கட்டுரை
தினசரி மற்றும் நீண்டகால மெத்திலீன் ப்ளூ பயன்பாடு: எவை ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளன?
ஆரோக்கியமான பெரியவர்களுக்கான பொதுவான தினசரி மெத்திலீன் ப்ளூ பயன்பாட்டு முறையை ஆராய்ச்சிகள் நிறுவவில்லை. மீண்டும் மீண்டும் மனிதர்களுக்கு அளிக்கப்பட்ட வெளிப்பாடு ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது; அதில் சிறிய ஆறு மாத மனநல ஆய்வும் அடங்கும். தொடர்புடையதாக இருந்தாலும் வேதியியல் ரீதியாக வேறுபட்ட ஒரு தயாரிப்பு வடிவத்திற்கான நீண்டகால ஆய்வுகளும் உள்ளன. ஆனால் எந்த வகை ஆதாரமும், குறிப்பிடப்படாத சில்லறை விற்பனைத் திரவத்தை காலவரையற்றுப் பயன்படுத்துவது பாதுகாப்பானது அல்லது பயனுள்ளதாகும் என்று நிறுவவில்லை.
“இதைக் நீண்டகாலம் யாராவது ஆய்வு செய்துள்ளார்களா?” என்பதைக் காட்டிலும் பயனுள்ள கேள்வி இன்னும் துல்லியமானது: எந்தப் பொருள், எந்த வழியில், யாருக்கு, எவ்வளவு காலம் வழங்கப்பட்டது, எந்த முடிவுகள் அளவிடப்பட்டன?
வெளிப்பாட்டு காலத்தையும் பின்தொடர்பையும் தனித்தனியாகப் படியுங்கள்
வெளிப்பாட்டு காலம் என்பது சிகிச்சை எப்போது வழங்கப்பட்டது என்பதைக் குறிக்கிறது. பின்தொடர்பு என்பது அதன் பிறகு ஆராய்ச்சியாளர்கள் பங்கேற்பாளர்களை எப்போது மதிப்பீடு செய்தார்கள் என்பதைக் குறிக்கிறது. ஐந்து நாள் சிகிச்சைக்குப் பிறகு மூன்று மாத பின்தொடர்பு இருப்பது, மூன்று மாதங்கள் தொடர்ந்து பொருள் வழங்கப்பட்டது என்று அர்த்தமல்ல. அதைப் போலவே, எலிகள் 30 மாத வயதில் இருக்கும்போது ஒரு ஆய்வு முடிவடைவது, 30 மாதங்களும் சிகிச்சை அளிக்கப்பட்டது என்று அவசியமில்லை.
அட்டைப் படம் இந்த வேறுபாட்டை திட்டவடிவில் விளக்குகிறது. அதிலுள்ள புள்ளிகள் விளக்கத்திற்கானவை; அளவிடப்பட்ட ஆய்வுத் தரவுகள் அல்ல. கீழேயுள்ள அட்டவணை தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஆய்வுகளின் உண்மையான காலநீளங்களை வழங்குகிறது. “தனியான பின்தொடர்பு தெரிவிக்கப்படவில்லை” என்பது, மேற்கோள் காட்டப்பட்ட அறிக்கை சிகிச்சையற்ற கூடுதல் கண்காணிப்பு காலத்தை நிறுவவில்லை என்பதைக் குறிக்கிறது; பின்னர் நிகழக்கூடிய ஒவ்வொரு முடிவும் மதிப்பிடப்பட்டு இயல்பாக இருந்தது என்று அதற்கு அர்த்தமில்லை.
ஆய்வு-கால அட்டவணை
| ஆய்வு மற்றும் மாதிரி | தயாரிப்பு வடிவமும் வழங்கும் வழியும் | வெளிப்பாட்டு காலம் | கண்காணிப்பு அல்லது பின்தொடர்பு | அளவிடப்பட்ட முக்கிய கேள்வி |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez மற்றும் குழுவினர்: ஆரோக்கியமான பெரியவர்களின் மூளைப் படமெடுப்பு | USP மெத்திலீன் ப்ளூ, methylthioninium chloride; வாய்வழி | ஒருமுறை வழங்கல் | தொடக்க நிலை மற்றும் 60 நிமிடங்களுக்குப் பிறகு தொடங்கிய மறுபடியான MRI | திடீர் மூளை இரத்த ஓட்டம் மற்றும் வலையமைப்பு மாற்றங்கள்; நீண்டகால பாதுகாப்பு அல்ல |
| Ibarra-Estrada மற்றும் குழுவினர்: septic shock கொண்ட 91 நோயாளிகள் | உப்புநீரில் மெத்திலீன் ப்ளூ; நரம்புவழி ஊட்டம் | தினமும் மூன்று ஊட்டங்கள், ஒவ்வொன்றும் ஆறு மணி நேரம் | 28-ஆம் நாள் வரை மருத்துவ முடிவுகள் மதிப்பிடப்பட்டன | Vasopressor பயன்பாடு, மருத்துவமனை முடிவுகள், இறப்பு மற்றும் பாதக விளைவுகள் |
| Zoellner மற்றும் குழுவினர்: PTSD கொண்ட 42 பங்கேற்பாளர்கள் | மெத்திலீன் ப்ளூ; வாய்வழி, உளச்சிகிச்சையுடன் | தொடர்ச்சியான ஐந்து தினசரி imaginal-exposure அமர்வுகளுக்குப் பிறகு வழங்கப்பட்டது | மூன்று மாத பின்தொடர்பு வரை மதிப்பீடுகள் | குறுகிய ஒருங்கிணைந்த தலையீட்டுக்குப் பிறகான அறிகுறிகளும் செயல்திறனும் |
| Gureev மற்றும் குழுவினர்: C57BL/6 எலிகள் | குறிப்பிடப்பட்ட இரண்டு தினசரி வெளிப்பாட்டு நிலைகளில் MB; வழங்கும் வழி முறைகள் பகுதியில் தெளிவாகக் குறிப்பிடப்படவில்லை | நான்கு வாரங்கள் | வாரந்தோறும் மலம் மாதிரி சேகரிப்பு; இறுதி ஐந்து நாட்களில் maze சோதனை; தனியான மீட்பு பின்தொடர்பு தெரிவிக்கப்படவில்லை | Microbiome அமைப்பும் maze செயல்திறனும் |
| Jena மற்றும் Chainy: பெண் Wistar எலிகள் | குடிநீரில் மெத்திலீன் ப்ளூ; வாய்வழி | 30 நாட்கள் | இறுதிக் கட்டத்தில் இரத்தம், கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரக மாதிரிகள் | தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட oxidative-stress மற்றும் serum அளவீடுகள்; ஒவ்வொரு குழுவிலும் ஐந்து விலங்குகள் |
| Alda மற்றும் குழுவினர்: bipolar disorder கொண்ட 37 பங்கேற்பாளர்கள் | மெத்திலீன் ப்ளூ capsules; வாய்வழி; அதிக செயலில் உள்ள அளவு மற்றும் குறைந்த செயலில் உள்ள அளவு | 26-வார crossover: இரண்டு 12-வார சிகிச்சைக் காலங்கள், கூடுதலாக titration மற்றும் crossover வாரங்கள் | சிகிச்சை காலத்தில் வழக்கமான சந்திப்புகள்; தொடக்க நிலையில், 13 மற்றும் 26-ஆம் வாரங்களில் அறிவாற்றல் மதிப்பீடு | தற்போதைய சிகிச்சையுடன் மீதமுள்ள மனநிலை அறிகுறிகள், அறிவாற்றல் மற்றும் சகிப்புத்தன்மை |
| Poudel மற்றும் குழுவினர்: எலிகளில் எலும்புக்கூடு முதிர்வு | வயதான பெண் C57BL/6J எலிகளுக்கு குடிநீரில் MB; ஆண் மற்றும் பெண் UM-HET3 எலிகளுக்கு தீவனத்தில் MB | வயதான பெண் எலிகளில் ஆறு அல்லது 12 மாதங்கள்; UM-HET3 எலிகளில் ஏழு முதல் 22 மாத வயது வரை 15 மாதங்கள் | நிர்ணயிக்கப்பட்ட இறுதிப்புள்ளிகளில் எலும்பு அளவீடுகள்; சிகிச்சையற்ற தனியான பின்தொடர்பு இல்லை | வயதுடன் தொடர்புடைய எலும்புக் கட்டமைப்பு; முழுமையான மனித பாதுகாப்பு மதிப்பீடு அல்ல |
| Gauthier மற்றும் குழுவினர்: Alzheimer’s disease கொண்ட 891 நோயாளிகள் | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; வாய்வழி | 15-மாத randomized சிகிச்சைக் காலம் | ஆய்வு முழுவதும் மருத்துவ மற்றும் பாதுகாப்பு மதிப்பீடுகள் | அறிவாற்றல், தினசரி செயல்பாடு மற்றும் பாதக நிகழ்வுகள்; குறைந்த அளவு LMTM control |
| Auerbach மற்றும் குழுவினர்: F344/N எலிகள் மற்றும் B6C3F1 எலிகள் | methylcellulose-இல் methylene blue trihydrate; oral gavage | இரண்டு ஆண்டுகள், வாரத்திற்கு ஐந்து நாட்கள் | ஆய்வு முடியும் வரை உயிர்வாழ்வு கண்காணிப்பு மற்றும் திசு நோயியல் | நீண்டகால நச்சுத்தன்மை மற்றும் புற்றுநோய் உண்டாக்கும் திறன் |
இந்த வரிசைகளை ஒன்றுக்கொன்று மாற்றிப் பயன்படுத்தக்கூடிய அளவு பரிந்துரைகளாகக் கருதக்கூடாது. Oral gavage பொருளை நேரடியாக வயிற்றுக்குள் செலுத்துகிறது; குடிநீர் மற்றும் தீவனம் வேறுபட்ட உட்கொள்ளல் முறைகளை அனுமதிக்கின்றன. நரம்புவழி ஊட்டம் குடல் உறிஞ்சுதலைத் தவிர்க்கிறது. வெளிப்பாட்டு காலநீளம் இந்த வேறுபாடுகளை நீக்காது.
மீண்டும் மீண்டும் மனிதர்களில் பயன்படுத்திய ஆய்வுகள் எதைச் சொல்கின்றன
ஒரே ஒரு மூளை scan-ஐ விட, bipolar ஆய்வு மீண்டும் மீண்டும் வாய்வழியாக மெத்திலீன் ப்ளூ பயன்படுத்தப்பட்டதைக் குறித்து அதிகப் பொருத்தமான தகவலை வழங்குகிறது. இருப்பினும், 37 பங்கேற்பாளர்களில் 27 பேர் மட்டுமே ஆய்வை முடித்தனர். பங்கேற்பாளர்களுக்கு bipolar disorder இருந்தது, அவர்கள் ஏற்கனவே lamotrigine பெற்றுக்கொண்டிருந்தனர், மேலும் சிகிச்சை காலத்தில் கண்காணிக்கப்பட்டனர். ஒப்பீட்டில் செயலற்ற placebo-க்கு பதிலாக குறைந்த மெத்திலீன் ப்ளூ அளவு பயன்படுத்தப்பட்டது. இந்த வடிவமைப்பு ஆரோக்கியமானவர்களில் தொடர்ச்சியான பயன்பாட்டின் பாதுகாப்பை நிறுவவோ, அரிதான பாதிப்புகளை நம்பகமாகத் தவிர்க்கவோ முடியாது.
Alzheimer ஆய்வில் கூடுதல் வேறுபாடு அவசியம். LMTM என்பது வேறுபட்ட counterions கொண்ட, நிலைப்படுத்தப்பட்ட reduced methylthioninium தயாரிப்பு வடிவம்; இது சாதாரண methylene blue chloride solution அல்ல. அதன் 15-மாத காலநீளத்தை, நுகர்வோர் மெத்திலீன் ப்ளூ தயாரிப்பு 15 மாதங்கள் சோதிக்கப்பட்டது என்று விளக்கக்கூடாது. முன்கூட்டியே நிர்ணயிக்கப்பட்ட முதன்மை பகுப்பாய்வில், குறைந்த அளவு control-ஐ ஒப்பிடுகையில் அதிக அளவுகள் பயன் காட்டவில்லை. இரைப்பை-குடல் மற்றும் சிறுநீர் தொடர்பான பாதக நிகழ்வுகளும் hemoglobin குறைவுகளும் தெரிவிக்கப்பட்டன. நீண்டகால கண்காணிப்பு பாதுகாப்புத் தகவலை உருவாக்கியது; ஆபத்து இல்லை என்பதை அது நிறுவவில்லை.
விலங்கு ஆய்வுகள் என்ன சேர்க்கின்றன
மனிதர்களில் ஆய்வு செய்வது கடினமான திசுக்களையும் மீண்டும் மீண்டும் அளிக்கப்படும் வெளிப்பாடுகளையும் விலங்கு ஆய்வுகள் ஆராய முடியும். ஒரே ஒரு அளவீட்டில் சாதகமான முடிவு கிடைப்பது ஏன் போதுமானதல்ல என்பதையும் அவை காட்டுகின்றன.
30-நாள் எலி ஆய்வில், கல்லீரல் lipid peroxidation அதிகரித்தது; சிறுநீரக அளவீடு குறைந்தது. பல antioxidant அளவீடுகளில் மாற்றம் இல்லை. முழு ஆய்வையும் “antioxidant protection” என்று அழைப்பது, உறுப்புக்கு உரிய இந்த வேறுபாட்டை மறைத்துவிடும். நான்கு வார எலி ஆய்வில், அதிக வெளிப்பாடு பெரிய microbiome மாற்றங்களை உருவாக்கியது. பயன்படுத்துவதை நிறுத்திய பிறகும் அந்த மாற்றங்கள் நீடித்தனவா என்பதை ஆய்வு நிறுவவில்லை.
நீண்டகால வெளிப்பாடும் நோக்கமிட்ட பயனை தானாக உருவாக்கவில்லை. எலும்புக்கூடு முதிர்வு ஆய்வுகள் வயதுடன் தொடர்புடைய எலும்பு இழப்பைத் தடுக்கவில்லை. அவை நீண்ட ஆயுள் குறித்த கூற்றுகளுக்கு எவ்வளவு பொருத்தமானவை என்பது இறுதிப்புள்ளியைப் பொறுத்தது: எலும்பு வடிவவியல், உயிர்வாழ்வு மற்றும் மனித ஆயுட்காலம் தனித்தனி கேள்விகள்.
National Toxicology Program-இன் நீண்டகால ஆய்வு பாலினம் மற்றும் உயிரினங்களுக்கிடையே வேறுபட்ட ஆதார நிலைகளுடன் புற்றுநோய் உண்டாக்கும் செயல்பாட்டை அடையாளம் கண்டது. தொடர்புடைய இரண்டு ஆண்டு ஆய்வுக் கட்டுரையில், வெளிப்படுத்தப்பட்ட சில குழுக்களில் anemia ஏற்பட்டதாகவும் தெரிவிக்கப்பட்டது. இந்தக் கண்டுபிடிப்புகள் மனிதர்களுக்கான சில்லறை பயன்பாட்டு முறையில் ஏற்படும் புற்றுநோய் ஆபத்துக்கு எண் மதிப்பை வழங்கவில்லை. ஆனால் இரண்டு ஆண்டுகளாக விலங்குகளுக்கு வழங்கப்பட்ட அளவை எளிய பாதுகாப்பு உறுதிப்பாடாகக் கருத முடியாது என்பதைக் காட்டுகின்றன. புற்றுநோய் உண்டாக்கும் திறன் குறித்த ஆதார விளக்கம் இந்தக் கண்டுபிடிப்புகளை தனியாக ஆய்வு செய்கிறது.
அடிமைத்தன்மை, நிறுத்திய பின் விளைவுகள், சகிப்புத்தன்மை மற்றும் சுழற்சி முறை
இந்தச் சொற்கள் வெவ்வேறு கேள்விகளை விவரிக்கின்றன.
- அடிமைத்தன்மை என்பது கட்டுப்பாடு குறைதலும், பாதிப்பு இருந்தபோதும் தொடர்ந்து பயன்படுத்துவதும் சார்ந்தது. மேலுள்ள ஆய்வுகள் மெத்திலீன் ப்ளூ அடிமைத்தன்மை syndrome ஒன்றை நிறுவவில்லை. நீண்டகாலமாக மருத்துவக் கண்காணிப்பின்றி பயன்படுத்துபவர்களில் dependence ஏற்படும் சாத்தியம் இல்லை என்பதை நிரூபிக்கவும் அவை வடிவமைக்கப்படவில்லை.
- நிறுத்திய பின் ஏற்படும் விளைவுகள் என்பது ஒரு பொருளின் அளவை குறைத்தபின் அல்லது நிறுத்தியபின் மீண்டும் உருவாகக்கூடிய ஒரு syndrome-ஐக் குறிக்கிறது. மெத்திலீன் ப்ளூவை நிறுத்திய பின் தனிச்சிறப்பான withdrawal syndrome ஒன்றை வரையறுக்கும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட ஆதாரத்தை நான் கண்டறியவில்லை. நிறுத்தியபின் ஏற்படும் சோர்வு, பதட்டம் அல்லது கவனம் குறைதல் ஆகியவை விசாரிக்க வேண்டிய தகவல்கள்; அவை மட்டும் withdrawal என்பதை அடையாளம் காண போதுமானவை அல்ல. அடிப்படைப் பிரச்சினை மீண்டும் தோன்றுதல், பிற பொருட்கள் மற்றும் தூக்க மாற்றங்கள் ஆகியவை விளக்கத்தை சிக்கலாக்கலாம்.
- சகிப்புத்தன்மை என்பது காலப்போக்கில் அதே வெளிப்பாட்டிற்கு கிடைக்கும் பதில் குறைவதைக் குறிக்கிறது. உணரப்படும் “boost” குறைவது அதன் காரணத்தை அடையாளம் காட்டாது; அதிக அளவு பொருத்தமானது என்பதையும் நிரூபிக்காது. அந்தக் கூற்றைச் சோதிக்க, ஆய்வுகள் மீண்டும் மீண்டும் தரநிலைப்படுத்தப்பட்ட முடிவுகளையும் வெளிப்பாட்டு அளவீடுகளையும் பயன்படுத்த வேண்டும்.
- சுழற்சி முறை என்பது திட்டமிட்ட முறையில் ஒரு காலம் பயன்படுத்தி, ஒரு காலம் பயன்படுத்தாமல் இருப்பதைக் குறிக்கிறது. மேற்கோள் காட்டப்பட்ட ஆதாரங்கள் சகிப்புத்தன்மை, dependence அல்லது குவியும் பாதிப்பைத் தடுக்கும் எந்த அட்டவணையையும் உறுதிப்படுத்தவில்லை. வாரத்திற்கு ஐந்து நாட்கள் பயன்படுத்தும் விலங்கு toxicology protocol என்பது ஒரு பரிசோதனை அட்டவணை; மனிதர்களுக்கான cycling பரிந்துரை அல்ல.
தேடல் முடிவுகள், ஆய்வு செய்யப்படும் பொருளையும் dependence ஏற்படுத்தும் பொருளையும் குழப்பக்கூடும். உதாரணமாக, opioid tolerance மற்றும் withdrawal குறித்த ஒரு பரிசோதனை opioids-க்கு வெளிப்படுத்தப்பட்ட cell model ஒன்றில் மெத்திலீன் ப்ளூவைப் பயன்படுத்தியது. அது மெத்திலீன் ப்ளூவை நிறுத்தியபின் ஏற்படும் withdrawal பற்றிய ஆய்வு அல்ல.
இன்னும் தீர்க்கப்படாத கேள்விகள்
மெத்திலீன் ப்ளூவை மீண்டும் மீண்டும் பயன்படுத்தும் ஆரோக்கியமான பெரியவர்களுக்கு, பயன் எவ்வளவு காலம் நீடிக்கும், எப்போது நிறுத்துவது சிறந்தது, சரிபார்க்கப்பட்ட cycling அட்டவணை என்ன, அல்லது தாமதமாக ஏற்படும் பாதக விளைவுகளின் நம்பகமான விகிதங்கள் என்ன என்பவற்றை மேற்கோள் காட்டப்பட்ட ஆராய்ச்சிகள் நிறுவவில்லை. குறுகிய காலத்தில் இயல்பாக இருக்கும் laboratory முடிவு, பல ஆண்டுகள் கழித்தும் பாதுகாப்பு இருக்கும் என்று கணிக்குமா என்பதையும் அவை நிறுவவில்லை.
குவியும் ஆபத்தும் மருந்து உடலில் குவிவதும் தொடர்புடையவை; ஆனால் அவை வேறுபட்டவை. மருந்து முடிவில்லாமல் உடலில் குவியாவிட்டாலும் மீண்டும் மீண்டும் வெளிப்படுவது முக்கியமாக இருக்கலாம்; மேலும், முன்பு பிரச்சினையின்றி பயன்படுத்திய காலத்திற்குப் பிறகு புதியதாக சேர்க்கப்படும் தொடர்புடைய ஒரு மருந்து ஆபத்தை மாற்றக்கூடும். தற்போதைய நரம்புவழி PROVAYBLUE label தீவிர serotonergic interactions, hemolytic anemia ஆபத்து மற்றும் சிறுநீரக செயல்பாடு குறைந்தவர்களில் அதிக வெளிப்பாடு ஆகியவற்றை ஆவணப்படுத்துகிறது. காலவரையற்ற வாய்வழிப் பயன்பாட்டை அது அங்கீகரிக்கவில்லை.
தனிநபர் முடிவெடுப்புக்கு பயனுள்ள தகவல்கள்: துல்லியமான தயாரிப்பு வடிவம், வழங்கும் வழி, அளவு, அடிக்கடி பயன்படுத்தும் முறை, தொடங்கிய தேதி, பிற மருந்துகள் மற்றும் ஏதேனும் அறிகுறிகள். மெத்திலீன் ப்ளூ உடலில் எவ்வளவு நேரம் தங்குகிறது என்பதையும் அதன் பக்கவிளைவுகள் மற்றும் பயன்படுத்தக்கூடாத நிலைகள் பற்றிய தகவல்களையும் சேர்த்து மதிப்பாய்வு செய்யுங்கள். முன்பு அதைத் தாங்கிய அனுபவம் அந்த முந்தைய வெளிப்பாட்டைப் பற்றிய ஆதாரம் மட்டுமே; அடுத்த முறையும் அதேபடி இருக்கும் என்பதற்கான உத்தரவாதம் அல்ல.