Паул Эрлих ва кабуди метилен: чӣ гуна як ранг ба ташаккули кашфи доруҳо мусоидат кард

Саҳми Паул Эрлих дар тиб як дору набуд. Он андешае буд дар бораи он ки ба дору чӣ гуна бояд нигарист.

Соли 1878 ӯ рисолаи докториеро пешниҳод кард, ки бахши аввали он «Тасаввури кимиёвии рангкунӣ» ном дошт. Далели асосии он ин буд, ки ранг кардани буриши бофта ва ранг кардани як порча матоъ аз як мантиқ пайравӣ мекунанд. Дар ҳар ду ҳолат ранг ба туфайли қаробати кимиёвии байни моддаи рангкунанда ва мавод мечаспад, на аз он сабаб, ки бофта ҷаббанда ё равғанин аст ё шакле дорад, ки пигментро нигоҳ медорад. Эрлих аз кӯдакӣ кори амакбачааш, патологи Карл Вайгертро ҳангоми омода кардани буришҳои рангшуда мушоҳида мекард. Аммо диққати ӯро на тасвирҳо, балки ин ҷалб мекард, ки ранг ҷои рафтанашро интихоб мекунад.

Ин иддао хоксорона менамояд. Аммо чунин нест. Агар ранг бо сабабҳои кимиёвӣ ба бофта пайваст шавад, пас нақши рангшавӣ дар бораи кимиёи он бофта маълумот медиҳад. Шишаи рангшудаи микроскопӣ дигар танҳо тасвир нест, балки ба як ченкунӣ табдил меёбад.

Ӯ фавран ин андешаро инкишоф дод. Соли 1880 кабуди метиленро бо фуксини турш омехта кард ва омехтаро ранги бетараф, neutralen Farbkörper, номид. Он намудҳои гуногуни ҳуҷайраҳои сафеди хунро аз ҳам ҷудо мекард, дар ҳоле ки рангҳои алоҳидаи он замон истифодашаванда ин корро карда наметавонистанд. Пас аз ду сол ӯ усули ранг кардани батсиллаҳои силро бо бунафши метил пешниҳод кард ва Кох ин тартибро дар кори худ қабул намуд.

Назарияе, ки баъдтар ба ин амалҳо заминаи умумӣ дод, масъалаи ҷудогона аст ва таърихи пайдоиши онро аксар вақт аз ҳад содда мекунанд. Назарияи занҷири паҳлуии Эрлих — андешае, ки модда ба ҳуҷайра таъсир мекунад, зеро ин ду аз ҷиҳати кимиёвӣ мувофиқанд — ба солҳои 1890 тааллуқ дорад, на ба солҳои таҷрибаҳо бо ранг. Кори пешина эътиқоди заминавиро фароҳам овард: интихобият кимиёвист ва аз ин рӯ онро метавон ҷустуҷӯ кард, на ин ки тасодуфан ба он дучор шуд.

Таҷрибае, ки рангро ба харита табдил дод

Соли 1885 Эрлих дар бораи талаботи организм ба оксиген монографияе нашр кард, ки зерунвонаш «таҳқиқоти таҳлилии рангӣ» буд. Усули он тазриқи рангҳое буд, ки ранги онҳо аз ҳолати оксидшавӣ вобаста аст; баъдан муқоиса мешуд, ки узвҳои гуногун онҳоро чӣ гуна барқарор мекунанд ё дар ҳолати аслӣ нигоҳ медоранд. Ранг ҳамчун асбоб истифода мешуд, ҳамон тавре ки ҳароратсанҷ истифода мешавад: он дар бораи шароити дохили бофта маълумот медод, ки мустақиман мушоҳида карданаш имкон надошт. Эрлих мақсадро муайян кардани қобилияти барқароркунандаи узвҳои зинда бо ёрии рангҳои муайян тавсиф карда буд.

Натиҷаи марбут ба кабуди метилен соли 1886 дар мақолае оид ба вокуниши ранг бо моддаи зиндаи асабӣ нашр шуд; мақола моҳи декабри соли гузашта дар ҷамъияти тиббӣ хонда шуда буд. Кабуди метиленро ба гардиши хуни ҳайвони зинда ворид мекарданд, сипас буришҳои тунуки бофтаро гирифта, ба ҳаво мегузоштанд, то ранги беранги ҷамъшуда аз нав оксид шуда, кабуд гардад ва ҷойҳои ҷамъшавии худро нишон диҳад. Ҳуҷайраҳо ва нахҳои асаб ранг мегирифтанд ва ин рангшавӣ ба қадре интихобӣ буд, ки техника ба усули стандартии нишон додани бофтаи асаб табдил ёфт. Пайвастагӣ дигар танҳо моддаи рангкунандае набуд, ки рӯйи мизи лабораторӣ ба буриши мурда молида мешуд. Он нишонгаре буд, ки дар дохили бадани зинда паҳн мешуд ва ин паҳншавиро метавон хонд.

Хосияте, ки дар асоси ҳар ду таҷриба буд, бояд равшан баён шавад, зеро тамоми қиссаи баъдӣ ба он вобаста аст. Табдилёбии кабуди метилен баргаштпазир аст. Шакли барқароршудаи он, лейкометилени кабуд, беранг аст ва ҳангоми тамос бо оксиген ба катиони кабуд бармегардад. Маҳлули ранг бо глюкоза дар зарфи маҳкам беранг аст; зарфро кушоед, он кабуд мешавад. Гузориш шудааст, ки Эрлих инро бевосита нишон додааст: ӯ буришҳои рангшударо ҳам бо хлориди оҳан ва ҳам бо ҳаво коркард карда, бозгашти рангро мушоҳида мекард. Ранге, ки вобаста ба ҳолати оксидшавию барқароршавии муҳити атроф ранги худро дигар мекунад, абзори санҷиши ҳамон муҳит аст.

Ҳамин тавр, ду хосият паҳлуи ҳам қарор доштанд. Ранг метавонист як бофтаро аз бофтаи дигар фарқ кунад. Ва ранги он бо тағйири ҳолати оксидшавӣ метавонист пайдо ё нопадид шавад.

Агар аз нуқтаи назари натиҷаҳои баъдӣ нигарем, хосияти дуюм оғози химиотерапия аст. Агар пайвастагӣ ба як навъи бофта пайваст шавад ва ба навъи дигар не, пас ҳамон пайвастагӣ шояд ба як навъи организм расад ва ба навъи дигар не. Эрлих ин хулосаро бевосита баён кард: агар ангезандаи бемориро ба таври интихобӣ ранг кардан мумкин бошад, ин рангшавӣ метавонад аз осеби махсус ба ҳамон ангезанда шаҳодат диҳад. Пас, ранг метавонад ҳамчун доруе истифода шавад, ки ҳадафаш организми ҳамлагар аст, на бемор.

Озмоиши аввал дар бемор барои вараҷа набуд. Соли 1890 Эрлих ҳамроҳ бо равонпизишк Артур Леппман гузориш дод, ки кабуди метилен дарди невралгӣ ва ревматикии мушакҳо, буғумҳо ва пайҳоро сабук кардааст. Ҳар ду баррасӣ карданд, ки оё дору метавонад ба бемориҳои рӯҳӣ таъсир кунад, ва қарор доданд онро насанҷанд. Аммо табиби итолиёвӣ Пиетро Бодони аз Генуя ба ҳар ҳол ин корро анҷом дод. Унвони мақолаи соли 1899-и ӯ ба таъсири оромбахш дар шаклҳои гуногуни психоз ишора мекунад: ӯ оромшавии чордаҳ бемори ҳаяҷонзадаро тавсиф карда, қайд намуд, ки табибони дигари Генуя аллакай рангро бо ҳамин мақсад истифода мебаранд. Оромбахшӣ таъсир ба худи беморӣ нест ва ин фарқият дар ин таърих пайваста рӯйи кор меояд.

Кор оид ба вараҷа соли 1891 ҳамроҳ бо патолог Паул Гуттман дар беморхонаи Моабити Берлин анҷом ёфт. Кабуди метилен ба ду бемор дода шуд ва гузориш дар Berliner klinische Wochenschrift аз 28 сентябри соли 1891 чоп гардид. Дар ҳолати аввал бемор шоми 29 июн якбора 0.5 g ранг гирифт; ҳамлаи интизоршуда пурра ба амал наомад ва ягона шикояти баъдан сабтшуда душвории сабуки дардноки пешобкунӣ бо пешоби кабуд буд. Ҳамлаҳои таб дар рӯзҳои аввал аз байн рафтанд ва паразитҳо дертар аз рӯзи ҳаштум дар хун дигар набуданд. Муаллифон хулоса карданд, ки интизориҳои онҳо пурра амалӣ шудаанд. Ду ҳолат бе гурӯҳи назоратӣ далели исботкунанда нестанд. Шарҳи муфассали кабуди метилен ва вараҷа, аз ҷумла озмоишҳои муосир, ба саҳифаи алоҳида тааллуқ дорад. Саволи ҷолиб дар ин ҷо маҳдудтар аст: то чӣ андоза мантиқи Эрлих пас аз санҷиш бо паразит дуруст боқӣ монд.

Дар куҷо мантиқ дуруст буд ва дар куҷо ноком шуд

Аз механизми пешниҳодшуда чизи зиёде дуруст набаромад, ҳадди ақал на дар шакле, ки Эрлих пешниҳод карда буд. Шарҳи содае, ки мувофиқи он катиони ҳамвори сесиклӣ байни ҷуфтҳои асосии ДНК-и паразит ҷой мегирад, дар мавриди Plasmodium ба санҷиш тоб намеорад. Ҳуҷайраи сурхи хуни сироятшуда кабуди метиленро чунон осон барқарор мекунад, ки он умуман ба паразит дар шакли катиони ҳамвор намерасад. Шарҳи ҷойгиршавӣ байни ҷуфтҳои асосӣ, ки ба рангҳои акридинӣ мувофиқ аст, ба ин ранг мувофиқ нест.

Он чизе, ки далелҳо дастгирӣ мекунанд, мураккабтар аст. Кабуди метилен дар консентратсияҳое, ки дар бадани бемор метавон ба онҳо расид, глутатионредуктазаи паразитро бозмедорад. Он табдилёбии гемро ба гемозоин — пигменти ғайрифаъоле, ки паразит барои пешгирии заҳролудшавӣ аз ҳазми гемоглобин месозад — тақрибан ба андозаи хлорохин ва хеле бештар аз хинин бозмедорад. Гардиши оксидшавию барқароршавии он ҳамчунин дар ҳуҷайрае, ки аллакай шаклҳои фаъоли оксигенро истеҳсол мекунад, чунин шаклҳоро ба вуҷуд меорад. Кадоме аз инҳо механизми аслӣ аст ё оё ҳамаи онҳо саҳм доранд, ҳанӯз муайян нашудааст.

Мураккабии дигаре низ ҳаст ва он бояд ба тарзи хондани ҳар иддаои таърихӣ дар бораи ин пайвастагӣ таъсир расонад. Кабуди метилени тиҷоратии он давра як моддаи ягона набуд. Намунаҳо azure B, пайвастагии ҳамхонаводаи як бор деметилшуда, доштанд ва дар маҳлулҳои кӯҳна миқдори он бештар мешуд. Azure B ранги метахроматикӣ аст, ки ҳадафҳои дигар дорад: он ДНК-и дуриштаро кабуди тира ва РНК-ро сабз ранг мекунад. Омехтаи ду ранг бо ҷойҳои гуногуни ҷамъшавӣ ва таносубҳое, ки касе сабт накардааст, наметавонад асоси хулосаи дақиқ дар бораи кори кабуди метилени дохили он бошад.

Худи ранг ҳеҷ гоҳ ҷойи хининро нагирифт. Усул муваффақтар буд. Шогирди Эрлих Вилҳелм Рёл, ки дар иттиҳодияи истеҳсоли ранг ва доруи IG Farben кор мекард, пайваста ҳосилаҳои рангро ҳамчун доруҳои бемориҳои тропикӣ пеш мебурд ва абзори намерасидаро фароҳам овард: канарияи мубтало ба вараҷаи парандаҳо ҳамчун воситаи санҷиши мунтазами пайвастагиҳои номзад. Сипас Вернер Шулеман занҷири паҳлуиро тағйир дод ва намаки фенотиазинии ҳосилшуда сирояти таҷрибавиро табобат кард. Он ҳанӯз ҳам беморонро кабуд мекард.

Натиҷаи пойдор на худи ранг ва на сохтори ҳалқавӣ, балки занҷири паҳлуӣ шуд. Илова кардани гурӯҳи диалкиламиноалкиламино рафтори молекуларо тағйир дод ва ин порча дар ҳамаи бозтарҳрезиҳои баъдӣ боқӣ монд. Агар ин гурӯҳро нигоҳ дорем ва ҳалқаи фенотиазиниро бо акридин иваз кунем, натиҷа хинакрин мешавад. Агар ба ҷойи он хинолин гузорем, натиҷа хлорохин аст. Памахин, примахин ва амодиахин, ки то ҳол дар феҳристи доруҳои зидди вараҷа ҳастанд, ҳамин гурӯҳро доранд. Пайвастагие, ки ҳамчун табобат ноком шуд, порчаеро дод, ки муваффақ гардид.

Пайванд бо доруҳои зидди психоз на аз тариқи худи дору, балки аз тариқи ҳалқа мегузарад. Маҳз муайян кардани сохтори кабуди метилен Ҳайнрих Август Бернтсенро соли 1883 ба ядрои асосии фенотиазин расонд. Кимиёгарони Rhône-Poulenc дар солҳои 1940 ҳангоми ҷустуҷӯи доруҳои зиддигистаминӣ бо ҳамин қолаби сохторӣ ва ҷойгузиниҳои гуногуни он кор мекарданд. Яке аз ин пайвастагиҳо тақрибан дар охири соли 1950 синтез шуд ва ҷарроҳ Анри Лабори онро санҷид. Ӯ пай бурд, ки беморон пас аз он ором ва бетафовут мемонанд. Аввалин истифодаи равонпизишкии нашршудаи он дар бемори гирифтори мания моҳи январи соли 1952 сурат гирифт. Аввалин доруи зидди психоз на он қадар вориси доруи зидди вараҷаи Эрлих, балки хеши дури ҳамон рангест, ки ӯ корашро аз он оғоз кард.

Се одате, ки аз ин рӯйдод бояд нигоҳ дошт

1. «Аввалин доруи синтетикии дар тиб истифодашуда» як категорияро тавсиф мекунад ва шарту маҳдудиятҳои он аз он чӣ ин ибора нишон медиҳад, бештаранд. Ин ибора ба таъбири маъмул табдил ёфтааст; баррасии бисёр иқтибосшудаи Ширмер ва ҳамкорон дар Neurobiology of Aging кабуди метиленро нахустин доруи комилан синтетикии дар тиб истифодашуда меномад. Хлоралгидрат соли 1869, беш аз бист сол пештар, ҳамчун доруи оромбахши синтетикӣ ҷорӣ шуда буд. Худи мақолаи соли 1891 як қисми ҷавобро медиҳад, зеро муаллифон доруҳои синтетикии пасткунандаи табро ном мебаранд, ки аллакай бар зидди вараҷа ноком шуда буданд, аз ҷумла хинолин, антипирин ва антифебрин. Доруи арсении худи Эрлих барои сифилис боз ҳам дертар пайдо шуд. Шакли қобили ҳимояи ин иддао ба усул дахл дорад, на ба аввалин будан: кабуди метилен аз ҷумлаи нахустин пайвастагиҳои синтетикиест, ки барои таъсир ба организми мушаххас дар асоси назарияи кимиёвии интихобият интихоб шудаанд.
2. Паҳншавии интихобӣ маънои фоидаи интихобиро надорад. Натиҷаи Эрлих дар соли 1886 ин буд, ки ранг ба бофтаи асаб меравад. Ба куҷо рафтани пайвастагӣ ва пас аз расидан чӣ кор кардани он ду ченкунии гуногунанд ва ченкунии аввал хеле осонтар аст. Аксари иддаоҳо дар бораи кабуди метилен ва мағзи сар аз ҳамон вақт дар ҳамин фосила ҷой гирифтаанд.
3. Покӣ ба далелҳо тааллуқ дорад, на ба бозорёбӣ. Сабти таърихӣ маҳз аз ҳамин сабаб номуайян аст. Фарқиятҳои хурди сохторӣ ҷои рафтани ин пайвастагиро тағйир медиҳанд. Аз ин рӯ, шаҳодатномаи таҳлил бояд ба силсилаи мушаххаси истеҳсолӣ вобаста бошад, на танҳо ҳамчун изҳороте пешниҳод шавад, ки маҳсулот санҷида шудааст. Фурӯшандае, ки мувофиқат ба монографияи фармакопеяро иддао мекунад, вале танҳо металлҳои вазнинро месанҷад, аз он чӣ гузориш тасдиқ мекунад, бештар иддао дорад. Blupreme кабуди метиленро аз истеҳсолкунандаи дорусозӣ мегирад ва ҳамаи талаботи дар монография муқарраршударо месанҷад: ҳувият, покӣ, омехтаҳои органикӣ, ҳалкунандаҳои боқимонда, омехтаҳои элементӣ, бақияи баъди тафсондан, ҳадҳои микробӣ ва эндотоксинҳои бактериявӣ. Гузориш дар баробари маҳсулот нашр мешавад ва саҳифаи кабуди метилени дараҷаи USP ин ҳадҳо ва сабаби аввал санҷидани натиҷаи azure B-ро шарҳ медиҳад.

Пайгирии манбаъҳо аз рӯйи сана

Пайдарҳамии санаҳои марҳилаҳои муҳим, аз ҷумла кимиёи ранг, ки пеш аз Эрлих вуҷуд дошт, ва дараҷаю мушаххасоти баъд аз ӯ пайдошуда, алоҳида дар таърихи кабуди метилен оварда шудааст. Ҳувияти худи пайвастагӣ дар саҳифаи кабуди метилен чист шарҳ дода мешавад.

Лавҳаҳои тасвирие, ки ин шарҳ ба онҳо такя мекунад ва дар баррасии соли 2012-и Крафтс, Ҳемпелман ва Скурска-Станя бознашр шудаанд, арзиши яксон надоранд ва як мисол сабаби инро нишон медиҳад. Лавҳаи соли 1891 сабти ибтидоии озмоиш аст; сурати соли 1910 дар паҳлуи он танҳо ба обрӯи шахс сана медиҳад, на ба чизи дигар. Саҳифаҳои дафтари соли 1934-и Андерзаг нишонаи бевоситаи ҷойгузинии хинолинанд, ки бо дасти худи кимиёгар навишта шудаанд.

Хулосаи ростқавлонаи таҷрибаҳои Эрлих бо ранг ин аст, ки ӯ интихобият ва ҳадафро дуруст муайян кард, аммо механизмро нодуруст фаҳмид. Кабуди метилен воқеан дар бофтаи асаб ҷамъ мешавад ва воқеан ба паразити вараҷа зарар мерасонад. Аммо кори дуюмро аз сабаби кори аввал анҷом намедиҳад ва сабаби кимиёвие, ки ӯ барои ҳар ду пешниҳод кард, нодуруст буд. Он чизе, ки ӯ бешубҳа нишон дод, аз механизми дуруст ҳам пойдортар буд: пайвастагиро метавон интихоб кард, на танҳо ёфт, ва ин интихобро метавон дар асоси далелҳое анҷом дод, ки пеш аз ба бемор додани он ҷамъ оварда шудаанд.