การทดสอบการซึมเข้าของสีย้อมเมทิลีนบลู: ขวดไวอัลที่ใสพิสูจน์อะไรได้

การทดสอบการซึมเข้าของสีย้อมเมทิลีนบลูตรวจสอบว่า สารละลายสีย้อมภายนอกสามารถเข้าสู่บรรจุภัณฑ์ที่ปิดผนึกภายใต้สภาวะท้าทายที่กำหนดได้หรือไม่ สีย้อมสีน้ำเงินภายในแอมพูลหรือขวดไวอัลอาจบ่งชี้ถึงรอยรั่ว การไม่พบสีย้อมหมายความว่าการทดสอบไม่ตรวจพบการซึมเข้าภายใต้สภาวะเหล่านั้น แต่ผลดังกล่าวเพียงอย่างเดียวไม่ได้ยืนยันว่าผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ

ความแตกต่างนี้เป็นตัวกำหนดว่าควรออกแบบการทดสอบอย่างไร การสาธิตด้วยขวดไวอัลที่แตกให้เห็นผลอย่างชัดเจนนั้นทำได้ง่าย แต่การแสดงว่าวิธีทดสอบสามารถตรวจพบข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์หนึ่ง ๆ ได้อย่างน่าเชื่อถือต้องอาศัยงานมากกว่านั้นอย่างมาก

ติดตามเส้นทางของสีย้อมผ่านบรรจุภัณฑ์

ในการทดสอบแบบแช่โดยทั่วไป ภาชนะที่ปิดผนึกจะถูกนำไปแช่ในสารละลายสีย้อมและผ่านลำดับการเปลี่ยนแปลงความดันที่กำหนด การลดความดันภายนอกอาจทำให้ก๊าซออกจากภาชนะที่รั่วได้ การคืนความดันขณะที่ภาชนะยังจมอยู่ในสารละลายอาจผลักสารละลายสีย้อมเข้าสู่ภายใน จากนั้นจึงทำความสะอาดด้านนอก และตรวจสิ่งที่บรรจุอยู่ด้วยสายตาหรือวิเคราะห์หาสารติดตาม

เส้นทางทั้งหมดนี้มีความสำคัญ: สภาวะท้าทายต้องเข้าถึงรอยรั่ว ของเหลวต้องไหลผ่านรอยรั่ว และต้องมีสีย้อมเหลืออยู่ภายในมากพอให้ตรวจพบได้ การทดสอบอาจล้มเหลวในขั้นตอนใดก็ได้ ช่องทางขนาดเล็กที่ถูกผลิตภัณฑ์อุดตันหรือมีก๊าซค้างอยู่อาจไม่ได้มีพฤติกรรมเหมือนรูเปิดที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางตามที่ระบุเท่ากัน

สำหรับแอมพูลแก้วที่ปิดผนึกด้วยการหลอม ข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องอาจเป็นรอยร้าวหรือรอยปิดผนึกที่ไม่สมบูรณ์ สำหรับขวดไวอัลที่ปิดด้วยจุก ระบบยังรวมถึงบริเวณปากขวดแก้ว อีลาสโตเมอร์ และวิธีที่ยึดส่วนปิดไว้ด้วย การทดสอบความสามารถของจุกที่ถูกเจาะในการปิดผนึกตัวเองอีกครั้งตอบคำถามเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้งาน ปัญหาเหล่านี้เกี่ยวข้องกับบรรจุภัณฑ์เหมือนกัน แต่ตัวอย่างทดสอบไม่สามารถใช้แทนกันได้

ความเข้มข้นเป็นส่วนหนึ่งของวิธีทดสอบ ไม่ใช่วิธีทดสอบทั้งหมด

คำถามว่า “ใช้เมทิลีนบลูความเข้มข้นเท่าใดในการทดสอบการรั่ว?” ไม่มีคำตอบเดียวหากไม่ระบุขั้นตอนการทดสอบ ความเข้มข้นของสีย้อม สูตรสารละลาย ระยะเวลาสัมผัส ความดัน ปริมาตรบรรจุ และวิธีตรวจวัด ล้วนทำงานร่วมกัน

เอกสาร USP Pharmacopeial Forum ฉบับเก็บถาวรจากปี 2008 อธิบายการใช้สารละลาย 0.1% ซึ่งระบุเป็น 1 g/L สำหรับการทดสอบการปิดผนึกตัวเองของส่วนปิดอีลาสโตเมอร์แบบหนึ่งโดยเฉพาะ ตัวอย่างในอดีตนี้ไม่ใช่สูตรสากลสำหรับแอมพูล กระบอกฉีดยาที่บรรจุไว้ล่วงหน้า หรือระบบขวดไวอัลทุกแบบที่ใช้ในปัจจุบัน

สำหรับการเลือกวิธีทดสอบในปัจจุบัน USP บทที่ 1207 ให้กรอบแนวทางด้านความสมบูรณ์ของบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ ส่วนบทที่ 1207.2 กล่าวถึงเทคโนโลยีการทดสอบการรั่ว บทนำระบุคำเตือนอย่างชัดเจนให้ผู้อ่านตรวจสอบขอบเขตและฉบับล่าสุดของมาตรฐานที่อ้างอิง USP บทที่ 382 กล่าวถึงความเหมาะสมด้านการทำหน้าที่ของระบบบรรจุภัณฑ์สำหรับยาฉีดที่มีส่วนประกอบอีลาสโตเมอร์ ร่างเอกสารจากการประชุมเชิงปฏิบัติการฉบับเก่าไม่สามารถใช้แทนเอกสารทางการที่ใช้บังคับและขั้นตอนที่ผ่านการตรวจสอบความใช้ได้แล้ว

ดังนั้น คำถามในทางปฏิบัติคือ วิธีทดสอบทั้งหมดนี้ตรวจพบการรั่วที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์และบรรจุภัณฑ์นี้ได้หรือไม่ การเลือกสารละลายสำหรับแช่ที่มีสีเข้มขึ้นไม่ได้ตอบคำถามนั้น ควรบันทึกองค์ประกอบและความเข้มข้นของสารละลายให้ชัดเจน รวมถึงสารเติมแต่งและฐานที่ใช้คำนวณค่าเปอร์เซ็นต์ใด ๆ

ตัวควบคุมช่วยแยกผลที่ใช้ประโยชน์ได้ออกจากการทดสอบที่ล้มเหลว

ใช้ลำดับการตีความนี้เมื่อทบทวนวิธีทดสอบหรือรายงานผลการทดสอบ ต้องกำหนดชนิดของตัวควบคุมและเกณฑ์การยอมรับก่อนตีความตัวอย่างที่ยังไม่ทราบผล

ตัวอย่างที่เติมสีย้อมในปริมาณที่ทราบกับบรรจุภัณฑ์ที่จงใจทำให้มีข้อบกพร่องตอบคำถามต่างกัน การเติมสีย้อมตรวจสอบว่าสามารถตรวจพบสีย้อมที่อยู่ภายในแล้วได้หรือไม่ ส่วนบรรจุภัณฑ์ที่มีข้อบกพร่องตรวจสอบว่าสีย้อมสามารถเข้าสู่ภายในและถูกตรวจพบผ่านกระบวนการทั้งหมดได้หรือไม่ การศึกษาที่รัดกุมต้องแยกความสามารถเหล่านี้ออกจากกัน

ขีดจำกัดการตรวจพบสองแบบที่สับสนกันได้ง่าย

ขีดจำกัดการตรวจพบเชิงวิเคราะห์ เกี่ยวข้องกับปริมาณสีย้อมที่การอ่านผลสามารถแยกออกจากสัญญาณพื้นหลังได้ ส่วนความสามารถในการตรวจพบของการทดสอบบรรจุภัณฑ์ เกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องที่วิธีทดสอบทั้งหมดตรวจพบได้ และตรวจพบได้สม่ำเสมอเพียงใด ขีดจำกัดเชิงวิเคราะห์ที่ดีเยี่ยมไม่สามารถชดเชยสภาวะท้าทายที่ไม่สามารถนำสีย้อมผ่านรอยรั่วที่เกี่ยวข้องได้

นี่คือเหตุผลที่ผลการทดสอบการซึมเข้าของสีย้อมเป็นผลเชิงความน่าจะเป็น: การมีข้อบกพร่องอยู่ไม่ได้รับประกันว่าจะสังเกตเห็นสารติดตามผ่านเข้าไปได้ทุกครั้งที่ทดสอบภายใต้สภาวะท้าทาย จำเป็นต้องทดสอบซ้ำและใช้ข้อบกพร่องที่ได้รับการระบุลักษณะอย่างเหมาะสมเพื่อยืนยันสมรรถนะ แทนที่จะกำหนดขนาดรูต่ำสุดค่าเดียวให้ใช้ได้กับทุกระบบ

งานวิจัยต้นฉบับแสดงให้เห็นว่าผลขึ้นอยู่กับระบบ ในการศึกษากระบอกฉีดยาที่บรรจุไว้ล่วงหน้าเมื่อปี 2016 Lu และคณะรายงานว่าเมทิลีนบลูไม่เหมาะสำหรับการตรวจพบรอยรั่วขนาดเล็กอย่างน่าเชื่อถือในกระบอกฉีดยาที่บรรจุผลิตภัณฑ์ยาซึ่งพวกเขาศึกษา พวกเขาพัฒนาแนวทางที่ใช้สีย้อมเรืองแสงและการตรวจวัดด้วยสเปกโทรสโกปี ผลการศึกษานี้สนับสนุนการประเมินสารติดตามร่วมกับวิธีอ่านผล แต่ไม่ได้กำหนดวิธีทดแทนเพียงวิธีเดียวสำหรับบรรจุภัณฑ์ทั้งหมด

การศึกษาการซึมเข้าของสีย้อมอีกงานหนึ่งที่เผยแพร่ในปี 2000 ใช้ FD&C Red No. 40 ไม่ใช่เมทิลีนบลู และเปรียบเทียบการซึมเข้าของสีย้อมกับการแทรกเข้าของจุลินทรีย์ โดยใช้ขวดไวอัลที่ทำให้มีรอยรั่วและติดตั้งท่อขนาดเล็ก ความไวที่ใกล้เคียงกันในระบบทดลองนั้นไม่ได้ทำให้ขั้นตอนทดสอบด้วยสีย้อมสีน้ำเงินทุกแบบเทียบเท่ากับการทดสอบท้าทายด้วยจุลินทรีย์

แยกคำถามด้านคุณภาพสี่ข้อออกจากกัน

การรั่วของบรรจุภัณฑ์: สารสามารถผ่านขอบเขตของบรรจุภัณฑ์ภายใต้สภาวะทดสอบได้หรือไม่? การซึมเข้าของสีย้อมให้หลักฐานเกี่ยวกับคำถามนี้

ความสมบูรณ์ของแนวกั้นจุลินทรีย์: บรรจุภัณฑ์สามารถรักษาแนวกั้นจุลินทรีย์ไว้ได้ตลอดสภาวะการเก็บรักษาและการใช้งานที่เกี่ยวข้องหรือไม่? การเชื่อมโยงการทดสอบทางกายภาพกับข้อสรุปนี้ต้องมีเหตุผลรองรับการตรวจสอบความใช้ได้ที่เหมาะสม แนวทางของ FDA ว่าด้วยการทดสอบความสมบูรณ์ในแผนการศึกษาความคงสภาพ สนับสนุนแนวทางที่ผ่านการตรวจสอบความใช้ได้เพื่อแสดงว่าบรรจุภัณฑ์ยังคงสมบูรณ์ แนวทางนี้ระบุอย่างชัดเจนว่าไม่ครอบคลุมการใช้แทนการทดสอบความปราศจากเชื้อของผลิตภัณฑ์ในขั้นต้น เพราะบรรจุภัณฑ์ที่สมบูรณ์อาจถูกบรรจุด้วยวัสดุที่ปนเปื้อนมาแล้ว

สารก่อไข้และเอนโดทอกซิน: การทดสอบการรั่วไม่ได้วัดสารปนเปื้อนเหล่านี้ แนวทางการควบคุมการผลิตและกระบวนการของ FDA แยกข้อกำหนดด้านคุณภาพเกี่ยวกับการปนเปื้อนจุลินทรีย์ออกจากการทดสอบสารก่อไข้หรือเอนโดทอกซินจากแบคทีเรีย ผลการทดสอบที่ไม่พบสีย้อมไม่สามารถให้ผลการวัดอย่างใดอย่างหนึ่งนี้ได้

ความทนทานของผิวแก้ว: ภาชนะอาจต้านทานการรั่วได้ ขณะที่พื้นผิวด้านในเกิดอนุภาคหรือการหลุดล่อนเป็นชั้น USP บทที่ 1660 กล่าวถึงความทนทานของพื้นผิวด้านในและการเกิดอนุภาคแก้ว การย้อมสีพื้นผิวหรือการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์เพื่อศึกษาแก้วไม่ใช่การสังเกตแบบเดียวกับการดูว่าสีย้อมเข้าสู่ขวดไวอัลที่ปิดผนึกหรือไม่

ท้ายที่สุด การทดสอบทางคลินิกด้วยสีย้อมสำหรับทางเชื่อมผิดปกติและการรั่วในอวัยวะ มีสิ่งที่ศึกษา วัตถุประสงค์ และการตีความที่แตกต่างกัน การทดสอบบรรจุภัณฑ์ยาไม่ได้ให้ขั้นตอนสำหรับการทดสอบทางคลินิก ในบริบทของการใช้เมทิลีนบลูทางการวิเคราะห์ สีย้อมในที่นี้ทำหน้าที่เป็นสารติดตาม: ข้อสรุปขึ้นอยู่กับเส้นทางที่ทดสอบและตัวควบคุม ไม่ใช่เพียงการมีหรือไม่มีสีน้ำเงิน