Bluu ya Methilini na Ugonjwa wa Bipolar: Kuchunguza Utafiti wa Kliniki

Muhtasari mfupi

Bluu ya methilini imefanyiwa utafiti katika ugonjwa wa bipolar kwa muda mrefu kuliko watu wengi wanavyotambua, kuanzia miaka ya 1970 watafiti walipotafuta mbadala na nyongeza za lithiamu. Jumla ya ushahidi ni ndogo: mfululizo mmoja wa visa usioficha matibabu, majaribio mawili ya zamani yaliyodhibitiwa, na utafiti mmoja wa kisasa wa nasibu ambao washiriki walibadilishana matibabu. Ishara thabiti katika tafiti hizo ni kupungua kwa dalili za unyogovu na dalili zilizosalia wakati bluu ya methilini ilipoongezwa kwenye matibabu yaliyokuwapo. Hakuna utafiti ulioonyesha athari ya kupunguza mania, na hakuna utafiti uliotoa ishara wazi ya kuingia katika mania, ingawa sampuli zilikuwa ndogo mno kuamua suala hilo. Yeyote anayetathmini kiwanja hiki anapaswa kuzisoma kama tafiti za matibabu ya nyongeza, si ushahidi wa matibabu kwa dawa moja pekee, na anapaswa kuzingatia tahadhari za mwingiliano kabla ya kufikia hitimisho lolote la matumizi halisi.

Kwa nini ugonjwa wa bipolar ulivutia utafiti mapema

Msingi wa hoja haukuwa kamwe kwamba bluu ya methilini ilifanana na dawa ya kawaida ya kutuliza hisia. Kimuundo inafanana na fenothiazini, na watafiti wa awali walidhania kwamba ingeweza kubadilisha vanadati katika plazma kuwa hali yenye shughuli ndogo, hivyo kubadili shughuli ya ATPase ya sodiamu-potasiamu inayohusishwa na mizunguko ya hisia. Ili kuonyesha uwezekano wa wazo hili, Naylor na wenzake waliwatibu wagonjwa wawili waliokuwa na mizunguko endelevu ya hisia na wakaona vipindi virefu zaidi vya hisia za kawaida, jambo lililochochea tafiti zote zilizofuata. Maelezo ya kihistoria ya Howland kuhusu bluu ya methilini katika tiba ya magonjwa ya akili yanaweka kazi hii katika muktadha, yakifuatilia kiwanja hiki kutoka kuwa kitangulizi cha fenothiazini hadi kuwa dawa ya majaribio inayoathiri akili.

Utafiti wa baadaye kuhusu mifumo ya utendaji uliweka msingi wa hoja upya kwa kuzingatia utendaji wa mitokondria na uwiano wa oksidishaji na upunguzaji. Hitilafu za mitokondria zimehusishwa na ugonjwa wa bipolar kupitia tafiti za familia, matokeo ya usemi wa jeni baada ya kifo, na mifano ya wanyama kama panya mwenye mabadiliko katika jeni la POLG1, ambaye sifa zake zinazofanana na bipolar huitikia lithiamu kwa kiasi fulani. Mapitio ya Alda ya mwaka 2019 kuhusu bluu ya methilini katika magonjwa ya neva na akili yanahoji kwamba uwezo wa kiwanja hiki kusafirisha elektroni kupita sehemu zilizozuiwa katika mnyororo wa usafirishaji wa elektroni, na hivyo kupunguza uvujaji wa aina tendaji za oksijeni, unakipa thamani katika kuchunguza dhana za udhibiti wa mitokondria. Mapitio tofauti kuhusu bluu ya methilini kama dawa inayoweza kutibu unyogovu yanaongeza uzuiaji wa MAO-A, uzuiaji wa sintasi ya oksidi nitriki na siklasi ya guanilati, na athari za kupunguza uvimbe kwenye picha ya mifumo ya utendaji. Hata hivyo, mifumo hii ni dhana. Swali la kliniki ni yale yaliyopimwa katika majaribio, na chini ya hali zipi.

Majaribio, moja baada ya jingine

Mfululizo wa visa wa Narsapur na Naylor: wagonjwa wasioitikia matibabu, matibabu yasiyofichwa

Ripoti ya kwanza ilikuwa mfululizo usiodhibitiwa wa wagonjwa 24 waliokuwa na ugonjwa sugu au mkali, waliopewa bluu ya methilini kama nyongeza kwa 200 au 300 mg kila siku kwa vipindi vilivyoanzia siku chache hadi zaidi ya mwaka. Kumi na tisa walikuwa na ugonjwa wa bipolar (mania-unyogovu), na 14 kati ya hao 19 walitathminiwa kuwa wamepata nafuu dhahiri, kiwango cha mwitikio cha asilimia 74. Wagonjwa watatu ambao utambuzi wao wa bipolar ulionekana kutokuwa wa uhakika hawakuitikia.

Chukulia hili kama chanzo cha dhana za kutafiti, si data za ufanisi. Hakukuwa na ugawaji wa nasibu, kuficha matibabu, kipimo sanifu, wala taarifa kamili kuhusu dawa nyingine zilizokuwa zikitumiwa. Kiwango cha asilimia 74 kutoka kwenye mfululizo wa matibabu yasiyofichwa kwa wagonjwa wasioitikia matibabu kinaakisi uamuzi wa watazamaji na uteuzi wa wagonjwa kwa kiasi sawa na utendaji wa dawa.

Naylor na wenzake 1986: kinga ya miaka miwili kwa kubadilishana matibabu pamoja na lithiamu

Huu ulikuwa utafiti wenye malengo makubwa zaidi kati ya tafiti za awali: jaribio la miaka miwili la nasibu, lililoficha matibabu kwa washiriki na watafiti, ambapo wagonjwa 31 wenye ugonjwa wa bipolar walibadilishana matibabu. Kila mshiriki alipaswa kupokea 300 mg kila siku kwa mwaka mmoja na 15 mg kila siku kwa mwaka mwingine, kwa mpangilio wa nasibu. Dozi ya 15 mg ilitumika kulinganisha, hasa kwa sababu kubadilika kwa rangi ya mkojo kulifanya isiwezekane kuficha plasebo isiyo na shughuli yoyote ya kifamasia. Jambo muhimu ni kwamba kila mshiriki aliendelea kutumia lithiamu muda wote, kwa hiyo huu ulikuwa utafiti wa kinga kwa matibabu ya nyongeza tangu mwanzo.

Kumi na saba kati ya wale 31 walikamilisha miaka yote miwili. Miongoni mwa waliokamilisha, dalili za unyogovu zilikuwa na ukali mdogo kwa tofauti yenye umuhimu wa kitakwimu katika mwaka wa 300 mg kuliko katika mwaka wa 15 mg, huku ukali wa dalili za mania usipotofautiana kati ya dozi hizo. Viwango vya kulazwa hospitalini viliripotiwa kuwa chini wakati wa jaribio kuliko kabla yake, ingawa mapitio ya baadaye ya Alda yanaeleza kwamba hali hii ilionekana hata katika vipindi vya 15 mg, jambo linalotatiza tafsiri. Watafiti wenyewe walitaja udhaifu huu: sampuli ndogo, asilimia 45 ya washiriki kutokamilisha, vipimo rahisi vya tathmini, kutokuwa na uhakika kuhusu kufichwa kwa matibabu, na shaka kuhusu kama 15 mg haikuwa na shughuli ya kifamasia. Wasiwasi huo wa mwisho ulithibitika kuwa wa busara, kama ilivyoelezwa hapa chini.

Utafiti wa Naylor wa unyogovu kwa dozi ndogo: kwa nini “plasebo” huenda ilikuwa na shughuli

Ulinganisho uliofuata wa wiki tatu, uliowaficha matibabu washiriki na watafiti, ulijaribu 15 mg kila siku dhidi ya plasebo isiyo na shughuli ya kifamasia kwa wagonjwa 35 wenye unyogovu mkali, na ukapata kwamba bluu ya methilini ilikuwa bora kwa tofauti yenye umuhimu wa kitakwimu. Hili lilikuwa kundi lenye unyogovu hasa wa unipolar badala ya jaribio la bipolar, kwa hiyo linafaa kuwekwa katika ushahidi wa jumla kuhusu unyogovu badala ya kundi la bipolar. Umuhimu wake kwa wasomaji wanaochunguza bipolar ni wa kimetodolojia: dozi ya 15 mg iliyotumika kulinganisha katika majaribio yote mawili ya kubadilishana matibabu ilikuwa yenyewe imeishinda plasebo isiyo na shughuli. Kwa hiyo, tofauti yoyote ya matibabu iliyopimwa dhidi ya 15 mg huenda inapunguza ukubwa unaoonekana wa tofauti kamili ikilinganishwa na kutopata dawa, huku pia ikimaanisha kwamba hakuna kati ya majaribio hayo ya zamani lililokuwa na kundi la plasebo halisi.

Alda na wenzake 2017: jaribio la kisasa la matibabu ya nyongeza kwa kubadilishana

Utafiti wenye umakini mkubwa zaidi hadi sasa uliwagawia kwa nasibu watu wazima 37 wenye ugonjwa wa bipolar aina ya I au II na dalili zilizosalia kupokea bluu ya methilini 195 mg kila siku dhidi ya 15 mg kila siku, kila dozi kwa wiki 13 kwa kubadilishana. Haya yalikuwa matibabu ya nyongeza kwa uwazi: kila mshiriki alikuwa ametulia kwa kutumia lamotrigine kwa angalau miezi mitatu na aliendelea kuitumia, huku lithiamu, divalproex, dawa za kupunguza saikosi, na dawa za kutibu unyogovu zikiruhusiwa kwa dozi zisizobadilika. Jaribio limeorodheshwa katika PubMed 27284082. Dalili za mwanzoni zilikuwa nyepesi hadi za wastani, huku wastani wa alama za unyogovu za Hamilton ukiwa karibu 7.6 na alama za Montgomery-Asberg zikiwa karibu 12.7.

Matokeo yalipendelea 195 mg kwenye vipimo vya unyogovu na wasiwasi. Miongoni mwa waliokamilisha, ukubwa wa athari ulikuwa takribani 0.71 kwenye kipimo cha unyogovu cha Hamilton, 0.80 kwenye kipimo cha Montgomery-Asberg, na 0.79 kwenye kipimo cha wasiwasi cha Hamilton, kila moja ikiwa na umuhimu wa kitakwimu. Uchambuzi uliotumia thamani ya uchunguzi wa mwisho kuchukua nafasi ya data zilizokosekana kwa wagonjwa wote 37 ulitoa matokeo yenye umuhimu wa kitakwimu yaliyofanana. Alama za mania zilibaki chini na thabiti bila athari ya matibabu, na mkusanyiko wa vipimo vya utambuzi haukuonyesha manufaa yenye umuhimu wa kitakwimu katika kumbukumbu ya maneno, uwezo wa kupanga na kudhibiti shughuli, au vipimo vya umakini. Washiriki kumi walijiondoa kwa sababu zilizojumuisha kuongezeka kwa dalili za bipolar, wasiwasi, kuhifadhi maji mwilini, na kuondoa ridhaa. Athari zisizotakiwa zilikuwa hasa hisia za kuungua wakati wa kukojoa zilizodumu kwa muda mfupi, usumbufu wa tumbo na utumbo, na maumivu ya kichwa.

Jedwali la majaribio ya kliniki: kilichojaribiwa hasa

Kutafsiri mwelekeo kwa uaminifu

Mambo matatu bado yanaonekana licha ya mapungufu. Kwanza, mwelekeo wa athari ni thabiti: dalili za unyogovu na dalili zilizosalia zilipungua kwa dozi kubwa katika tafiti zote mbili zilizodhibitiwa za bipolar, huku ukubwa wa athari ukiwa wa wastani katika jaribio la kisasa. Pili, hakuna kitu katika maandiko haya kinachounga mkono dai la kupunguza mania. Jaribio lililolenga mania halikuonyesha manufaa, na tafiti za kubadilishana matibabu hazikupata tofauti katika mania. Huo ni ukosefu wa ufanisi wa kupunguza mania, si ushahidi wa kutuliza hisia katika pande zote mbili. Tatu, hakuna ishara ya mania iliyoibuka kutokana na matibabu, lakini kauli hiyo ina uzito mdogo. Alama za mania mwanzoni zilikuwa karibu na sifuri na sampuli zilizopokea dawa zilikuwa na watu makumi tu, kwa hiyo tafiti hizi zisingeweza kugundua hatari ya kuingia katika mania yenye ukubwa muhimu kliniki. Kauli sahihi ni kwamba hakuna ishara ya kuingia katika mania iliyoonekana, si kwamba uwezekano wa hatari hiyo uliondolewa.

Matatizo mawili ya kimetodolojia yanastahili kusisitizwa kwa sababu yanaathiri ushahidi wote. Kufichwa kwa matibabu kulidhoofishwa na muundo wa kila utafiti wa kubadilishana matibabu, kwa sababu bluu ya methilini hubadilisha rangi ya mkojo na dozi ndogo ya kulinganisha ilichaguliwa mahsusi kuiga athari hiyo huku ikidhaniwa kutokuwa na shughuli. Na dhana hiyo haikuwa sahihi: dozi ndogo iliishinda plasebo isiyo na shughuli katika unyogovu, ikimaanisha kwamba ulinganisho muhimu ulikuwa kati ya dozi za mipango miwili ambayo yote huenda ilikuwa na shughuli, badala ya majaribio ya dawa dhidi ya plasebo. Ukubwa wa athari unaopimwa kwa njia hii ni mgumu kutafsiri na hauwezi kuunganishwa na ule wa majaribio ya kawaida ya dawa za kutibu unyogovu yanayodhibitiwa kwa plasebo.

Kuzingatia mipaka ya mada ni muhimu hapa. Haya ni majaribio ya bipolar yenye vipimo vya matokeo vya bipolar, na hayapaswi kuchanganywa na ushahidi kutoka makundi mengine. Wasomaji wanaovutiwa na maandiko ya mada zinazohusiana wanapaswa kusoma matokeo kuhusu wasiwasi, utafiti wa utambuzi, na maelezo ya usalama na mwingiliano kando, kwa sababu kila moja inahusisha miundo tofauti ya tafiti na mambo tofauti ya kuzingatia kuhusu hatari.

Muktadha wa usalama katika matumizi ya dawa nyingi kwa bipolar

Tahadhari mbili zinawahusu moja kwa moja wagonjwa wa bipolar, ambao mara nyingi huandikiwa dawa zinazoathiri serotonini. Bluu ya methilini na metaboliti yake Azure B ni vizuizi vyenye nguvu vya MAO-A ambavyo athari zake zinaweza kurejea, na matumizi yake pamoja na SSRIs, SNRIs, na dawa nyingine zinazoathiri serotonini yanaweza kusababisha sindromu ya serotonini. Karibu visa vyote vya sumu vilivyochapishwa vilihusisha bluu ya methilini iliyotolewa kwa mshipa, na jaribio la kisasa la bipolar liliruhusu dawa za kutibu unyogovu kwa washiriki 20 kati ya 37 bila tukio linalohusiana na serotonini. Hata hivyo, uzoefu huo mdogo hauondoi onyo la mwingiliano, na maelezo ya sasa ya bidhaa ya kutolewa kwa mshipa yana onyo lililowekwa ndani ya kisanduku kuhusu jambo hili. Kando na hilo, upungufu wa glukosi-6-fosfati dehidrojenasi ni sababu ya kutotumia dawa hii kwa sababu bluu ya methilini inaweza kusababisha kuvunjika kwa chembe nyekundu za damu, na jaribio la kisasa liliwaondoa wagonjwa wenye hali hiyo. Yeyote anayechanganya dawa hizi anahitaji usimamizi wa mtaalamu wa kliniki; huu ni ufamasia wenye hatari halisi, si mwingiliano usio na madhara wa kirutubisho.

Hali ya swali hili kwa sasa

Maandiko kuhusu bluu ya methilini katika ugonjwa wa bipolar ni machache, ya zamani, na yanatoa vidokezo, pamoja na utafiti mmoja wa kisasa wa majaribio ya awali wenye ubora wa kuridhisha. Muhtasari wa uaminifu ni huu: bluu ya methilini kama nyongeza kwa takribani 195 hadi 300 mg kila siku ilipunguza mara kwa mara dalili za unyogovu na dalili zilizosalia katika sampuli ndogo, ilionyesha ishara ya kupunguza wasiwasi mara moja, haikuonyesha manufaa kwa utambuzi, haikuonyesha athari ya kupunguza mania, na haikuonyesha ishara ya kuingia katika mania ambayo sampuli hizi zingeweza kugundua. Majaribio makubwa yenye udhibiti wa plasebo halisi, makundi yenye unyogovu wa bipolar katika awamu kali, ufuatiliaji uliopangwa mapema wa kuingia katika mania, na taratibu za kutosha za kuficha matibabu hayajafanywa. Hadi yafanywe, bluu ya methilini inabaki kuwa nyongeza ya matibabu inayochunguzwa katika muktadha huu, inayovutia vya kutosha kuendelea kutafitiwa lakini yenye ushahidi mdogo mno kuunga mkono hitimisho.