Bluu ya Methilini na Malaria: Historia na Ushahidi wa Majaribio

Mnamo 1891 wagonjwa wawili wa malaria walitibiwa kwa rangi ya bluu ya vitambaa. Paul Guttmann na Paul Ehrlich walikuwa wameona kuwa bluu ya methilini ilitia rangi vimelea vya malaria kwa uteuzi maalumu, na walifikiri kuwa rangi iliyoweza kuchagua kimelea kwa usahihi wa kutosha ili kukitambua huenda pia ingeweza kukichagua kwa usahihi wa kutosha ili kukidhuru. Wagonjwa wote wawili walipona. Jaribio hilo liliifanya bluu ya methilini kuwa dawa ya kwanza ya malaria iliyotengenezwa kwa usanisi, miongo kadhaa kabla ya klorokwini kuwepo.

Kisha rangi hiyo ilipoteza nafasi yake kwa sehemu kubwa ya karne ya ishirini. Dawa za usanisi zilizovumilika vizuri zaidi ziliiondoa, na kufikia zama za kisasa ilibaki hasa kama kitendanishi cha maabara, rangi ya uchunguzi, na dawa ya dharura kwa tatizo tofauti la damu. Kwa hiyo, kurudi kwake katika utafiti wa malaria nchini Burkina Faso na Mali hakukutokana na hamu ya kurejea yaliyopita. Watafiti walikuwa na nadharia mahususi: kemia ileile ya oksidesheni na reduksheni inayoiwezesha kutia rangi huenda ikaingilia mifumo ya kimelea ya kujikinga dhidi ya mabadiliko hayo, na athari yake kwenye hatua ya kimelea inayoweza kuambukizwa huenda ikafanya jambo ambalo dawa za kawaida hazifanyi vizuri. Kupima nadharia hiyo kulihitaji kutaja mchanganyiko, spishi, na kipimo cha matokeo kila mara, kwa sababu kubadilisha chochote kati ya hivyo hubadilisha hitimisho.

Tofauti pana kati ya dawa zilizoidhinishwa na matumizi yanayochunguzwa imeelezwa katika bluu ya methilini katika tiba. Matumizi yake dhidi ya malaria yako upande wa uchunguzi: ina shughuli za kibayolojia na imejaribiwa katika michanganyiko, lakini si tiba ya kawaida inayopendekezwa na miongozo.

Kwa nini rangi ya Ehrlich ilifanya kazi na kwa nini iliachwa

Rekodi za awali ni mfano wa jinsi ya kusoma ushahidi wa kabla ya mbinu za kisasa. Mapitio ya 1904 ya visa 425 vilivyoripotiwa yalikadiria mwitikio katika takribani asilimia 85, lakini visa hivyo vilitangulia ugawaji wa nasibu, vipimo sanifu vya matokeo, uthibitishaji wa spishi, na ufuatiliaji wa usugu wa dawa. Vinathibitisha kuwa kiwanja hicho kilikuwa na shughuli dhidi ya malaria zilizostahili kufuatiliwa, si kiwango cha kupona kinachoweza kulinganishwa na jaribio la kisasa.

Kuachwa kwake kulitokana na changamoto za matumizi badala ya kukanushwa kwa shughuli zake. Bluu ya methilini hufanya mkojo kuwa wa bluu au kijani, hutia tishu rangi, na husababisha matatizo ya mfumo wa chakula na njia ya mkojo, yakiwemo kutapika na maumivu wakati wa kukojoa, katika dozi zilizotumiwa wakati huo. Dawa mpya zaidi ziliondoa vimelea bila kumtia mgonjwa rangi. Mapitio ya kihistoria yanayofuatilia maendeleo kutoka bluu ya methilini hadi klorokwini yanaeleza jinsi ilivyoondolewa, huku mapitio ya dawa za malaria za kundi la phenothiazinium yakikusanya mapendekezo ya mifumo ya utendaji yaliyowafanya watafiti waendelee kuvutiwa nayo baada ya matumizi yake ya kitabibu kufifia.

Kwa upande wa utendaji, rangi hiyo inaelezwa vizuri zaidi kuwa na shughuli za oksidesheni na reduksheni badala ya kuwa na shabaha moja tu. Huzuia kimeng'enya cha glutathioni reduktasi cha kimelea katika majaribio ya maabara na wakati huohuo huzungusha elektroni kwa namna inayotumia uwezo wa reduksheni ambao kimelea kinahitaji na kuzalisha msongo wa kioksidishaji; pia imependekezwa kuwa inaingilia uondoaji wa sumu ya heme. Bado haijulikani kwa uhakika ni ipi kati ya mifumo hiyo inayotawala ndani ya mgonjwa. Jambo muhimu si shabaha kamili bali uteuzi wa hatua ya kimelea: bluu ya methilini ina shughuli za kipekee dhidi ya gametositi, hatua ya kijinsia ambayo mbu lazima ameze ili maambukizi yaendelee. Michanganyiko ya kawaida ya artemisinini huondoa vimelea visivyo vya kijinsia vinavyomfanya mgonjwa awe mgonjwa, lakini inaweza kuacha gametositi zilizokomaa. Dawa inayofupisha muda wa kubeba gametositi au kuzifanya zisiweze kuambukiza hushambulia usambazaji wa maambukizi wenyewe.

Majaribio ya kisasa yalipima nini

Kila tokeo la kisasa hapa chini linahusu mchanganyiko. Dozi, dawa inayoambatana nayo, spishi, na kipimo cha matokeo ni sehemu ya matokeo hayo.

Jaribio na kundi lililoshiriki	Mpango wa tiba	Kipimo cha matokeo na tokeo	Kizuizi
Burkina Faso 2005, watoto 226 wenye miezi 6 hadi 59, malaria ya falciparum	Klorokwini pamoja na bluu ya methilini 4 mg/kg/day kwa siku 3 dhidi ya klorokwini pekee	Mwitikio wa kutosha katika siku ya 14 ulikuwa takribani asilimia 56 dhidi ya 46; hakuna faida iliyo wazi	Dozi ndogo ya rangi katika mazingira yenye usugu wa klorokwini; si jaribio zuri la mpango wa kisasa wa tiba
Zoungrana 2008, awamu ya 2, watoto 180 wenye miaka 6 hadi 10, malaria ya falciparum	Bluu ya methilini pamoja na artesunati, pamoja na amodiakwini, au artesunati-amodiakwini ya kawaida; rangi 20 mg/kg/day kwa siku 3	Kiwango cha kupona kilichorekebishwa katika siku ya 28 kilikuwa asilimia 62, 95, na 82 mtawalia; uondoaji wa vimelea ulikuwa wa haraka zaidi kwa mchanganyiko wa artesunati; makundi yote mawili yaliyotumia rangi yalipunguza ubebaji wa gametositi katika siku za 3, 7, na 14	Jaribio lisiloficha tiba iliyotolewa, lenye makundi madogo; kiwango duni cha kupona kwa mchanganyiko wa artesunati kinaonyesha kuwa dawa inayoambatana nayo huamua matokeo
Coulibaly 2015, awamu ya IIb, watoto 193 katika kundi la uchambuzi wa ufanisi, malaria ya falciparum	Artesunati-amodiakwini pamoja na rangi 15 mg/kg/day kwa siku 3 dhidi ya mchanganyiko huohuo pekee	Gametositi zilizobainishwa kwa hadubini katika siku ya 7 zilikuwa asilimia 1.2 dhidi ya 8.9; uondoaji wa vimelea visivyo vya kijinsia ulikuwa wa haraka kidogo; kiwango cha kupona kilichorekebishwa kilifanana, takribani asilimia 80 dhidi ya 85	Faida kuu ilikuwa kupungua kwa uwepo wa gametositi, si kupona; kutapika zaidi na hemoglobini ya chini kwa muda kwa waliotumia rangi
Mali 2018, awamu ya 2, washiriki 80 wa kiume wenye G6PD ya kawaida na maambukizi ya falciparum yenye gametositi bila dalili	Dihidroartemisinini-piperakwini pamoja na rangi 15 mg/kg/day kwa siku 3 dhidi ya dawa hiyo ya malaria pekee	Miongoni mwa washiriki walioweza kuambukiza mwanzoni, thamani ya kati ya upungufu wa uwezo wa kuambukiza mbu ilikuwa asilimia 100 kwa waliotumia rangi dhidi ya karibu kutokuwa na upungufu kwa wasioutumia katika siku ya 2, na matokeo yalidumu katika siku ya 7	Ni wapokeaji 11 tu wa rangi walioweza kuambukiza waliohusishwa katika ulinganisho mkuu; washiriki wa kiume pekee, wenye G6PD ya kawaida pekee, wabebaji bila dalili; kipimo cha usambazaji wa maambukizi, si jaribio la kupona
Burkina Faso 2019, watoto 100, malaria ya falciparum	Artesunati-amodiakwini pamoja na rangi dhidi ya mchanganyiko huo pamoja na dozi moja ya primakwini	Kiwango cha kupona kilichorekebishwa kilikuwa takribani asilimia 96 katika makundi yote mawili; uondoaji wa vimelea kufikia siku ya 1 ulikuwa wa haraka zaidi kwa rangi; gametositi katika siku ya 2 zilikuwa asilimia 4 dhidi ya 31, ingawa primakwini haikutolewa hadi siku ya 2	Jaribio dogo lisiloficha tiba iliyotolewa; muda wa utoaji wa dawa unafanya ulinganisho wa awali wa gametositi usiwe sawia; lengo kuu lilikuwa usalama wa damu

Mifumo miwili ya matokeo inajitokeza katika tafiti hizi. Kwanza, rangi hiyo kweli ina shughuli dhidi ya Plasmodium falciparum, lakini ikitumiwa peke yake huondoa vimelea polepole mno na kuruhusu maambukizi yaliyosalia kujitokeza tena; utafiti mdogo wa watu wazima ulihitimisha kuwa inapaswa kuunganishwa na dawa inayofanya kazi haraka. Pili, faida yake ya ziada inayojirudia kwa uthabiti zaidi inapoongezwa kwenye mchanganyiko wa kisasa uliochaguliwa kwa usahihi iko katika vipimo vya gametositi na usambazaji wa maambukizi, badala ya ongezeko kubwa la kupona kwa vipimo vya kawaida. Utafiti wa Mali wa kulisha mbu damu moja kwa moja kupitia utando unaonyesha jambo hilo la pili kwa uwazi zaidi, kwa sababu uwezekano wa mbu waliopewa damu ya washiriki kupata maambukizi ulipungua sana.

Mipaka ya spishi ni muhimu sawa na mipaka ya michanganyiko. Karibu ushahidi wote wa kisasa wa kitabibu unaoshawishi unahusu malaria ya falciparum. Kwa malaria ya vivax, rekodi za kitabibu zinajumuisha uchunguzi wa kihistoria pamoja na kazi za kisasa za maabara na za kulisha mbu damu, ikiwemo unyeti kwa rangi katika viwango vya chini vya nanomola katika vimelea vilivyotengwa kutoka eneo la Thailand-Myanmar, na uzuiaji mkubwa wa usambazaji wa maambukizi katika utafiti wa kulisha mbu wa 2024. Hakuna kati ya hayo yanayothibitisha kupona kitabibu kwa hatua za vivax zilizo katika damu, na hakuna yanayoshughulikia hipnozoiti za ini zinazosababisha malaria ya vivax kurudia, ambazo zinahitaji maamuzi yake ya tiba kulingana na spishi. Kupanua matokeo ya usambazaji wa falciparum kuwa dai kuhusu vimelea vyote kunarudia kosa la zamani zaidi katika maandiko haya. Maktaba ya utafiti huweka matokeo ya majaribio kwa binadamu na ya majaribio mengine katika safu tofauti kwa sababu hiyo hasa.

Usalama unaambatana na mpango wa tiba

Hatari tatu zinahitaji kushughulikiwa wazi kwa sababu zinaamua nani hapaswi kujifanyia majaribio.

Upungufu wa glukosi-6-fosfati dehidrojenasi huleta hatari ya hemolisisi. Uchambuzi wa pamoja wa tafiti nne za watoto nchini Burkina Faso, uliowahusisha watoto 1,005, ulipata upungufu mkubwa zaidi kwa kiasi fulani wa hemoglobini kwa washiriki wenye upungufu kamili wa kimeng'enya waliopata rangi, pamoja na visa viwili vya hemolisisi kwa watoto waliotibiwa kwa rangi waliokuwa na upungufu huo au waliokuwa heterozigoti. Maelezo rasmi ya dawa nchini Marekani kwa bluu ya methilini ya sindano yanakataza matumizi kwa wenye upungufu wa G6PD kwa sababu hemolisisi kali inaweza kutokea. Mipango ya tiba ya malaria ya kutumia dawa kwa mdomo hutofautiana na dozi ya dharura inayotolewa ndani ya mshipa, kwa hiyo maelezo hayo hayawezi kubadilishwa kihesabu kuwa kikomo cha dozi ya malaria, lakini mwelekeo wa kibayolojia ni uleule. Upimaji na usimamizi lazima viwe sehemu ya matumizi yoyote yanayochukuliwa kwa uzito.

Mwingiliano unaohusisha serotonini unahitaji kuzingatiwa pia. Bluu ya methilini inayofika katika mfumo mzima wa mwili huzuia monoamini oksidasi na inaweza kuchochea sindromu ya serotonini ikitumiwa pamoja na vizuizi teule vya ufyonzaji upya wa serotonini, vizuizi vya ufyonzaji upya wa serotonini-norepinefrini, vizuizi vya monoamini oksidasi, na baadhi ya opioidi na dawa za kikohozi; visa vya vifo vimeripotiwa. Mwingiliano huo, hali zinazokataza matumizi, na ufuatiliaji vimeelezwa kwa kina katika madhara, hali zinazokataza matumizi, na usalama.

Uvumilikaji ni kizuizi kisichopewa uzito mkubwa. Mkojo wa bluu-kijani unatarajiwa na hauna madhara, lakini unaonekana wazi kiasi cha kupunguza kukubalika kwa dawa tangu miaka ya 1890. Kutapika hutegemea dozi na muundo wa dawa na kulisababisha washiriki kujiondoa katika majaribio ya watoto, kukifikia asilimia 40 ya waliopokea rangi dhidi ya asilimia 14 ya waliopokea primakwini katika ulinganisho mmoja wa baadaye. Dawa ambayo watoto wanaitapika ni dawa ambayo ufanisi wake kwa watoto hao upo kwenye karatasi tu.

Kwa nini ushahidi huu hauungi mkono kujitibu

Miongozo ya sasa ya malaria inahitaji uthibitisho wa vimelea na kuchagua tiba kulingana na spishi, ukali wa ugonjwa, eneo la kijiografia lenye usugu wa dawa, umri na uzito, ujauzito, na hali ya G6PD, huku michanganyiko ya artemisinini ikiwa tiba ya kawaida kwa ugonjwa wa falciparum. Hakuna chochote katika maandiko kuhusu rangi hiyo kinachochukua nafasi ya mfumo huo wa kufanya maamuzi. Tiba ya dawa moja pekee hufanya kazi polepole mno, uchaguzi wa dawa inayoambatana nayo huamua kupona, hipnozoiti za vivax zinahitaji tiba tofauti, hali ya G6PD huweka mipaka ya matumizi, na dawa zinazoathiri serotonini zinazotumiwa wakati huohuo huleta mwingiliano hatari. Tiba isiyo sahihi inaweza kuacha maambukizi ya falciparum yanayojitokeza tena kutokana na vimelea vilivyosalia, kushindwa kushughulikia kurudia kwa vivax, kuchochea hemolisisi, na kuweka shinikizo dhaifu la dawa linalochochea usugu.

Muhtasari wa uaminifu una mipaka finyu zaidi kuliko ambavyo wanaoiunga mkono kwa shauku au wanaoipuuza wangependelea. Rangi ya karne ya kumi na tisa ina shughuli halisi za kifamasia katika karne ya ishirini na moja, na mchango wake wa kisasa ulio wazi zaidi ni kuzuia usambazaji wa falciparum inapoongezwa kwenye mchanganyiko unaofaa chini ya usimamizi wa majaribio. Hilo ni tokeo kuhusu kukatiza usambazaji katika makundi yaliyofanyiwa utafiti, si maelekezo ya kujitibu.