Metylenblått vid vasoplegi och septisk chock: vad de kliniska studierna visar

En patient lämnar operationssalen efter hjärtkirurgi med normal hjärtminutvolym och ett blodtryck som inte kan upprätthållas. I en annan säng behöver en patient med svår infektion allt högre doser noradrenalin för att hålla trycket över målvärdet. I båda fallen har kärlen förlorat sin tonus, och båda situationerna har fått intensivvårdsläkare att pröva metylenblått. Den här artikeln går igenom vad de kliniska studierna faktiskt undersökte och vad de fann.

Två distinktioner ligger till grund för allt nedan. För det första är vasoplegi efter hjärtkirurgi och septisk chock olika sjukdomstillstånd med olika studieupplägg, så de får var sitt avsnitt. För det andra är ett minskat behov av vasopressorer inte detsamma som högre överlevnad. De flesta studier mätte det första; nästan ingen var tillräckligt stor för att avgöra det andra.

Varför metylenblått kan öka kärltonus

Artärer drar ihop sig och vidgas när deras glatta muskulatur kontraheras och slappnar av, och kärldiametern bestämmer en stor del av det systemiska kärlmotståndet. En signalväg för avslappning går från kväveoxid via lösligt guanylatcyklas till cykliskt GMP, som främjar avslappning. Metylenblått stör denna signalväg, vilket är anledningen till att det kan motverka den uttalade kärlvidgningen vid chock. Farmakologin är bredare än en enda specifik blockad: i experimentella studier av kväveoxidsyntes och kärlavslappning verkade metylenblått på mer än en punkt i signalkedjan. Dessa studier beskriver en rimlig mekanism. De förutsäger inte hur blodtrycket hos en enskild patient kommer att reagera.

I samtliga studier nedan användes intravenöst metylenblått på sjukhus, som tillägg till sedvanlig intensivvård. Ingen av dem undersöker en oral produkt som tas hemma.

Vasoplegi efter hjärtkirurgi

Vasoplegi betyder här kraftigt nedsatt kärltonus efter användning av hjärt-lungmaskin: lågt tryck och lågt kärlmotstånd trots bibehållen hjärtminutvolym. Den randomiserade evidensen för behandling av etablerad vasoplegi bygger till stor del på en liten studie. Ytterligare två studier undersökte metylenblått före eller under operation för att förebygga vasoplegi, vilket är en annan klinisk frågeställning.

I Levin och kollegors randomiserade studie av etablerad postoperativ vasoplegi tilldelades 56 patienter antingen 1.5 mg/kg som infusion under en timme eller placebo. Vasoplegin hävdes snabbt i den behandlade gruppen, medan 8 av 28 patienter i placebogruppen fortfarande hade vasoplegi efter 48 timmar, och antalet dödsfall var 0 av 28 jämfört med 6 av 28. Resultatet för hävning av chock är slående, men 56 patienter räcker inte för att fastställa en överlevnadseffekt, och skillnaden i mortalitet är för osäker för att kunna generaliseras.

De förebyggande studierna pekar åt olika håll. I Ozal och kollegors studie av högriskpatienter som genomgick koronar bypasskirurgi minskade preoperativ infusion förekomsten av vasoplegi från 13 av 50 till 0 av 50. Maslow och kollegor fann en mer kortvarig intraoperativ effekt under användning av hjärt-lungmaskin, medan Cho och kollegor i princip inte fann någon fördel vad gäller hemodynamik eller vasopressorbehov. Förebyggande behandling hos utvalda kirurgiska patienter och akut behandling av etablerad vasoplegi bör betraktas som separata påståenden med separata evidensunderlag.

Septisk chock

Septisk chock innebär infektion tillsammans med cirkulationssvikt som kvarstår efter vätsketillförsel. Noradrenalin blir därför basen i behandlingen, och studierna undersöker om metylenblått förkortar exponeringen för katekolaminer. Resultaten är mer samstämmiga än inom kirurgin men fortfarande heterogena, och de gäller minskat vasopressorbehov snarare än överlevnad.

Den största moderna studien är Ibarra-Estrada och kollegors randomiserade studie från 2023 av tidig tilläggsbehandling med metylenblått, där 91 analyserade vuxna fick en sextimmarsinfusion dagligen vid tre tillfällen eller motsvarande placebo, utöver noradrenalin, hydrokortison och vasopressin när det var indicerat. Mediantiden till utsättning av vasopressorer var 69 timmar jämfört med 94 timmar, medan mortaliteten och tiden med respiratorbehandling var likartade. Tidigare studier var mindre: Kirov och kollegors pilotstudie med 20 patienter visade stora minskningar av katekolaminbehovet med en bolusdos på 2 mg/kg följd av infusioner i ökande doser, och Memis och kollegor fann ett högre medelartärtryck efter infusion (85 jämfört med 74 mmHg) utan något effektmått för minskat vasopressorbehov. I kontrast till dessa fann en placebokontrollerad studie med 72 patienter av Dong och kollegor ingen betydelsefull fördel vad gäller noradrenalinbehov eller tryck, och i en jämförelse var vasopressin bättre än metylenblått som andra vasopressor vid 12 och 24 timmar. Dosstudier av Juffermans och kollegor visade att tryck och kärlmotstånd steg med dosen, med försämrad splanknisk perfusion som en risk vid 7 mg/kg.

Studietabell

IV betyder intravenöst. NE betyder noradrenalin. MAP betyder medelartärtryck. SVR betyder systemiskt kärlmotstånd. Varje rad beskriver en behandling som undersökts i en studie, inte en behandlingsrekommendation.

Visar något av detta färre dödsfall?

Sammanvägda analyser har sett mer gynnsamma ut än de enskilda studierna, men de gynnsamma skattningarna försvagas vid närmare granskning. En sammanställning från 2024 av sex studier vid septisk chock fann en riskkvot för korttidsmortalitet på 0.66, men effekten var inte längre signifikant när studier med hög risk för bias uteslöts. Den senaste sammanställningen som enbart omfattade randomiserade kontrollerade studier, med nio studier och 535 patienter, fann en oddskvot för mortalitet inom 28 till 30 dagar på 0.73 med ett konfidensintervall från 0.40 till 1.36, vilket inte är signifikant. Dess sekventiella studieanalys uppskattade att 1,773 patienter skulle behövas, jämfört med de få hundra som fanns tillgängliga. Den ärliga sammanfattningen är att en överlevnadsvinst inte är bevisad, inte att den har motbevisats.

Säkerhetsaspekter från sjukhusstudierna

De vanliga effekterna i studierna var blå eller grön urin och missfärgning av huden, tillsammans med en måttlig höjning av methemoglobin. De allvarliga riskerna framgår av produktinformationen för det godkända intravenösa läkemedlet snarare än av antalet händelser i studierna: serotonergt syndrom vid kombination med serotonerga läkemedel eller opioider, kontraindikation vid G6PD-brist på grund av risk för hemolys, falskt låga pulsoximetervärden under och strax efter infusion samt hypertoni som rapporterad biverkning. Flera moderna studier uteslöt patienter med G6PD-brist eller nylig exponering för serotonerga läkemedel, så deras biverkningstabeller med få fynd mäter inte risken i dessa grupper. Denna evidens bör också läsas tillsammans med den bredare översikten över kliniska användningsområden och säkerhetsbedömningen; läsare som inte är bekanta med studieupplägg kan börja med guiden till att läsa forskning om metylenblått.

Vasoplegi och septisk chock kan framöver motivera separata fördjupade genomgångar om evidensen växer, men den nuvarande litteraturen ryms i en gemensam intensivvårdsöversikt: en verklig kärlsammandragande effekt och ett minskat vasopressorbehov, tydligast vid etablerad vasoplegi och tidig septisk chock, utan påvisad överlevnadsvinst och med säkerhetsbegränsningar som utesluter flera patientgrupper. Den som drabbas av dessa tillstånd befinner sig redan på intensivvårdsavdelningen, och metylenblått i detta sammanhang är ett intensivvårdsbeslut som fattas av det behandlande teamet, inte en hemmabehandling som kan härledas från sjukhusinfusioner.