Beýni şikesinde metilen gögi: klinikadan öňki subutnamalara düşünmek

Kellä urlan zarba, dykylan arteriýa we haýal ösýän neýrodegeneratiw kesel birmeňzeş meselä getirip biler: beýniniň öz işini ýerine ýetirmäge energiýasy ýetmeýär. Şu umumy ahyrky netije bir birleşmäniň üç ugur boýunça ylmy edebiýatlarda-da gaýtalanyp durmagynyň sebäbidir. Emma umumy ahyrky netije birmeňzeş düşünje diýmek däldir. Şikesden öň berlen bejergi, ondan soňky ilkinji sagatda berlen bejergi we netijesi birnäçe aýdan soň ölçenen bejergi, hatda şprisde şol bir gök suwuklyk bolsa-da, dürli pikirleri barlaýar.

Bu makala şol edebiýatlaryň şikes bilen bagly bölegini yzarlaýar. Ol haýwan synaglarynda beýni şikesinde metilen gögi ulanmagyň nämäni aňladýandygyna seredýär, trawmatik şikesi insultdan we dowamly neýrodegenerasiýadan tapawutlandyrýar hem-de dozanyň berlen wagtynyň barlaglaryň arasyndaky tapawutlaryň köpüsini näme üçin düşündirýändigini görkezýär.

Üç şikes, bir energiýa ýetmezçiligi

Bu modelleri birleşdirýän mehanizm mitohondriýalaryň içinde ýerleşýär. Adatça, elektronlar ATP öndürmek üçin elektron daşaýyş zynjyrynyň ugry boýunça geçýär we sagdyn zynjyr kislorodyň reaktiw görnüşlerini gözegçilikde saklaýar. Şikesden soň zynjyryň käbir bölekleriniň işi bozulýar, ATP öndürilişi peselýär we erkin radikallaryň emele gelişi ýokarlanýar. Molecular Neurobiology žurnalyndaky 2018-nji ýylyň syn makalasy metilen gögüni alternatiw elektron daşaýjy hökmünde häsiýetlendirýär: ol NADH-dan elektronlary kabul edip, olary sitohrom c-ä geçirýär. Bu bolsa IV toplumyň işjeňligini ýokarlandyrýar we zynjyryň başlangyç bölegi bozulan ýagdaýynda-da ATP sintezini dikeldýär.

Habar berlen sanlar anykdyr. Öýjük we dokuma kesimi preparatlarynda IV toplumyň işjeňligi 30-dan 100 göterime çenli ýokarlanypdyr, kislorod sarp edilişi hem şoňa laýyklykda artdyrypdyr. Bu goşmaça elektronlaryň radikallar görnüşinde syzyp çykman, peýdaly iş edendigini görkezýär. Alakalarda insult modelinde bejergiden 24 sagat soň zeper ýeten sebitdäki ATP öndürilişi bejergi berilmedik haýwanlardakydan takmynan 30 göterim ýokary bolupdyr. Biochemistry (Moscow) žurnalyndaky 2022-nji ýylyň syn makalasy munuň soňraky netijelerini hem goşýar: oksidatiw stresiň, neýroinflammasiýanyň we apoptozyň azalmagy, şeýle hem monoamin oksidaza, azot oksidiniň sintazasyna, mitohondriýalaryň biogenezine, autofagiýa we nädogry eplenen beloklaryň toplanmagyna täsirler.

Diýmek, düşünje ýönekeý. Şikes elektronlaryň adaty ýoluny böwetleýär, metilen gögi bolsa aýlaw ýoluny hödürleýär. Mundan soňky ähli zat haýsy şikesiň bolandygyna, serişdäniň haçan berlendigine we nämäniň nähili ölçenendigine baglydyr.

Trawmatik şikes insult däldir

Beýniniň trawmatik şikesiniň modelinde güýç birden täsir edýär. Ilkinji zeper mehaniki bolýar: dokuma ýyrtylýar, damarlar üzülýär we gan-beýni päsgelçiligi birnäçe minudyň içinde açylýar. Metilen gögüniň täsir edip biljek bölegi, diri galan dokumadaky mitohondriýalaryň işi bozulyp, sowuklama ýaýrap we çişme toplanyp başlanda, birnäçe sagadyň we günüň dowamynda ýüze çykýan ikinji tolkun bolup biler. Bu barlaglardaky ahyrky görkezijiler şol yzygiderliligi görkezýär: zeperlenen ýeriň göwrümi, beýnidäki suwuň mukdary, zarba ýeten ýeriň golaýyndaky neýronlaryň diri galmagy we hereketiň dikelişi ýa-da labirintde öwrenmek ýaly soňraky özüni alyp baryş görkezijileri.

Insult ýa-da umumy işemiýa modelinde zeper ýetiriji hadysa başgaça bolýar. Gan akymy saklanýar, birnäçe minudyň içinde energiýa ýetmezçiligi döreýär we akymyň dikeldilmegi öz gezeginde reperfuziýa zeperini getirýär. Bu ýerde dozanyň berilmegi damardaky hadysa bilen sazlaşdyrylýar, köplenç dykylmadan ýa-da reperfuziýadan soňky birnäçe minudyň içinde berilýär. Ahyrky görkezijiler bolsa birnäçe sagatdan bir-iki güne çenli döwürde dokumanyň ýiti ýagdaýdaky ykbalyny san taýdan kesgitleýär: infarktyň ululygy, gan akymy we irki funksional dikeliş. Insult baradaky edebiýatlarda duş gelýän usullaryň biri öňünden bejergidir: haýwanlara damar dykylmazyndan öň doza berilýär. Bu öňüni almagy adamlarda kelle şikesi bilen bagly synagyň ahlak taýdan gaýtalap bilmejek görnüşinde barlaýar.

Insult boýunça netijeler şikes baradaky edebiýatlaryň iň güýçli bölegidir, emma olaryň arasynda täsiriň ýokdugyny iň aýdyň görkezýän netije hem bar. Beýniniň orta arteriýasy bir sagat dykylansoň, reperfuziýa wagtynda metilen gögi berlen alakalarda 2-nji günde infarktlar 30 göterim kiçi bolupdyr; howp astyndaky merkezi bölegiň we penumbra zolagynyň has köp bölegi saklanyp galypdyr (Shen, 2013). Hemişelik dykylma boýunça barlag howp astyndaky dokumanyň infarkta geçişiniň haýallandygyny görkezdi, ýöne synagdan geçirilen iki dozanyň hiç birinde-de 24 sagatdan soňky ahyrky infarkt göwrümi azalmady (Rodriguez, 2014). Dykylma boýunça üçünji barlag orta dozada infarktyň ululygyny takmynan ýarysyna çenli azaltdy we işemiýaly beýnide mitohondriýalaryň ultrastrukturasyny hem-de mitofagiýany göni barlady. Şol bir wagtda garaşylmadyk bir jikme-jiklik habar berildi: nekroz azalanda, ölçenen apoptoz ýokarlandy (Di, 2015). Umumy işemiýada bolsa pes dozanyň üznüksiz infuziýasy gippokampyň gowşak CA1 sebitinde sitohrom c oksidazanyň işjeňligini, ATP derejesini we mitohondriýa membranasynyň potensialyny dikeldipdir, şol neýronlary saklapdyr we giňişlik ýadyny gorapdyr (Lu, 2016). CA1 ölçeginiň üstünde biraz durup geçmäge mynasyp: bu zeperlenen beýniniň içinden alnan göni ATP we dem alyş zynjyry maglumatlarydyr; TBI baradaky edebiýatlar bolsa bulary köplenç ölçemekden däl-de, beýleki maglumatlardan netije çykarmakdan ugur alyp kesgitleýär.

Dowamly neýrodegenerasiýa bularyň ikisinden-de tapawutlanýar. Alsgeýmer, Parkinson we Hantington keselleriniň modellerinde haýwanlara birnäçe hepde ýa-da aýlap doza berilýär we beloklaryň toplanmagy, dopaminiň işlenişi ýa-da aň-biliş ukybynyň kem-kemden peselmegi ölçenýär. Bu ahyrky görkezijileriň zarbadan birnäçe gün soň ölçenen zeperlenen ýer bilen diýen ýaly hiç hili umumylygy ýok. Bir sütündäki netijäni beýlekisine geçirýän okyjylar tapyndyny synaglaryň hiç wagt geçmedik serhedinden geçirýärler. Neýrodegenerasiýa baradaky edebiýatlar boýunça gollanmamyz uzak möhletli barlaglary öz çäginde saklaýar, diňe insult boýunça subutnamalar bilen deňeşdirme bolsa damar dykylmagyna esaslanýan synaglary zarba esaslanýan synaglardan jikme-jik tapawutlandyrýar.

TBI modellerinde hakykatda näme edildi

Beýniniň trawmatik şikesinde metilen gögi boýunça adamlarda geçirilen hiç bir synag çap edilmedi. TBI baradaky ähli maglumatlar haýwanlarda, esasan alakalarda we syçanlarda geçirilen işlerden ybaratdyr. Olar az sanly synagyň töwereginde jemlenýär. Olary aýratyn agzamak möhümdir, sebäbi olaryň jikme-jiklikleriniň arasyndaky tapawutlar gysgaça synlarda köplenç ýitýär.

Gözegçilikli beýni gabygyna zarba modeliniň iň irki barlagynda alakalara ýeňil zarbadan bir sagat soň damar içine 1 mg/kg, soňra üç sagat geçende 0.5 mg/kg berlipdir (Watts, 2014). Iki hepdelik yzarlamanyň dowamynda bejergi berlen haýwanlarda MRI arkaly ölçenen zeperlenen ýeriň göwrümi pesligine galypdyr. Ýöreýiş synagynda aýagy nädogry basmak ýagdaýlary 1-nji, 2-nji we 7-nji günlerde statistik taýdan ähmiýetli azaldy, ýöne 14-nji günde beýle bolmady. 14-nji günde mikroskop astynda zeperlenen beýni gabygyndaky dargaýan neýronlaryň sany her görüş meýdanynda 368-e garşy 270, adatdan daşary Nissl reňklenmesi bolsa 73-e garşy 41 boldy. Başgaça aýdylanda, irki gorag bardy, emma özüni alyp baryşdaky artykmaçlyk ikinji hepdede gowşady.

Ýaýran şikes modelinde syçanlaryň orta çyzygynda suwuklyk basyşy bilen zarba döredilip, ýarym sagadyň içinde damar içine bir gezek 2 mg/kg doza berlipdir (Fenn, 2015). Bejergi berlen haýwanlarda sowuklama bilen bagly genleriň ekspressiýasy pesräk, sowuklama işjeňligi bolan mikrogliýalar azrak, göze ilýän çişme pesräk bolupdyr we 7-nji günde depressiýa meňzeş özüni alyp baryş bolmandyr. Täsir tapylmadyk netijeler hem şonça möhümdir: şikesiň özi beýnidäki suwuň mukdaryny diňe az-kem ýokarlandyrypdyr, metilen gögi bolsa beden agramynyň ýitmeginiň ýa-da hereket sazlaşygynyň bozulmagynyň öňüni almandyr. Sowuklama garşy täsir doly gorag bilen bir zat däldir.

Syçanlarda geçirilen iki barlag birmeňzeş tertibi ulanypdyr: bir sagatdan soň 1 mg/kg, alty sagatdan soň 0.5 mg/kg, soňra üç günläp her gün doza berlipdir. Olar mehanizm baradaky maglumatlary hem giňeldipdir. Beýni gabygyna zarba modelinde bejergi 24 sagatda, 72 sagatda we 14-nji günde zeperlenen ýeriň göwrümini kiçeldip, neýronlary saklapdyr we autofagiýa markerlerini ýokarlandyrypdyr (Zhao, 2016). Suwuklyk basyşy bilen zarba modelinde bolsa ol neýronlaryň apoptozyny azaldypdyr, geçirijiligi artan gan-beýni päsgelçiligini berkidipdir we iki hepdäniň dowamynda newrologiki ballary gowulandyrypdyr (Shen, 2019). Emma Zhao barlagynda 72 sagada ýetilende beýnidäki suwuň mukdarynda tapawut görünmändir, Shen barlagynda bolsa 1-nji we 3-nji günlerde rotarod synagynyň netijelerinde tapawut bolmandyr. Zeperlenen ýer we öýjükleriň diri galmagy bilen bagly ahyrky görkezijiler üýtgäpdir; çişme we irki hereket görkezijileri bolsa hemişe olaryň yzyna eýermändir.

Wagt taýdan aýratyn tapawutlanýan barlag gijikdirilen doza synagydyr (Watts, 2016). Şol bir zarba modeli ulanylyp, ilkinji doza şikesden 24 sagat soň berlipdir. 2-nji güne çenli gijikdirilen topar zeperlenen ýeriň göwrüminiň azalmagy boýunça ilkinji sagatlarda bejergi berlen haýwanlar bilen deňeşdirerlik netije görkezipdir we bu azalma 7-nji hem-de 14-nji günlerde saklanypdyr. Özüni alyp baryş bilen bagly alamat gowşagrak bolupdyr: gijikdirilen toparda aýagy nädogry basmagyň gowulanmagy statistik taýdan ähmiýetli bolmadyk meýil bolupdyr. Bir barlaghana, bir model, bir 24 sagatlyk wagt aralygy. Bu täsir edip boljak wagt aralygynyň ilkinji sagatlardan aňry geçýändiginiň hakyky subutnamasydyr, emma şol pikir üçin ähli subutnama-da diňe şundan ybaratdyr. Başga ýerlerde «gijikdirilen» sözüniň duzagyna üns beriň: adynda gijikdirilen neýrogorag agzalýan rus barlaglar tapgyrynda doza 30 minutdan soň berlipdir. Olar «gijikdirilen» diýmek bilen giç başlamagy däl-de, uzak dowam edýän netijeleri göz öňünde tutupdyrlar.

Alakalarda ýerli şikes boýunça has kiçi barlag wagt meselesiniň beýleki tarapyny tamamlaýar: şikesiň öň ýanynda hem-de ondan 30 minut soň doza berilmegi el-aýaklaryň işiniň bozulmagyny azaldypdyr (Stelmashook, 2019). Öňünden bejergi barlaghanada hut şikesiň wagtyny barlaghananyň özi kesgitleýändigi üçin işleýär.

Bu ýerde doza berk üns bermek möhümdir. Syn makalalary pes dozalaryň mitohondrial dem alşy höweslendirýändigini, ýokary dozalaryň bolsa ony basyp ýatyrýandygyny beýan edýär. Bu metilen gögüniň farmakologiýasynda duş gelýän şol bir iki fazaly görnüşdir. Şonuň üçin netijeleri «gök serişde näçe köp bolsa, dikeliş şonça gowy» diýip düşündirip bolmaz. Her barlag egriniň diňe bir nokadyny synagdan geçirýär. Doza bilen jogabyň arasyndaky baglanyşygy düşündirýän makala bu egrini dürli modeller boýunça yzarlaýar, howpsuzlyk we ýaramaz täsirler baradaky syn bolsa ýokary dozalaryň başga nähili täsir edýändigini beýan edýär.

Tablisany setir boýunça okaň: şol bir birleşme, üç dürli wagt tertibi. Öňüni alyş orta setire, dessine bejergi ilkinji iki setire, gijikdirilen netijeler bolsa birinji we üçünji setirlere degişlidir.

Öňüni alyş, dessine bejergi, gijikdirilen netijeler

Öňüni alyş baradaky pikire nädogry düşünmek iň aňsatdyr. Işemiýa modellerinde damar dykylmazyndan öň doza berlen haýwanlaryň ýagdaýy has gowy bolýar. Käte bu netije metilen gögi islendik beýnini geljekdäki islendik zyýanly täsirden goraýan ýaly getirilýär. Ol beýle zady görkezmeýär. Ol alternatiw elektron ýoly bilen öňünden taýýarlanan mitohondriýalaryň meýilleşdirilen gan akymynyň ýitmegine has gowy çydamlydygyny görkezýär. Hiç kim kelle şikesini meýilleşdirmeýär.

TBI boýunça subutnamalar esasan dessine bejerginiň töwereginde jemlenýär. Zarbadan soňky sagatlarda doza bermek heniz dowam edýän ikinji derejeli şikes hadysalarynyň zynjyryna gönükdirilýär: energiýa ýetmezçiligi, oksidatiw stres, sowuklama, çişme. Bu ýerde gowulanýan zeperlenen ýer we çişme görkezijileri hakyky bejergi täsirleridir, emma olar ýyrtylan dokumany öňki ýagdaýyna getirmek däl-de, bir prosesi bejermekdir.

Gijikdirilen netijeler üçünji düşünjedir. Şikesden birnäçe hepde soň ölçenen özüni alyp baryş ýa-da degeneratiw modeliň birnäçe aýynda ölçenen beloklaryň işlenişi irki goragyň saklanandygyny ýa-da haýal prosesleriň ugrunyň üýtgändigini anyklaýar. 24 sagatda kiçiräk zeperlenen ýer, ilkinji doza 24 sagat gijikdirilip berlenden soň özüni alyp baryşdaky statistik taýdan ähmiýetli bolmadyk meýil we dowamly doza bermegiň birnäçe aýyndan soň labirint synagynda gowulanma — bular üç dürli subutnama talaby bolan üç dürli pikirdir. Häzirki wagtda diňe birinjisi öz subutnama derejesini bir gezekden köp kanagatlandyrýar.

Bu subutnamalaryň görkezip bilmeýän zatlary

Ýokardaky her netijäniň şol bir çägi bar. Gemrijileriň mitohondriýalary metilen gögüne adam mitohondriýalarynda-da bolup biljek görnüşde jogap berýär. Emma takyk sazlanan zarbadan birnäçe minut soň damar içine doza berlen alaka, ýykylandan birnäçe sagat soň gyssagly kömek bölümine gelen adam däldir. Anesteziýa, şikesiň gözegçilikde saklanan agyrlygy, ýaş we sagdyn haýwanlar hem-de gysga yzarlama döwri netijeleriň adamlara geçirilip bilinjek çägini daraldýar. Metilen gögi boýunça partlama şikesiniň barlagy asla ýok, şonuň üçin harby okyjylar üçin iň möhüm şikes görnüşi iň az subutnamaly görnüşdir.

Şeýle hem bu ýerde haýwan dozalaryny adam dozalaryna geçirmek teklip edilmeýär. Haýwanlar baradaky edebiýatlarda synaga gözegçiligi üpjün etmek üçin saýlanan dozalar damar içine we garyn boşlugyna berilýär; bular bölek satuwda satylýan agyzdan kabul edilýän damjalar däldir. Bu barlaglaryň hiç biri adam üçin bejergi tertibini kesgitlemeýär we bu ýerde metilen gögi kelle şikesiniň standart bejergisi bilen bilelikde synagdan geçirilmeýär.

Şonuň üçin dogruçyl jemleme bir abzasa sygýar. Gemrijilerde trawmatik ýa-da işemiki beýni şikesiniň wagtyna golaý berlen metilen gögi mitohondriýalaryň energiýa öndürilişini saklaýar we şol saklanyşdan soň zeperlenen ýerler kiçelýär hem-de dikeliş ballary gowulanýar. Zarba boýunça bir barlagda ilkinji doza 24 sagat gijikdirilip berlende-de, zeperlenen ýere täsiriň bir bölegi saklandy. Bularyň haýsydyr biriniň şikeslenen adam beýnisinde bolup geçýändigi synagdan geçirilmedi. TBI we insult baradaky edebiýatlar dürli wagtlarda berlen serişdäni dürli ahyrky görkezijiler boýunça barlaýar. Bu subutnamalara daýanyp anyk kepillik satýan islendik adam synaglarda hiç wagt bolmadyk bir düzümi goşýar.