Мақола
Кабуди метилен ва саломатии дил: таҳқиқоти бофтаҳо, моделҳои ҳайвонот ва заминаи клиникӣ
Хонанда дар як ҳафта бо ду изҳорот рӯ ба рӯ мешавад. Яке мегӯяд, ки кабуди метилен нафаскашии митохондрияҳоро дар дили калламушҳои гирифтори диабет беҳтар мекунад. Дигаре мегӯяд, ки онро дар беморхонаҳо ҳангоми ҷарроҳии дил истифода мебаранд. Хулосаи табиӣ ин аст, ки кабуди метилен барои норасоии дил ё муҳофизати умумии дил манфиат дорад.
Ин хулоса се мафҳуми ҷудогонаро ба ҳам меомезад. Якум — таъсири биохимиявӣ дар дохили митохондрияҳои ҷудокардашуда. Дуюм — тағйири таркиби кимиёвии бофта берун аз бадан. Сеюм — натиҷаи клиникӣ дар бемор, масалан кам шудани нишонаҳо, муроҷиатҳои камтар ба беморхона ё умри дарозтар. Ҳар кадом принсипи хоси амал дорад. Натиҷа дар як сатҳ ба таври худкор ба сатҳи дигар намегузарад.
Ин мақола ин сатҳҳоро аз ҳам ҷудо нигоҳ медорад. Он таҳқиқоти митохондрияҳои дил, бофтаҳои дилу рагҳои инсон, ҳайвоноти зинда ва шароити алоҳидаи беморхонаро баррасӣ мекунад, ки дар он кабуди метилен ба гардиши хун таъсир мерасонад.
Ҷадвали далелҳои марбут ба дил
Ин ҷадвал харитаи асосии ин мавзӯъ аст. Он намунаҳои ҷудокардашудаи бофта, ҳайвоноти зинда ва шароити клиникиро аз ҳам ҷудо мекунад, зеро онҳо ба саволҳои гуногун ҷавоб медиҳанд.
| Сатҳи далелҳо | Чӣ санҷида шуд | Чӣ тағйир ёфт | Чиро исбот намекунад |
|---|---|---|---|
| Митохондрияҳои ҷудокардашудаи дил аз калламушҳои гирифтори диабет ва солим | Иловаи кӯтоҳмуддати кабуди метилен бо консентратсияи 0.1 микромоляр ба митохондрияҳое, ки бо субстратҳои комплекси I ё комплекси II таъмин буданд | Истеъмоли оксиген бо ҳар ду навъи субстрат афзуд. Хориҷшавии пероксиди гидроген бо субстратҳои комплекси I зиёд шуд ва бо сукцинат, ки субстрати комплекси II аст, кам шуд. Нигоҳдории калсий тағйир наёфт. | Ин беҳтар шудани қобилияти насосии дил, нишонаҳо ё зиндамониро дар бемори зинда нишон намедиҳад. Ин намуна гардиши хуни коронарӣ, танзими фишори хун, гурдаҳо, асабҳо ё таъсири мутақобилаи доруҳоро надорад. |
| Дили яклухти калламуши гирифтори диабет, воридкунии дарозмуддат | Кабуди метилен бо миқдори 10 mg барои ҳар kg дар як рӯз, бо эхокардиография, таҳқиқоти гемодинамикӣ, респирометрия ва протеомика | Оксидшавии NADH зиёд шуд, NAD афзуд, фаъолияти сиртуини 3 баланд шуд ва ацетилшавии лизин дар 83 мавқеи 34 сафедаи митохондриявӣ коҳиш ёфт. Оксидшавии кислотаҳои равғанӣ тағйир ёфт ва фаъолияти дил дар ҳайвоноти гирифтори диабет беҳтар шуд. Худи нуқсони комплекси I, ки ба диабет вобаста буд, ислоҳ нашуд. | Ин табобати норасоии дил бо кабуди метиленро дар одамон исбот намекунад. Навъи ҳайвон, модели диабет, воя ва нишондиҳандаҳои ниҳоии ҷойгузин имкон намедиҳанд, ки натиҷаҳо бевосита ба норасоии дили инсон гузаронида шаванд. |
| Бофтаи чарбии дилу рагҳои инсон, берун аз бадан | Бофтаи чарбии эпикардиалӣ ва периваскулярӣ аз 25 бемори гирифтори норасоии дил, ки ҷарроҳии дил мегузаштанд, бо кабуди метилени 0.1 микромоляр дар давоми 24 соат инкубатсия карда шуд | Ҳар ду изоформаи моноаминоксидаза мавҷуд буданд, асосан MAO-A. Кабуди метилен ифодаи MAO ва шаклҳои фаъоли оксигенро коҳиш дод. Серотонини иловашуда тавассути MAO-A пероксиди гидрогенро зиёд кард ва кабуди метилен ин афзоишро қисман баргардонд. | Бофтаи берун аз бадан озмоиши табобат нест. Ин нишон намедиҳад, ки истеъмоли кабуди метилен фаъолияти меъдачаҳои дил ё натиҷаҳои клиникиро беҳтар мекунад. |
| Сагҳои зинда ва ҳушёр ҳангоми фаъолияти ҷисмонӣ | Вояи ибтидоӣ ва пас аз он инфузияи пайвастаи кабуди метилени нав ҳангоми машқ дар роҳрави даванда, дар муқоиса бо маҳлули физиологӣ | Таносуби лактат ба пируват дар хуни артериявӣ кам шуд, ки тағйири ҳолати оксидшавию барқароршавиро нишон медиҳад, аммо ҳаҷми хуни аз дил хориҷшаванда, басомади набзи дил, қобилияти кашишхӯрӣ, фишори артериявӣ ва вокунишҳои катехоламинҳо ҳангоми машқ тағйир наёфтанд. | Ин беҳтар шудани қобилияти фаъолияти ҷисмонӣ ё кори дилро дар натиҷаи тағйири ҳолати оксидшавию барқароршавӣ тасдиқ намекунад. Сагҳо норасоии клиникии дил надоштанд. |
| Шароити гемодинамикӣ дар беморхона | Кабуди метилени дохиливаридӣ (IV) барои вазоплегия пас аз ҷарроҳии дил, табобати иловагӣ ҳангоми шоки септикӣ ва табобати иҷозатдодашудаи метгемоглобинемияи бадастомада | Дар ҳолатҳои интихобшудаи шоки вазодилататорӣ фишори миёнаи артериявӣ ва муқовимати рагҳо метавонанд зиёд шаванд ва ниёз ба вазопрессорҳо кам шавад. Ҳангоми метгемоглобинемия метгемоглобин коҳиш ёфта, интиқоли оксиген барқарор мешавад. | Дастгирии шадиди дохиливаридӣ барои фишор ё интиқоли оксиген далели табобати музмини даҳонӣ барои бемории коронарӣ, атеросклероз ё норасоии дил нест. Роҳи воридкунӣ, воя, давомнокӣ ва беморӣ фарқ мекунанд. |
Аввал сутуни охиринро аз назар гузаронед. Он ислоҳи тарзи фаҳмишро дар бар мегирад, ки дар аксари мавод оид ба иддаоҳои манфиати кабуди метилен барои дил нодида гирифта мешавад.
Митохондрияҳои ҷудокардашудаи дил чиро нишон медиҳанд
Дар таҳқиқоти дили диабетӣ митохондрияҳое санҷида шуданд, ки аз калламушҳои солим ва аз калламушҳои гирифтори диабети бо стрептозотосин ба вуҷуд овардашуда ҷудо карда шуда буданд. Респирометрияи баланддақиқ истеъмоли оксигенро чен кард. Санҷишҳои флуоресцентӣ пероксиди гидроген ва танзими калсийро чен карданд.
Натиҷаи ғайричашмдошти муҳим вобастагӣ ба субстрат аст. Бо глутамат ва малат, ки комплекси I-ро таъмин мекунанд, кабуди метилен нафаскаширо зиёд кард, вале хориҷшавии пероксиди гидрогенро ҳам зиёд кард. Бо сукцинат, ки комплекси II-ро таъмин мекунад, он нафаскаширо зиёд ва пероксиди гидрогенро кам кард. Пас, истилоҳи антиоксидант тамоми рафтори онро тавсиф намекунад. Зиёд ё кам шудани шаклҳои фаъоли оксиген аз он вобаста аст, ки кадом роҳи нафаскашӣ фаъол аст ва коферменти Q дар кадом ҳолати оксидшавию барқароршавӣ қарор дорад.
Таҳқиқоти дигари марбут дар калламушҳои гирифтори диабет механизмро равшантар мекунад. Кабуди метилен ҳамчун интиқолдиҳандаи алтернативии электронҳо амал мекунад. Он ба оксидшавии NADH ба NAD кумак мекунад, ки фаъолияти деацетилазаи митохондриявии сиртуини 3-ро баланд мебардорад. Ин фермент гурӯҳҳои ацетилро аз боқимондаҳои лизин дар сафедаҳои митохондриявӣ ҷудо мекунад. Протеомика коҳиши ацетилшавиро дар сафедаҳои интиқол ва оксидшавии кислотаҳои равғанӣ, даври кислотаҳои трикарбонӣ, интиқоли электронҳо, мубодилаи аминокислотаҳо ва сафедаҳои интиқолдиҳанда нишон дод. Фаъолияти дил дар калламушҳои гирифтори диабете, ки табобат гирифтанд, беҳтар шуд, гарчанде нуқсони асосии комплекси I боқӣ монд.
Инро ҳамчун тағйир додани масири электронҳо тасаввур кунед, на танҳо безарар кардани радикалҳо. Роҳнамо оид ба интиқоли электронҳо дар митохондрияҳо ин андешаи тағйири масирро дар заминаи занҷири васеътар ҷой медиҳад. Ин ҳамоно шарҳи сатҳи бофта аст, на дастури табобат.
Бофтаи дили инсон чӣ илова мекунад ва чиро илова карда наметавонад
Таҳқиқоти инсон як қадам ба беморон наздиктар мешавад, аммо ба озмоиши табобат табдил намеёбад. Ҷарроҳон аз беморони гирифтори норасоии дил бофтаи чарбии эпикардиалиро, ки бевосита рӯи дил ҷойгир аст, ва бофтаи чарбии периваскуляриро, ки рагҳоро иҳота мекунад, ҷамъ оварданд. Дар озмоишгоҳ намунаҳоро як рӯз бо консентратсияи пасти кабуди метилен инкубатсия карданд.
Дар ҳар ду бофта ферментҳои моноаминоксидаза, асосан шакли MAO-A, ифода мешуданд. Ин ферментҳо метавонанд дар ҳамон маҳал шаклҳои фаъоли оксигенро ҳосил кунанд. Кабуди метилен ифодаи MAO-ро кам карда, нишондиҳандаҳои фишори оксидшавиро паст кард. Вақте муҳаққиқон серотонинро, ки субстрати MAO-A аст, илова карданд, пероксиди гидроген зиёд шуд. Кабуди метилен ин афзоишро қисман баргардонд.
Ин муҳим аст, зеро ҳоло бофтаи чарбии атрофи дил ва рагҳо дар бемориҳои кардиометаболикӣ ҳамчун манбаи фаъоли сигналҳои илтиҳобӣ ва оксидшавӣ баррасӣ мешавад, на ҳамчун маводи ғайрифаъоли пуркунанда. Таҳқиқот таъсири эҳтимолии кабуди метиленро дар ҳамин бахш, дар бофтаи воқеии инсон, нишон медиҳад.
Маҳдудият ҳамоно боқӣ мемонад. Бисту панҷ намунаи ҷарроҳӣ, ки берун аз бадан дар давоми 24 соат коркард шудаанд, наметавонанд нишон диҳанд, ки кабуди метилени фурӯбурдашуда ба он бахш бо консентратсияи таъсирбахш мерасад, дар он ҷо бехатар мемонад, фаъолияти дилро тағйир медиҳад ё натиҷаҳоро дигар мекунад. Барои қоидаҳои умумии ин маҳдудият ба чӣ гуна таҳқиқоти кабуди метиленро хондан лозим аст нигаред.
Таҳқиқоти фаъолияти ҷисмонӣ дар ҳайвоноти зинда чиро нишон медиҳад
Таҳқиқоти сагҳо асосан ҳамчун натиҷаи манфӣ арзишманд аст. Сагҳои ҳушёр дар роҳрави даванда бо ду сатҳи сарборӣ давиданд. Як гурӯҳ маҳлули физиологӣ гирифт. Гурӯҳи дигар вояи ибтидоии кабуди метилен ва пас аз он инфузияи пайваста гирифт. Гурӯҳи сеюм кабуди метиленро бе машқ гирифт.
Кабуди метилен воқеан таносуби лактат ба пируватро дар хуни артериявӣ коҳиш дод; ин нишондиҳанда бо тавозуни NADH ва NAD вобаста аст. Дар ҳолати оромӣ ҳаҷми хуни аз дил хориҷшаванда, басомади набзи дил, фишор ва нишондиҳандаҳои қобилияти кашишхӯрӣ кам тағйир ёфтанд. Ҳангоми машқ ҳаҷми хуни аз дил хориҷшаванда ду баробар ва истеъмоли оксигени тамоми бадан се то чор баробар зиёд шуд — ҳам дар гурӯҳи маҳлули физиологӣ ва ҳам дар гурӯҳи кабуди метилен. Кабуди метилен робитаи байни ҳаҷми хуни аз дил хориҷшаванда ва истеъмоли оксигенро тағйир надод.
Аз ҷиҳати мафҳум, ҳолати оксидшавию барқароршавӣ тағйир ёфт, вале фаъолияти насосии дил тағйир наёфт. Тағйири биохимиявӣ ҳатман вокуниши маҷмуиро, масалан ҳаҷми хуни аз дил хориҷшавандаро ҳангоми машқ, тағйир намедиҳад. Ин фарқият бевосита ба иддаоҳое дахл дорад, ки беҳтар шудани нишондиҳандаҳои митохондриявӣ ҳатман маънои пурқувваттар шудани дилро ҳангоми фаъолият дорад.
Истифода дар беморхона аз табобати музмин мафҳуми дигар аст
Беморхонаҳо кабуди метилени дохиливаридиро дар се ҳолат истифода мебаранд, ки ба назар ба дил марбутанд, аммо саволҳои гуногунро месанҷанд.
Якум, вазоплегия пас аз ҷарроҳии дил маънои аз даст рафтани шадиди тонуси рагҳоро бо вуҷуди фаъолияти кофии насосии дил дорад. Дар озмоишҳо одатан тақрибан 1.5 то 2 mg барои ҳар kg тавассути IV ҳамчун як инфузия истифода шуд. Натиҷаи такроршаванда баланд шудани фишори миёна ва муқовимати рагҳо бо кам шудани ниёз ба вазопрессорҳо мебошад, бе афзоиши пайвастаи ҳаҷми хуни аз дил хориҷшаванда. Баррасии муфассали озмоишҳо дар саҳифаи далелҳои вазоплегия ва шоки септикӣ оварда шудааст.
Дуюм, дар табобати иловагии шоки септикӣ реҷаҳои гуногуни IV истифода мешаванд, аз ҷумла реҷаи соли 2023 бо 100 mg, ки ҳар рӯз дар давоми шаш соат барои се воя инфузия мешуд. Медианаи вақти то қатъи вазопрессорҳо аз 94 то 69 соат кам шуд, дар ҳоле ки фавт ва давомнокии вентилятсия монанд буданд. Таҳлилҳои якҷояи баъдӣ нишонаи эҳтимолии коҳиши фавти кӯтоҳмуддатро пешниҳод мекунанд, аммо эътимоднокии далелҳоро паст ва вобаста ба интихоби озмоишҳо арзёбӣ мекунанд. Иддаои боэътимодтар кам кардани ниёз ба вазопрессорҳо аст, на афзоиши исботшудаи зиндамонӣ.
Сеюм, метгемоглобинемияи бадастомада нишондоди иҷозатдодашудаи IV мебошад; одатан 1 mg барои ҳар kg тавассути IV ва дар ҳолати зарурат як вояи такрорӣ истифода мешавад. Дар ин ҳолат кабуди метилен фаъолияти гемоглобин ва расонидани оксигенро барқарор мекунад. Нишонаҳои қафаси сина беҳтар мешаванд, зеро интиқоли оксиген беҳтар мешавад, на аз он сабаб, ки кабуди метилен сохтори дилро дигар мекунад.
Ҳеҷ яке аз ин шароит истеъмоли ҳаррӯзаи даҳонии кабуди метиленро барои норасоии музмини дил, бемории коронарӣ ё пешгирӣ намесанҷад. Роҳнамоҳои кунунии идоракунии норасоии дил ва бемории коронарӣ онро ҳамчун табобати музмини тавсияшаванда номбар намекунанд. Далелҳои марбут ба фишори хун ҳамин фарқияти роҳи воридкунӣ ва шароитро барои тонуси рагҳо таъкид мекунанд: вокуниши фишор ба IV ҳангоми шок вокуниши фишорсанҷи хонагиро ба маҳсулоти даҳонӣ пешгӯӣ намекунад.
Ҳар ҷамъбасти ояндаи иддаоҳо оид ба бемориҳои музмин ба маълумоти озмоишҳои тасодуфӣ дар бораи нишонаҳо, фаъолият, бистаришавӣ ва бехатарӣ бо реҷаи воқеии даҳонӣ ниёз дорад, на ба боз як санҷиши митохондриявӣ.
Саволҳои бехатарӣ, ки хонандагони гирифтори бемории дил бояд аввал ҳал кунанд
Беморони дил аксар вақт чанд доруи дорои таъсири мутақобиларо истеъмол мекунанд. Пеш аз ҳар гуна хушбинӣ нисбат ба механизм, се санҷиши бехатарӣ заруранд.
Якум, кабуди метилен боздорандаи пурқуввати моноаминоксидаза аст. Дар дастури шакли IV огоҳии махсуси дар чорчӯба ҷойгиршуда дар бораи синдроми серотонин ҳангоми истифода бо SSRIs, SNRIs, боздорандаҳои MAO ва чанд опиоид мавҷуд аст. Нишонаҳо беқарорӣ, ошуфтагӣ, таб, арақкунӣ, ноустувории басомади набзи дил ё фишор, ларзиш, сахтии мушакҳо ва клонусро дар бар мегиранд. Беморони дил бояд рӯйхати пурраи доруҳоро ба пизишк ё дорусоз нишон диҳанд ва набояд доруҳои зиддиафсурдагӣ ё дардро худсарона қатъ кунанд.
Дуюм, норасоии глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа зиддинишондод аст, зеро кабуди метилен метавонад гемолизи шадидро ба вуҷуд орад. Нишондиҳандаи муқаррарии пулсоксиметр ин хатарро истисно карда наметавонад. Кабуди метилен инчунин метавонад нишондиҳандаҳои оксиметр ва баъзе дастгоҳҳои назоратии анестезияро таҳриф кунад; ин яке аз сабабҳои он аст, ки истифодаи беморхонагии он таҳти назорат мемонад.
Сеюм, мулоҳиза дар бораи роҳҳои биохимиявӣ дастури муайян кардани воя нест. Нитратҳо тавассути оксиди нитроген ва GMP-и даврӣ амал мекунанд. Кабуди метилен метавонад дар таҷрибаҳо сустшавии рагҳоро, ки тавассути оксиди нитроген ба амал меояд, маҳдуд кунад, аммо ин нишон намедиҳад, ки он метавонад бехатар таъсири нитратро муқобил кунад ё ҷойгузини доруи таъиншудаи дил шавад. Таъсирҳои гузоришшуда ба фишори хун ҳангоми истифодаи кабуди метилени IV ҳам гипертензия ва ҳам гипотензия, инчунин тахикардия ва аритмияҳоро дар бар мегиранд, бинобар ин назорат муҳим аст.
Қоидаи амалӣ одӣ аст. Натиҷаҳои бофтавӣ ва ҳайвонот барои гузаронидани озмоишҳои бодиққат асос мебошанд, на барои худтабобатии бемории дил. Ҳар касе, ки норасоии дил, бемории коронарӣ, аритмия ё дастгоҳи дил дорад, бояд ҳар гуна истифодаи кабуди метиленро бо гурӯҳи кардиологӣ муҳокима кунад ва маҳсулот, консентратсия, миқдор, роҳи воридкунӣ, вақт ва нишонаҳоро сабт намояд.