Methylene blue ทำให้เกิดมะเร็งหรือไม่? งานศึกษาด้านพิษวิทยาบอกอะไร

Methylene blue แสดงสัญญาณการเกิดเนื้องอกในการทดลองระยะยาวในสัตว์ และให้ผลบวกในการทดสอบความเสียหายต่อสารพันธุกรรมในห้องปฏิบัติการหลายแบบ ผลเหล่านี้ควรได้รับการพิจารณา แต่ไม่ได้ระบุความน่าจะเป็นที่บุคคลหนึ่งจะเป็นมะเร็งหลังจากได้รับสารในลักษณะใดลักษณะหนึ่ง

การประเมินของ IARC ที่เผยแพร่ในปี 2016 จัด methylene blue ไว้ใน Group 3 ซึ่งหมายความว่ายังไม่สามารถจัดประเภทการก่อมะเร็งในมนุษย์ได้ คณะทำงานไม่มีข้อมูลมะเร็งในมนุษย์และประเมินว่าหลักฐานจากสัตว์มีจำกัด Group 3 ไม่ได้หมายความว่าพิสูจน์แล้วว่าไม่มีอันตราย เช่นเดียวกัน การพบผลในสัตว์ไม่ได้หมายความว่าการสัมผัสทุกแบบในมนุษย์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นสาเหตุของมะเร็ง

สามคำถามที่ต้องตอบแยกจากกัน

การก่อมะเร็ง (carcinogenicity) เกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอก การศึกษาระยะยาวในสัตว์สามารถตรวจพบรูปแบบของเนื้องอกหลังจากการสัมผัสที่กำหนดไว้ ความเป็นพิษต่อสารพันธุกรรม (genotoxicity) เกี่ยวข้องกับความเสียหายต่อสารพันธุกรรมหรือเหตุการณ์ในเซลล์ที่เกี่ยวข้อง ผลบวกจากการทดสอบการกลายพันธุ์เป็นสัญญาณเตือน แต่ไม่ได้เป็นการนับจำนวนมะเร็งในคนโดยตรง ความเสี่ยงในมนุษย์ เกี่ยวข้องกับความเป็นไปได้ที่จะเกิดอันตรายภายใต้เงื่อนไขการสัมผัสจริง

คำถามเหล่านี้ต้องใช้การวัดที่แตกต่างกัน การนับแบคทีเรียกลายพันธุ์ การตรวจเซลล์เม็ดเลือดของหนู และการวินิจฉัยเนื้องอกจากการชันสูตรไม่ใช่จุดยุติการศึกษาที่ใช้แทนกันได้ เช่นเดียวกับการทดลองด้านการรักษาที่แสดงว่าสารชนิดหนึ่งทำลายเซลล์มะเร็ง ก็ไม่ได้พิสูจน์ว่าการสัมผัสซ้ำ ๆ สามารถเริ่มต้นการเกิดเนื้องอกในเนื้อเยื่อปกติได้หรือไม่ ประเด็นเกี่ยวกับการรักษามีการกล่าวถึงแยกต่างหากใน methylene blue ในงานวิจัยมะเร็ง

เปรียบเทียบการศึกษา: การสัมผัสเรื้อรังที่ใช้จริง

การทดลองหลักใช้ methylene blue trihydrate โดยให้ใน methylcellulose ในน้ำความเข้มข้น 0.5% ผ่านการป้อนทางปากด้วยสายเข้าสู่กระเพาะอาหาร ซึ่งเป็นวิธีให้สารในปริมาณที่วัดได้ผ่านท่อเข้าสู่กระเพาะอาหาร ในการศึกษาเรื้อรัง แต่ละกลุ่มขนาดสารประกอบด้วยสัตว์เพศผู้ 50 ตัวและเพศเมีย 50 ตัวของแต่ละชนิด ให้สารห้าวันต่อสัปดาห์เป็นเวลาสองปี ตาม รายงานการศึกษาของ Auerbach และคณะ

ตารางนี้คง ข้อสรุปของ NTP ที่แยกตามชนิดสัตว์ ปริมาณระบุเป็นมิลลิกรัมของสารที่ทดสอบต่อน้ำหนักตัวสัตว์หนึ่งกิโลกรัมในวันที่ให้สาร ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับมนุษย์ สัตว์ในกลุ่มขนาดศูนย์ได้รับตัวพา

“มีหลักฐานบางส่วน” เป็นหมวดหมู่ของ NTP สำหรับผลการทดลองเชิงบวกที่มีน้ำหนักของหลักฐานน้อยกว่า “หลักฐานชัดเจน” ส่วน “หลักฐานยังไม่ชัดเจน” ใช้อธิบายผลที่มีความไม่แน่นอน หมวดหมู่เหล่านี้สะท้อนความหนักแน่นของหลักฐาน ไม่ใช่เปอร์เซ็นต์ความเสี่ยงหรือการจัดอันดับว่าสารนั้นมีศักยภาพในการก่อมะเร็งมากเพียงใด

ผลในหนูแรทเพศผู้ไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องตามขนาดสาร adenoma หรือ carcinoma ของเซลล์ไอส์เลตในตับอ่อนพบในสัตว์กลุ่มควบคุม 4/50 ตัว และพบในสัตว์ 9/50, 14/50 และ 8/50 ตัวตามลำดับเมื่อขนาดสารเพิ่มขึ้น งานวิจัยที่ตีพิมพ์รายงานนัยสำคัญทางสถิติเฉพาะขนาดระดับกลางเท่านั้น ดังนั้น การอธิบายว่าเพิ่มขึ้นเป็นเส้นตรงอย่างง่ายจึงไม่ถูกต้อง แต่ก็ไม่ได้พิสูจน์ว่าขนาดสูงสุดมีผลป้องกัน adenoma เป็นเนื้องอกชนิดไม่ร้าย ส่วน carcinoma เป็นเนื้องอกชนิดร้าย จุดยุติการศึกษาที่รวมสองชนิดเข้าด้วยกันไม่ควรถูกอธิบายราวกับว่าเนื้องอกทุกก้อนที่นับได้เป็นมะเร็ง

เหตุใดบทสรุปต่าง ๆ จึงดูขัดแย้งกัน

ข้อมูลการสั่งใช้ PROVAYBLUE ฉบับปัจจุบัน รายงานผลที่ตับอ่อนของหนูแรทเพศผู้ แต่ระบุว่าไม่พบผลด้านเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับยาในหนูเมาส์ งานวิจัยระบุว่าการเพิ่มขึ้นของเนื้องอกในหนูเมาส์ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ แม้จะพบแนวโน้มเชิงบวก อย่างไรก็ตาม NTP ยังคงกำหนดหมวดหมู่สำหรับหนูเมาส์ตามที่แสดงไว้ข้างต้น

การวิเคราะห์การศึกษาในสัตว์ของ IARC อธิบายความแตกต่างทางสถิติที่สำคัญประการหนึ่ง: ผลที่ลำไส้ของหนูเมาส์เพศผู้มีแนวโน้มตามขนาดสารอย่างมีนัยสำคัญ แต่แต่ละกลุ่มที่ได้รับสารไม่ได้แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบเป็นคู่กับกลุ่มควบคุม การทดสอบรูปแบบโดยรวมตลอดช่วงขนาดสารแตกต่างจากการทดสอบแต่ละกลุ่มแยกกัน ผู้อ่านควรคงแหล่งที่มาและถ้อยคำของแหล่งนั้นไว้ แทนที่จะย่อผลทั้งหมดเป็นเพียง “หนูเมาส์เป็นมะเร็ง” หรือ “การศึกษาในหนูเมาส์ให้ผลลบ” ไม่มีข้อมูลใดในส่วนนี้ให้ค่าอัตรามะเร็งในมนุษย์ที่วัดได้

เปรียบเทียบการศึกษา: จุดยุติด้านความเสียหายต่อสารพันธุกรรม

หัวข้อความเป็นพิษต่อสารพันธุกรรมใน NTP Technical Report 540 อธิบายการทดลองอีกชุดหนึ่ง S9 คือส่วนผสมในห้องปฏิบัติการที่มีเอนไซม์จากตับ ใช้จำลองการกระตุ้นผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึม การมี S9 ไม่ได้ทำให้การทดสอบระดับเซลล์กลายเป็นการศึกษาการสัมผัสทั้งร่างกาย

Micronucleus คือโครงสร้างนิวเคลียร์ขนาดเล็กเพิ่มเติมที่อาจสะท้อนการแตกหักหรือการสูญเสียโครโมโซมระหว่างการแบ่งเซลล์ ผลลบจากการทดสอบเซลล์เม็ดเลือดตอบได้เฉพาะคำถามนั้นในเซลล์ที่เก็บมาตรวจ ไม่สามารถตัดความเป็นไปได้ของความเสียหายต่อ DNA ทุกชนิดในทุกอวัยวะได้ ในทางกลับกัน ผลบวกจากการทดสอบเซลล์เพาะเลี้ยงก็ไม่ได้บอกว่าเนื้อเยื่อของคนได้รับความเข้มข้นเท่าใด

ข้อมูลการสั่งใช้ยังบันทึกรูปแบบโดยรวมแบบเดียวกัน ได้แก่ ผลบวกในการทดสอบแบคทีเรียและเซลล์เพาะเลี้ยง และผลลบในการทดสอบ micronucleus ในหนูเมาส์ การเรียก methylene blue เพียงว่า “เป็นพิษต่อสารพันธุกรรม” หรือ “ไม่เป็นพิษต่อสารพันธุกรรม” ทำให้ข้อมูลที่สำคัญต่อการตีความหายไป

สิ่งนี้หมายความอย่างไรต่อการสัมผัสในมนุษย์

การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้ให้ค่าเกณฑ์รายวันที่ผ่านการตรวจสอบแล้วว่าปลอดภัยจากมะเร็งสำหรับมนุษย์ การนำขนาดสารในหนูแรทไปหารด้วยปัจจัยน้ำหนักตัวไม่สามารถแก้ความแตกต่างด้านการดูดซึม เมแทบอลิซึม วิธีการสัมผัส ความถี่ในการสัมผัส หรือระยะเวลาตลอดชีวิตได้ ผลที่ได้จะเป็นเพียงปริมาณที่แปลงค่าแล้ว ไม่ใช่หลักฐานยืนยันความปลอดภัย

การทดลองป้อนสารทางปากด้วยสายเป็นเวลาสองปีและการให้ทางหลอดเลือดดำระยะสั้นภายใต้การดูแลทางการแพทย์ตั้งคำถามคนละแบบ ความแตกต่างนี้ทำให้ไม่สามารถนำตัวเลขไปเทียบโดยตรงได้ แต่ไม่ได้ลบล้างผลที่พบในสัตว์ การประเมินที่มีประโยชน์ควรเริ่มจากสารประกอบและสูตรผลิตภัณฑ์ที่แน่นอน ปริมาณ วิธีการสัมผัส ความถี่ ระยะเวลา และเหตุผลในการใช้ คำว่า “ไม่กี่หยด” ไม่ได้ระบุทั้งความเข้มข้นและปริมาตรที่วัดได้

หากให้ methylene blue ด้วยเหตุผลทางการแพทย์ ผลการพบเนื้องอกเพียงอย่างเดียวไม่สามารถระบุได้ว่าประโยชน์ของการรักษานั้นมากกว่าความเสี่ยงหรือไม่ หากกำลังพิจารณาการใช้ซ้ำโดยสมัครใจ ความเสี่ยงมะเร็งระยะยาวที่ยังไม่ได้วัดไม่ควรถูกอธิบายว่าเป็นศูนย์ ประเด็นที่เกิดขึ้นในระยะใกล้กว่า รวมถึงปฏิกิริยาระหว่างยาและความไวต่อการสลายตัวของเม็ดเลือดแดง มีอธิบายไว้ใน ผลข้างเคียงและข้อห้ามใช้

สำหรับการอ่านเพิ่มเติม ใช้ คลังงานวิจัย เพื่อแยกการศึกษาในมนุษย์ออกจากการทดลองในสัตว์และเซลล์ คำถามสำคัญสำหรับงานวิจัยแต่ละฉบับคือ ได้ทดสอบการสัมผัสแบบใด และวัดผลลัพธ์อะไรจริง ๆ