýerleşdirýär we birleşmäniň fenotiaziniň başlangyç maddasy bolmakdan tejribe psihotrop serişdesine çenli ýoluny beýan edýär.

Soňraky mehanizm barlaglary esaslandyrmany mitohondrial işjeňlik we okislenme-gaýtarylma deňagramlylygy bilen baglanyşdyrdy. Maşgala barlaglary, ölümden soňky gen ekspressiýasy baradaky tapyndylar we bipolýar bozulma meňzeş fenotipi litiýe bölekleýin jogap berýän POLG1 mutant syçany ýaly haýwan modelleri mitohondrial işjeňligiň bozulmagyny bipolýar bozulma bilen baglanyşdyrdy. Aldanyň metilen gögüniň neýropsihiatrik bozulmalardaky orny baradaky 2019-njy ýyldaky syny birleşmäniň elektronlary elektron daşama zynjyryndaky petiklenen nokatlaryň daşyndan geçirip, reaktiw kislorod görnüşleriniň syzmagyny azaltmak ukybynyň ony mitohondrial modulýator hökmünde ylmy çaklamalary ösdürmek üçin gymmatly edýändigini öňe sürýär. Aýratyn metilen gögüniň antidepressant dalaşgäri hökmünde syny mehanizmler baradaky bu düşündirişe MAO-A-nyň ingibirlenmegini, azot oksidi sintazasynyň we guanilat siklazasynyň bloklanmagyny, şeýle hem çişmä garşy täsirleri goşýar. Emma mehanizmler diňe çaklamalardyr. Kliniki sorag synaglaryň nämäni we nähili şertlerde ölçändigidir.

Synaglara birin-birin syn

Narsapur we Naylor kliniki ýagdaýlar tapgyry: bejergä durnukly näsaglar, açyk bejergi

Ilkinji hasabat gözegçiliksiz tapgyr bolup, onda dowamly ýa-da agyr keselli 24 näsaga birnäçe günden bir ýyldan gowrak wagta çenli her gün 200 ýa-da 300 mg metilen gögi goşmaça berlipdir. Olaryň on dokuzynda bipolýar (maniakal-depressiw) kesel bolupdyr we şol 19 näsagyň 14-siniň ýagdaýynyň anyk gowulaşandygy hasaplanypdyr; bu 74 göterim jogap paýyna deňdir. Bipolýar diagnozy näbellidir öýdülen üç näsag bejergä jogap bermändir.

Muny netijelilik maglumatlary hökmünde däl-de, çaklama döretmek üçin esas hökmünde kabul ediň. Randomizasiýa, körlemek ýa-da standartlaşdyrylan şkala bolmandyr, dowam etdirilýän dermanlar barada bolsa doly maglumat berilmändir. Bejergä durnukly näsaglaryň açyk tapgyryndaky 74 göterimlik görkeziji farmakologiýa bilen bir hatarda synçynyň baha berşini we gatnaşyjylaryň saýlanyşyny hem görkezýär.

Naylor we başg., 1986: litiý bilen iki ýyllyk çalyşma profilaktikasy

Bu irki barlaglaryň arasynda iň uly maksatlysy bolupdyr: bipolýar keselli 31 näsagda geçirilen iki ýyllyk, goşa kör, randomizirlenen çalyşma synagy. Her gatnaşyja tötänleýin tertipde bir ýyl her gün 300 mg, beýleki ýyl bolsa her gün 15 mg berilmelidi. 15 mg doza deňeşdiriji hökmünde ulanylypdyr; munuň esasy sebäbi peşewiň reňkiniň üýtgemeginiň hakykatdan hem işjeň däl plasebony kör görnüşde ulanmagy mümkin etmezligidir. Esasy zat, her gatnaşyjy bütin döwürde litiý almagy dowam etdiripdir, şonuň üçin bu başdan başlap goşmaça profilaktika bolupdyr.

31 gatnaşyjynyň on ýedisi iki ýyly hem tamamlapdyr. Barlagy tamamlanlaryň arasynda depressiw alamatlar 300 mg berlen ýylda 15 mg berlen ýyldakydan düýpli az agyr bolupdyr, maniakal alamatlaryň agyrlygy bolsa dozalaryň arasynda tapawutlanmandyr. Synag döwründe hassahana kabul edilmeleriň derejesiniň synagdan öňküsinden pes bolandygy habar berlipdir, ýöne Aldanyň soňraky synynda munuň 15 mg berlen döwürlere-de degişlidigi bellenilýär; bu netijäniň düşündirilmegini kynlaşdyrýar. Barlagçylaryň özleri gowşak taraplary belläpdirler: kiçi nusga, gatnaşyjylaryň 45 göteriminiň çykmagy, ýönekeý baha beriş şkalalary, şübheli körlemek we 15 mg dozanyň farmakologik taýdan işjeň däldigi baradaky näbellilik. Aşakda beýan edilişi ýaly, soňky alada ýerlikli bolup çykdy.

Nayloryň pes dozaly depressiýa barlagy: näme üçin «plasebo» işjeň bolup bilerdi

Soňraky üç hepdelik, goşa kör deňeşdirmede agyr depressiw keselli 35 näsagda her gün 15 mg doza işjeň däl plasebo bilen deňeşdirilipdir we metilen gögüniň ep-esli üstünligi ýüze çykarylypdyr. Bu bipolýar synag däl-de, esasan unipolýar depressiýaly gatnaşyjylaryň toparydy, şonuň üçin ol bipolýar bozulma baradaky subutnamalara däl-de, depressiýa boýunça umumy subutnamalara degişlidir. Onuň bipolýar bozulma bilen gyzyklanýan okyjylar üçin ähmiýeti usulyýet bilen baglydyr: iki çalyşma synagynda hem deňeşdiriji hökmünde ulanylan 15 mg doza özi işjeň däl plasebodan üstün çykypdyr. Şonuň üçin 15 mg bilen deňeşdirilende ölçenen islendik bejergi tapawudy hiç zat berilmedik ýagdaý bilen doly tapawudy pes görkezýän bolmagy ähtimal. Bu, şeýle hem irki synaglaryň hiç birinde hakyky plasebo toparynyň bolmandygyny aňladýar.

Alda we başg., 2017: häzirki zaman goşmaça bejergi çalyşma synagy

Şu wagta çenli iň berk usulda geçirilen barlagda I ýa-da II görnüşli bipolýar bozulmasy we galyndy alamatlary bolan 37 uly ýaşly adam randomizirlenip, çalyşma tertibinde her biri 13 hepde dowam edýän her gün 195 mg we her gün 15 mg metilen gögi bejergilerine bellenipdir. Bu aç-açan goşmaça bejergidi: her gatnaşyjy azyndan üç aýlap lamotrigin bilen durnukly ýagdaýda bolup, ony dowam etdiripdir; litiý, diwalproeks, antipsihotikler we antidepressantlar hem durnukly dozalarda rugsat berlipdir. Synag PubMed 27284082 ýazgysynda indekslenendir. Başlangyç alamatlar ýeňilden orta derejä çenli bolup, Hamilton depressiýa şkalasy boýunça ortaça ballar takmynan 7.6, Montgomery-Asberg şkalasy boýunça bolsa takmynan 12.7 bolupdyr.

Depressiýa we alada ölçeglerinde netijeler 195 mg dozanyň peýdasyna bolupdyr. Barlagy tamamlanlaryň arasynda täsiriň ululygy Hamilton depressiýa şkalasynda takmynan 0.71, Montgomery-Asberg şkalasynda 0.80 we Hamilton alada şkalasynda 0.79 bolupdyr; olaryň her biri statistiki taýdan ähmiýetli bolupdyr. Ähli 37 näsagda iň soňky synlanan netijäni soňraky wagt nokatlaryna geçirmek arkaly geçirilen seljerme hem meňzeş ähmiýetli netijeleri beripdir. Maniýa ballary pes we durnukly galypdyr, bejerginiň täsiri ýüze çykmandyr; kognitiw synaglar toplumy hem söz ýady, ýerine ýetiriji funksiýa ýa-da üns ölçegleri boýunça ähmiýetli peýda görkezmändir. On gatnaşyjy bipolýar alamatlaryň ýaramazlaşmagy, alada, suwuklygyň bedende saklanmagy we razylygyň yzyna alynmagy ýaly sebäpler bilen barlagdan çykypdyr. Ýaramaz täsirler esasan wagtlaýyn peşew çykarylanda ýanma duýgusyndan, aşgazan-içege näsazlyklaryndan we kelle agyrysyndan ybarat bolupdyr.

Kliniki synaglar tablisasy: aslynda näme synagdan geçirildi

Netijeleriň umumy ugruna dogruçyl baha bermek

Çäklendirmeler göz öňünde tutulanda hem üç gözegçilik güýjüni saklaýar. Birinjiden, täsiriň ugry yzygiderlidir: iki gözegçilikli bipolýar barlagda hem has ýokary dozada depressiw we galyndy alamatlar gowulaşypdyr, häzirki zaman synagynda bolsa täsiriň ululygy orta derejede bolupdyr. Ikinjiden, bu ylmy edebiýatda hiç zat maniýa garşy täsir baradaky tassyklamany goldamaýar. Ýörite maniýa synagy oňyn netije bermändir we çalyşma barlaglarynda maniýa boýunça tapawut tapylmandyr. Bu iki polýusda-da keýpiň durnuklaşmagynyň subutnamasy däl-de, maniýa garşy netijeliligiň ýoklugydyr. Üçünjiden, bejergi bilen ýüze çykýan maniýa alamaty görünmändir, ýöne bu aýdylan zadyň subutnama agramy azdyr. Başlangyç maniýa ballary nola golaý bolupdyr we serişdäni alan gatnaşyjylaryň sany onlarça bilen çäklenipdir, şonuň üçin bu barlaglar kliniki taýdan möhüm ululykdaky geçiş töwekgelçiligini ýüze çykaryp bilmezdi. Dogry beýan — geçiş töwekgelçiliginiň aradan aýrylandygy däl-de, geçiş alamatynyň synlanmandygydyr.

Iki usulyýet meselesini aýratyn bellemek gerek, sebäbi olar ähli subutnama binýadyna degişlidir. Her çalyşma barlagynda körlemegiň ygtybarlylygy gurluş taýdan bozulypdyr: metilen gögi peşewiň reňkini üýtgedýär we pes dozaly deňeşdiriji hut şol täsiri öýkünmek üçin saýlanypdyr, şol bir wagtda ol işjeň däl diýlip çaklanypdyr. Bu çaklama bolsa nädogry bolup çykypdyr: pes doza depressiýada işjeň däl plasebodan üstün bolupdyr. Diýmek, esasy deňeşdirmeler derman bilen plasebonyň synaglary däl-de, ikisi hem işjeň bolup biljek bejergi tertipleriniň dozalarynyň deňeşdirmeleridir. Şeýle ölçenen täsir ululyklaryny düşündirmek kyn we olary standart plasebo-gözegçilikli antidepressant synaglary bilen birleşdirip bolmaýar.

Bu ýerde çäkleri berk saklamak möhümdir. Bular bipolýar bozulma degişli ahyrky görkezijileri bolan bipolýar synaglardyr we olary beýleki ilat toparlarynyň subutnamalary bilen garyşdyrmaly däl. Ýakyn ugurlardaky ylmy edebiýat bilen gyzyklanýan okyjylar alada baradaky tapyndylara, kognitiw funksiýa barlaglaryna we howpsuzlyk hem-de özara täsir profiline aýratyn seretmelidirler, sebäbi olaryň hersi dürli barlag dizaýnlaryny we töwekgelçilik meselelerini öz içine alýar.

Bipolýar bozulmada köp dermanly bejerginiň howpsuzlyk konteksti

Adatça serotonergik serişdeler bellenýän bipolýar näsaglar üçin iki duýduryş gönüden-göni möhümdir. Metilen gögi we onuň metaboliti azure B güýçli, tersine öwrülýän MAO-A ingibitorlarydyr; olary SSRIs, SNRIs we beýleki serotonergik dermanlar bilen bilelikde bermek serotonin sindromyny ýüze çykaryp biler. Neşir edilen zäherlenme ýagdaýlarynyň ählisine diýen ýaly wena içine berlen metilen gögi degişli bolupdyr, häzirki zaman bipolýar synagynda bolsa 37 gatnaşyjynyň 20-sine antidepressantlar rugsat berlip, serotonergik hadysa ýüze çykmandyr. Emma bu kiçi tejribe özara täsir baradaky duýduryşy aradan aýyrmaýar we wena içine berilýän önümiň häzirki resmi maglumatynda bu mesele boýunça çarçuwa içindäki duýduryş bar. Mundan başga-da, glýukoza-6-fosfat degidrogenaza ýetmezçiligi garşy görkezmedir, sebäbi metilen gögi gemolizi ýüze çykaryp biler; häzirki zaman synagy şeýle näsaglary goşmandyr. Bu serişdeleri bilelikde ulanýan her bir adam klinisistiň gözegçiliginde bolmalydyr; bu zyýansyz goşundy özara täsiri däl-de, hakyky howply netijeleri bolup biljek farmakologiýadyr.

Bu maglumatlar soragy nirede goýýar

Bipolýar bozulmada metilen gögi baradaky ylmy edebiýat az sanly, köne we çaklama berýän işlerden hem-de bir ygtybarly häzirki zaman deslapky barlagdan ybaratdyr. Dogruçyl jemleme şeýle: her gün takmynan 195-den 300 mg-a çenli goşmaça metilen gögi kiçi nusgalarda depressiw we galyndy alamatlary gaýta-gaýta ýeňilleşdiripdir, bir gezek alada boýunça täsir alamatyny görkezipdir, kognitiw peýda görkezmändir, maniýa garşy täsir görkezmändir we bu nusga ululyklarynyň ýüze çykaryp biljek maniýa geçiş alamatyny görkezmändir. Hakyky plasebo gözegçiligi, ýiti bipolýar depressiýaly gatnaşyjylar, öňünden bellenen maniýa geçiş gözegçiligi we ýeterlik körlemek amallary bilen has uly synaglar geçirilmedi. Olar geçirilýänçä, metilen gögi bu ýagdaýda derňelýän goşmaça serişde bolup galýar: ony has giňişleýin öwrenmäge ýeterlik gyzykly, ýöne netije çykarmagy goldamak üçin subutnamalary juda az.