เมทิลีนบลูสำหรับภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวและภาวะช็อกจากการติดเชื้อ: การทดลองทางคลินิกบอกอะไร

ผู้ป่วยรายหนึ่งออกจากห้องผ่าตัดหลังผ่าตัดหัวใจ โดยมีปริมาตรเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีเป็นปกติ แต่ความดันโลหิตกลับไม่สามารถคงระดับไว้ได้ อีกเตียงหนึ่ง ผู้ป่วยที่ติดเชื้อรุนแรงต้องได้รับนอร์เอพิเนฟรินในขนาดที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ เพื่อรักษาความดันให้สูงกว่าเป้าหมาย ทั้งสองกรณีเกี่ยวข้องกับหลอดเลือดที่สูญเสียแรงตึงตัว และทำให้แพทย์เวชบำบัดวิกฤตลองใช้เมทิลีนบลู บทความนี้ทบทวนว่าการทดลองทางคลินิกทดสอบอะไรจริง ๆ และพบผลอย่างไร

เนื้อหาต่อไปนี้แบ่งตามข้อแตกต่างสองประการ ประการแรก ภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวหลังผ่าตัดหัวใจและภาวะช็อกจากการติดเชื้อเป็นคนละโรค และมีรูปแบบการทดลองต่างกัน จึงแยกกล่าวถึงในคนละหัวข้อ ประการที่สอง การต้องใช้ยากระตุ้นความดันโลหิตน้อยลงไม่เท่ากับการมีโอกาสรอดชีวิตมากขึ้น การทดลองส่วนใหญ่วัดผลอย่างแรก แต่แทบไม่มีการทดลองใดมีขนาดใหญ่พอที่จะให้คำตอบชัดเจนสำหรับอย่างหลัง

เหตุใดเมทิลีนบลูจึงอาจเพิ่มแรงตึงตัวของหลอดเลือด

หลอดเลือดแดงตีบลงและขยายขึ้นเมื่อกล้ามเนื้อเรียบหดตัวและคลายตัว โดยเส้นผ่านศูนย์กลางนี้เป็นตัวกำหนดแรงต้านทานหลอดเลือดทั่วร่างกายเป็นส่วนใหญ่ สัญญาณหนึ่งที่ทำให้กล้ามเนื้อคลายตัวเริ่มจากไนตริกออกไซด์ ผ่านเอนไซม์กัวนิเลตไซเคลสชนิดละลายน้ำ ไปยังไซคลิก GMP ซึ่งส่งเสริมการคลายตัว เมทิลีนบลูรบกวนวิถีนี้ จึงสามารถต้านการขยายตัวอย่างมากของหลอดเลือดในภาวะช็อกได้ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของมันไม่ได้จำกัดอยู่ที่การยับยั้งจุดใดจุดหนึ่งโดยเฉพาะ: ในงานทดลองเกี่ยวกับการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์และการคลายตัวของหลอดเลือด เมทิลีนบลูออกฤทธิ์มากกว่าหนึ่งจุดในลำดับการส่งสัญญาณ งานนั้นอธิบายกลไกที่เป็นไปได้ แต่ไม่ได้ทำนายการตอบสนองของความดันโลหิตในผู้ป่วยแต่ละราย

การทดลองทั้งหมดด้านล่างใช้เมทิลีนบลูทางหลอดเลือดดำในโรงพยาบาล ร่วมกับการดูแลผู้ป่วยวิกฤตตามมาตรฐาน ไม่มีการทดลองใดในบทความนี้ทดสอบผลิตภัณฑ์ชนิดรับประทานที่ใช้ที่บ้าน

ภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวหลังผ่าตัดหัวใจ

ภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวในที่นี้หมายถึงแรงตึงตัวของหลอดเลือดที่ลดลงอย่างรุนแรงหลังใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม: ความดันและแรงต้านทานต่ำ ทั้งที่ยังมีปริมาตรเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีคงอยู่ หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มสำหรับการรักษาภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวที่เกิดขึ้นแล้ว ส่วนใหญ่พึ่งพาการทดลองขนาดเล็กเพียงหนึ่งงาน อีกสองการทดลองทดสอบเมทิลีนบลูก่อนหรือระหว่างผ่าตัดเพื่อป้องกันภาวะนี้ ซึ่งเป็นคำถามทางคลินิกคนละประเด็น

ในการทดลองแบบสุ่มของ Levin และคณะเกี่ยวกับภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวที่เกิดขึ้นแล้วหลังผ่าตัด ผู้ป่วย 56 รายได้รับการจัดสรรให้รับยา 1.5 mg/kg โดยหยดเข้าหลอดเลือดดำตลอดหนึ่งชั่วโมง หรือรับยาหลอก ภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวหายไปอย่างรวดเร็วในกลุ่มที่ได้รับยา ขณะที่ผู้ป่วยกลุ่มยาหลอก 8 จาก 28 รายยังมีภาวะนี้นานเกิน 48 ชั่วโมง และจำนวนผู้เสียชีวิตอยู่ที่ 0 จาก 28 ราย เทียบกับ 6 จาก 28 ราย ผลด้านการแก้ภาวะช็อกนั้นโดดเด่น แต่ผู้ป่วย 56 รายไม่เพียงพอที่จะยืนยันผลต่อการรอดชีวิต และความแตกต่างด้านการเสียชีวิตยังไม่มั่นคงพอที่จะนำไปสรุปใช้ทั่วไป

การทดลองด้านการป้องกันให้ผลที่ไม่สอดคล้องกัน ในการศึกษาของ Ozal และคณะในผู้ป่วยผ่าตัดบายพาสหลอดเลือดหัวใจที่มีความเสี่ยงสูง การหยดยาก่อนผ่าตัดลดการเกิดภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวจาก 13 จาก 50 ราย เหลือ 0 จาก 50 ราย Maslow และคณะพบผลระหว่างผ่าตัดขณะใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียมที่คงอยู่เพียงช่วงสั้นกว่า ขณะที่ Cho และคณะแทบไม่พบข้อได้เปรียบด้านการไหลเวียนโลหิตหรือการใช้ยากระตุ้นความดันโลหิต ควรพิจารณาการป้องกันในผู้ป่วยผ่าตัดที่ผ่านการคัดเลือก กับการแก้ไขภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวที่เกิดขึ้นแล้ว เป็นข้อกล่าวอ้างแยกกันซึ่งมีหลักฐานคนละชุด

ภาวะช็อกจากการติดเชื้อ

ภาวะช็อกจากการติดเชื้อประกอบด้วยการติดเชื้อร่วมกับความล้มเหลวของระบบไหลเวียนโลหิตที่ยังคงอยู่หลังให้สารน้ำ นอร์เอพิเนฟรินจึงเป็นยาหลักในการดูแล และการทดลองมุ่งถามว่าเมทิลีนบลูช่วยลดระยะเวลาที่ต้องได้รับคาเทโคลามีนได้หรือไม่ แนวโน้มของผลมีความสอดคล้องกันมากกว่าในกรณีผ่าตัด แต่ยังมีความแตกต่างระหว่างการศึกษา และเป็นผลด้านการลดความต้องการยากระตุ้นความดันโลหิต ไม่ใช่การรอดชีวิต

การทดลองยุคใหม่ที่ใหญ่ที่สุดคือการศึกษาแบบสุ่มปี 2023 ของ Ibarra-Estrada และคณะเกี่ยวกับการใช้เมทิลีนบลูเป็นการรักษาเสริมตั้งแต่ระยะแรก ซึ่งมีผู้ใหญ่ 91 รายในการวิเคราะห์ ผู้เข้าร่วมได้รับยาหยดเข้าหลอดเลือดดำเป็นเวลาหกชั่วโมงต่อวัน รวมสามครั้ง หรือได้รับยาหลอกที่มีลักษณะสอดคล้องกัน โดยให้ร่วมกับนอร์เอพิเนฟริน ไฮโดรคอร์ติโซน และวาโซเพรสซินตามข้อบ่งชี้ ค่ามัธยฐานของระยะเวลาจนหยุดยากระตุ้นความดันโลหิตได้อยู่ที่ 69 ชั่วโมง เทียบกับ 94 ชั่วโมง ขณะที่อัตราการเสียชีวิตและระยะเวลาการใช้เครื่องช่วยหายใจใกล้เคียงกัน การทดลองก่อนหน้านี้มีขนาดเล็กกว่า: การศึกษานำร่องของ Kirov และคณะในผู้ป่วย 20 ราย พบว่าลดการใช้คาเทโคลามีนได้มาก โดยให้ยา 2 mg/kg แบบฉีดครั้งเดียว ตามด้วยการหยดยาในขนาดที่เพิ่มขึ้นเป็นลำดับ ส่วน Memis และคณะพบว่าความดันเลือดแดงเฉลี่ยหลังหยดยาสูงกว่า (85 เทียบกับ 74 mmHg) แต่ไม่ได้กำหนดตัวชี้วัดการลดความต้องการยากระตุ้นความดันโลหิต ในทางตรงกันข้าม การทดลองที่มียาหลอกเป็นกลุ่มควบคุมของ Dong และคณะในผู้ป่วย 72 รายไม่พบข้อได้เปรียบที่มีความหมายด้านนอร์เอพิเนฟรินหรือความดัน และการเปรียบเทียบหนึ่งงานพบว่าวาโซเพรสซินเหนือกว่าเมทิลีนบลูเมื่อใช้เป็นยากระตุ้นความดันโลหิตตัวที่สอง ณ 12 และ 24 ชั่วโมง งานหาขนาดยาของ Juffermans และคณะ พบว่าความดันและแรงต้านทานเพิ่มขึ้นตามขนาดยา โดยมีข้อกังวลเรื่องเลือดไปเลี้ยงอวัยวะในช่องท้องลดลงที่ขนาด 7 mg/kg

ตารางการทดลอง

IV หมายถึงการให้ทางหลอดเลือดดำ NE หมายถึงนอร์เอพิเนฟริน MAP หมายถึงความดันเลือดแดงเฉลี่ย SVR หมายถึงแรงต้านทานหลอดเลือดทั่วร่างกาย แต่ละแถวแสดงการให้ยาในการศึกษา ไม่ใช่คำแนะนำในการรักษา

หลักฐานเหล่านี้แสดงว่าการเสียชีวิตลดลงหรือไม่?

การวิเคราะห์รวมให้ผลที่ดูเป็นบวกมากกว่าการทดลองแต่ละงาน แต่ค่าประมาณที่เป็นบวกนั้นอ่อนลงเมื่อพิจารณาอย่างละเอียด การสังเคราะห์หลักฐานจากการทดลองภาวะช็อกจากการติดเชื้อหกงานในปี 2024 พบอัตราส่วนความเสี่ยงของการเสียชีวิตระยะสั้นที่ 0.66 แต่ผลนั้นไม่มีนัยสำคัญเมื่อคัดการทดลองที่มีความเสี่ยงต่ออคติสูงออก การสังเคราะห์ล่าสุดที่รวมเฉพาะการทดลองแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุม ครอบคลุมเก้าการทดลองและผู้ป่วย 535 ราย พบอัตราส่วนออดส์ของการเสียชีวิตภายใน 28 ถึง 30 วันที่ 0.73 โดยมีช่วงความเชื่อมั่นตั้งแต่ 0.40 ถึง 1.36 ซึ่งไม่มีนัยสำคัญ และการวิเคราะห์แบบลำดับของการทดลองประเมินว่าจำเป็นต้องมีผู้ป่วย 1,773 ราย เทียบกับข้อมูลที่มีอยู่เพียงไม่กี่ร้อยราย ข้อสรุปที่ตรงไปตรงมาคือ ยังไม่มีหลักฐานยืนยันประโยชน์ด้านการรอดชีวิต ไม่ใช่มีหลักฐานพิสูจน์แล้วว่าไม่มีประโยชน์ดังกล่าว

ข้อสังเกตด้านความปลอดภัยจากหลักฐานในโรงพยาบาล

ผลที่พบได้บ่อยในการทดลองคือปัสสาวะสีน้ำเงินหรือสีเขียวและสีผิวเปลี่ยน โดยมีระดับเมทฮีโมโกลบินเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ความเสี่ยงร้ายแรงอ้างอิงจากข้อมูลผลิตภัณฑ์ชนิดให้ทางหลอดเลือดดำที่ได้รับอนุญาต มากกว่าจำนวนเหตุการณ์ในการทดลอง ได้แก่ กลุ่มอาการเซโรโทนินเมื่อใช้ร่วมกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินหรือโอปิออยด์ ข้อห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะพร่อง G6PD เนื่องจากความเสี่ยงต่อเม็ดเลือดแดงแตก ค่าจากเครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วที่ต่ำกว่าความเป็นจริงระหว่างหยดยาและช่วงสั้น ๆ หลังหยดยา และความดันโลหิตสูงซึ่งมีรายงานเป็นอาการไม่พึงประสงค์ การทดลองยุคใหม่หลายงานคัดผู้ป่วยที่มีภาวะพร่อง G6PD หรือเพิ่งได้รับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินออก ดังนั้นตารางความปลอดภัยที่ไม่พบปัญหาของการทดลองเหล่านี้จึงไม่ได้ประเมินความเสี่ยงในกลุ่มดังกล่าว ควรพิจารณาหลักฐานนี้ร่วมกับภาพรวมการใช้ทางคลินิกที่ครอบคลุมกว่า และการประเมินความปลอดภัยด้วย; ผู้อ่านที่ไม่คุ้นเคยกับรูปแบบการทดลองอาจเริ่มจากคู่มือการอ่านงานวิจัยเมทิลีนบลู

ภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวและภาวะช็อกจากการติดเชื้ออาจสมควรได้รับการทบทวนเชิงลึกแยกกันหากมีหลักฐานเพิ่มขึ้น แต่เอกสารวิจัยในปัจจุบันสามารถสรุปรวมอยู่ในบททบทวนด้านเวชบำบัดวิกฤตฉบับเดียวได้: มีฤทธิ์หดหลอดเลือดและลดความต้องการยากระตุ้นความดันโลหิตจริง โดยเห็นชัดที่สุดในภาวะหลอดเลือดสูญเสียแรงตึงตัวที่เกิดขึ้นแล้วและภาวะช็อกจากการติดเชื้อระยะแรก แต่ยังไม่มีหลักฐานแสดงว่าช่วยเพิ่มการรอดชีวิต และมีข้อจำกัดด้านความปลอดภัยที่ทำให้ต้องคัดผู้ป่วยหลายกลุ่มออก ผู้ที่เผชิญภาวะเหล่านี้อยู่ในการดูแลผู้ป่วยวิกฤตอยู่แล้ว และการใช้เมทิลีนบลูในบริบทนี้เป็นการตัดสินใจในหอผู้ป่วยวิกฤตโดยทีมรักษา ไม่ใช่การรักษาที่บ้านซึ่งอนุมานจากการให้ยาเข้าหลอดเลือดดำในโรงพยาบาล