Biru métilén pikeun tatu otak: ngarti kana bukti praklinis

Benturan kana sirah, arteri anu mampet, jeung panyakit neurodegeneratif anu laun bisa sarua tungtungna nimbulkeun keluhan: otak geus teu boga énergi pikeun ngalakukeun pagawéanana. Hasil ahir anu sarua ieu ngajadikeun hiji sanyawa terus muncul dina literatur katiluna. Tapi hasil ahir anu sarua lain hartina konsépna sarua. Perlakuan anu dibéré saméméh tatu, perlakuan anu dibéré dina sajam sanggeusna, jeung perlakuan anu hasilna diukur sababaraha bulan ti harita nguji gagasan anu béda, sanajan suntikna ngandung cairan biru anu sarua.

Artikel ieu museur kana bagian literatur anu ngabahas tatu. Eusina nalungtik naon hartina biru métilén pikeun tatu otak dina ékspérimén sato, ngabédakeun tatu traumatis ti stroke jeung neurodegenerasi kronis, sarta némbongkeun naha waktu paméré dosis ngajelaskeun lolobana bédana antarpanalungtikan.

Tilu rupa tatu, hiji kagagalan énergi

Mékanisme anu ngahubungkeun modél-modél ieu aya di jero mitokondria. Biasana, éléktron ngalir sapanjang ranté transpor éléktron pikeun ngahasilkeun ATP, sarta ranté anu séhat ngajaga spésiés oksigén réaktif tetep kakendali. Sanggeus tatu, sababaraha bagian ranté kaganggu, produksi ATP turun, sarta produksi radikal bébas naék. Tinjauan Molecular Neurobiology taun 2018 ngajelaskeun biru métilén minangka pamawa éléktron alternatif: sanyawa ieu narima éléktron ti NADH tuluy mindahkeunana ka sitokrom c, anu ngaronjatkeun aktivitas kompléks IV sarta mulangkeun sintésis ATP sanajan bagian awal ranté geus kaganggu.

Angka anu dilaporkeun téh écés. Dina préparasi sél jeung irisan jaringan, aktivitas kompléks IV naék 30 nepi ka 100 persén bari konsumsi oksigén naék saluyu, anu nandakeun yén éléktron tambahan ngalakukeun pagawéan anu mangpaat, lain bocor jadi radikal. Dina modél stroke beurit, produksi ATP di wewengkon anu kapangaruhan kira-kira 30 persén leuwih luhur 24 jam sanggeus perlakuan tibatan dina sato anu teu dibéré perlakuan. Tinjauan Biochemistry (Moscow) taun 2022 nambahan akibat salajengna: setrés oksidatif, neuroinflamasi, jeung apoptosis anu leuwih saeutik, ditambah pangaruh kana monoamin oksidase, nitrik oksida sintase, biogénésis mitokondria, autofagi, jeung agrégasi protéin anu salah ngalipet.

Jadi konsépna basajan. Tatu ngahambat jalur normal éléktron, sarta biru métilén nyadiakeun jalur séjén. Sagala hal satuluyna gumantung kana tatu anu mana, iraha dibéré, jeung kumaha diukurna.

Tatu traumatis lain stroke

Dina modél tatu otak traumatis, gaya datang sakaligus. Karuksakan primérna mékanis: jaringan soék, pembuluh getih peupeus, sarta sawar getih-otak muka dina sababaraha menit. Anu sacara masuk akal bisa kapangaruhan ku biru métilén nyaéta gelombang sekundér anu nuturkeun salila sababaraha jam jeung poé, nalika mitokondria dina jaringan anu salamet gagal, peradangan sumebar, sarta édéma ngumpul. Ukuran hasil dina panalungtikan ieu ngagambarkeun runtuyan éta: volume lési, kandungan cai otak, kasalametan neuron deukeut tempat benturan, jeung paripolah engkéna saperti pamulihan motorik atawa diajar dina labirin.

Dina modél stroke atawa iskémia global, pola gangguanana sabalikna. Aliran getih eureun, kagagalan énergi nuturkeun dina sababaraha menit, sarta balikna aliran mawa tatu réperfusi sorangan. Di dieu, paméré dosis disaluyukeun jeung kajadian dina pembuluh getih, mindeng dina sababaraha menit sanggeus oklusi atawa réperfusi, sarta ukuran hasilna ngitung nasib akut jaringan salila sababaraha jam nepi ka sapoé atawa dua poé: ukuran infark, aliran getih, jeung pamulihan fungsi awal. Salah sahiji pola dina literatur stroke nyaéta paméré saméméhna, nyaéta sato dibéré dosis saméméh oklusi pembuluh getih, anu nguji pencegahan ku cara anu teu bisa ditiru sacara étis dina manusa ku ékspérimén trauma sirah mana waé.

Hasil stroke téh pangkuatna dina literatur tatu, sarta ngawengku hasil tanpa pangaruh anu pangécésna. Beurit anu dibéré biru métilén nalika réperfusi sanggeus sajam oklusi arteri serebral tengah miboga infark anu 30 persén leuwih leutik dina poé ka-2, bari leuwih loba bagian inti jeung penumbra anu kaancam bisa disalametkeun (Shen, 2013). Hiji panalungtikan oklusi permanén manggihan yén jaringan anu kaancam leuwih laun robah jadi infark, tapi teu aya pangurangan volume infark ahir dina 24 jam dina salah sahiji tina dua dosis anu diuji (Rodriguez, 2014). Panalungtikan oklusi katilu ngurangan ukuran infark kira-kira satengahna dina dosis tengah sarta ngadokuméntasikeun ultrastruktur mitokondria jeung mitofagi sacara langsung dina otak iskémik, bari ngalaporkeun hal anu teu saluyu jeung dugaan: apoptosis anu diukur naék nalika nékrosis turun (Di, 2015). Sarta dina iskémia global, infus dosis rendah anu terus-terusan mulangkeun aktivitas sitokrom c oksidase, kadar ATP, jeung poténsial mémbran mitokondria di wewengkon CA1 hipokampus anu rentan, ngajaga neuron-neuron éta, sarta ngajaga mémori spasial (Lu, 2016). Pangukuran CA1 éta pantes diperhatikeun: data langsung ngeunaan ATP jeung ranté réspirasi ti jero otak anu tatu, anu dina literatur TBI lolobana ngan disimpulkeun, lain diukur.

Neurodegenerasi kronis béda ti duanana. Modél panyakit Alzheimer, Parkinson, jeung Huntington méré dosis ka sato salila sababaraha minggu atawa bulan sarta ngukur agrégasi protéin, pangolahan dopamin, atawa turunna kamampuh kognitif sacara laun. Ukuran hasil éta ampir teu boga sasaruaan jeung lési anu diukur sababaraha poé sanggeus benturan. Pamaca anu mawa hasil tina hiji kelompok ka kelompok séjén keur mindahkeun papanggihan ngaliwatan wates anu teu kungsi diliwatan ku ékspériménna. Pituduh kami ngeunaan literatur neurodegenerasi nempatkeun panalungtikan jangka panjang éta dina kerangkana sorangan, sarta babandingan jeung bukti anu ngan ngeunaan stroke ngabédakeun rancangan panyumbatan pembuluh getih ti rancangan benturan sacara jéntré.

Naon anu sabenerna dilakukeun ku modél TBI

Can aya uji coba biru métilén pikeun tatu otak traumatis dina manusa anu diterbitkeun. Sakabéh catetan TBI mangrupa panalungtikan sato, lolobana beurit jeung mencit, sarta museur kana sakumpulan leutik ékspérimén anu pantes disebutkeun hiji-hiji, sabab rincianna béda dina hal-hal anu mindeng leungit dina ringkesan.

Panalungtikan benturan kortikal kakendali pangheulana méré beurit 1 mg/kg sacara intravena sajam sanggeus benturan hampang, tuluy 0.5 mg/kg dina tilu jam (Watts, 2014). Volume lési dina MRI tetep leuwih handap dina sato anu dibéré perlakuan salila dua minggu paniténan susulan. Kasalahan napak dina tés leumpang turun sacara signifikan dina poé ka-1, 2, jeung 7, tapi henteu dina poé ka-14. Dina paniténan mikroskop dina poé ka-14, jumlah neuron anu ngalaman degenerasi dina kortéks anu tatu nyaéta 270 dibandingkeun jeung 368 per médan paniténan, sarta pewarnaan Nissl anu abnormal 41 dibandingkeun jeung 73. Hartina, aya panyalindungan awal, tapi kaunggulan paripolahna ngurangan dina minggu kadua.

Hiji rancangan tatu sumebar ngagunakeun perkusi cairan dina garis tengah dina mencit jeung hiji dosis intravena 2 mg/kg dina satengah jam (Fenn, 2015). Sato anu dibéré perlakuan némbongkeun éksprési gén peradangan anu leuwih tenang, mikroglia radang anu leuwih saeutik, édéma anu katénjo leuwih saeutik, sarta euweuh paripolah anu nyarupaan déprési dina poé ka-7. Hasil anu teu némbongkeun pangaruh ogé sarua pentingna: tatuna sorangan ngan rada ngaronjatkeun kandungan cai otak, sarta biru métilén henteu ngungkulan turunna beurat awak atawa kakurangan koordinasi motorik. Antiradang henteu sarua jeung ngajaga sacara lengkep.

Dua panalungtikan mencit ngagunakeun jadwal anu sarua, 1 mg/kg dina sajam, 0.5 mg/kg dina genep jam, tuluy paméré dosis sapopoé salila tilu poé, sarta ngalegaan pamahaman mékanismena. Dina modél benturan kortikal, perlakuan ngaleutikan volume lési dina 24 jam, 72 jam, jeung poé ka-14 bari ngajaga neuron sarta ngaronjatkeun pananda autofagi (Zhao, 2016). Dina modél perkusi cairan, perlakuan ngurangan apoptosis neuron, ngaronjatkeun kerapetan sawar getih-otak anu bocor, sarta ngaronjatkeun skor neurologis salila dua minggu (Shen, 2019). Sanajan kitu, kandungan cai otak teu némbongkeun bédana dina 72 jam dina panalungtikan Zhao, sarta hasil tés rotarod teu némbongkeun bédana dina poé ka-1 jeung 3 dina panalungtikan Shen. Ukuran hasil lési jeung kasalametan sél robah; bareuh jeung ukuran hasil motorik awal henteu salawasna nuturkeun.

Anu paling nyongcolang ngeunaan waktu nyaéta ékspérimén paméré dosis anu ditunda (Watts, 2016). Ngagunakeun modél benturan anu sarua, dosis kahiji henteu dibéré nepi ka 24 jam sanggeus tatu. Dina poé ka-2, kelompok anu paméré dosisna ditunda némbongkeun pangurangan lési anu sabanding jeung sato anu dibéré perlakuan dina jam-jam mimiti, sarta pangurangan éta tetep aya dina poé ka-7 jeung 14. Sinyal paripolahna leuwih lemah: perbaikan kasalahan napak dina kelompok anu ditunda ngan mangrupa kacenderungan anu teu signifikan. Hiji laboratorium, hiji modél, hiji jandéla waktu 24 jam. Ieu bukti nyata yén jandéla waktuna ngalegaan ngaliwatan jam-jam mimiti, sarta ieu ogé sakabéh bukti pikeun gagasan éta. Perhatikeun jebakan dina kecap ditunda di tempat séjén: runtuyan panalungtikan Rusia anu judulna ngeunaan neuroprotéksi anu ditunda méré dosis dina 30 menit sarta ngagunakeun kecap ditunda pikeun harti hasil anu tahan lila, lain mimiti paméré anu telat.

Hiji panalungtikan tatu fokal anu leuwih leutik dina beurit ngalengkepan gambaran waktu tina arah séjén: paméré dosis pas saméméh tatu jeung paméré dosis 30 menit sanggeusna duanana ngurangan gangguan fungsi anggota awak (Stelmashook, 2019). Paméré saméméhna bisa ngahasilkeun pangaruh di laboratorium lantaran laboratorium anu nangtukeun jadwal tatuna.

Katepatan dosis penting di dieu. Tinjauan-tinjauan ngajelaskeun yén dosis rendah ngarangsang réspirasi mitokondria, sedengkeun dosis luhur ngahambatna, pola bifasik anu sarua jeung anu katénjo dina farmakologi biru métilén. Ku sabab éta, hasilna teu bisa dihartikeun yén beuki loba biru, beuki hadé pamulihan. Unggal panalungtikan nguji hiji titik dina kurva. Pedaran réspon dosis nyusud kurva éta dina rupa-rupa modél, sarta profil kaamanan jeung éfék samping ngabahas naon anu sabalikna dilakukeun ku dosis anu leuwih luhur.

Baca sakuliah tabél éta: sanyawa anu sarua, tilu jadwal waktu anu béda. Pencegahan aya dina baris tengah, perlakuan langsung aya dina dua baris kahiji, sarta hasil anu dititénan engké aya dina baris kahiji jeung katilu.

Pencegahan, perlakuan langsung, hasil anu dititénan engké

Pencegahan téh klaim anu panggampangna disalahhartikeun. Dina modél iskémia, sato anu dibéré dosis saméméh oklusi pembuluh getih miboga hasil anu leuwih hadé, sarta hasil éta sakapeung dicutat saolah-olah biru métilén ngajaga otak mana waé tina gangguan naon waé dina mangsa datang. Hasil éta teu némbongkeun hal kitu. Anu ditémbongkeun nyaéta mitokondria anu geus disiapkeun ku jalur éléktron alternatif leuwih sanggup nahan leungitna aliran getih anu geus dijadwalkeun. Teu aya anu ngajadwalkeun tatu sirah.

Perlakuan langsung mangrupa tempat bukti TBI panglobana. Paméré dosis dina sababaraha jam sanggeus benturan nargétkeun runtuyan tatu sekundér nalika prosésna masih lumangsung: kagagalan énergi, setrés oksidatif, peradangan, bareuh. Ukuran hasil lési jeung édéma anu membaik di dieu mangrupa pangaruh perlakuan anu nyata, tapi éta perlakuan kana hiji prosés, lain mulangkeun jaringan anu geus soék.

Hasil anu dititénan engké mangrupa konsép katilu. Paripolah anu diukur sababaraha minggu sanggeus tatu, atawa pangolahan protéin anu diukur sababaraha bulan sanggeus modél degeneratif dimimitian, ngajawab naha panyalindungan awal tetep aya atawa naha prosés anu laun robah jalanna. Lési anu leuwih leutik dina 24 jam, kacenderungan paripolah anu teu signifikan sanggeus dosis anu ditunda 24 jam, jeung perbaikan dina labirin sababaraha bulan sanggeus paméré dosis kronis dimimitian téh tilu klaim anu béda jeung tilu sarat pembuktian anu béda, sarta ayeuna ngan anu kahiji anu geus nyumponan saratna leuwih ti sakali.

Naon anu teu bisa ditémbongkeun ku bukti ieu

Unggal hasil di luhur boga wates anu sarua. Mitokondria rodénsia ngaréspon biru métilén ku cara anu bisa waé sarua jeung mitokondria manusa, tapi beurit anu dibéré dosis intravena sababaraha menit sanggeus benturan anu dikalibrasi lain jalma anu datang ka unit gawat darurat sababaraha jam sanggeus ragrag. Anéstési, tingkat parna tatu anu dikendali, sato ngora anu séhat, jeung paniténan susulan anu pondok kabéh ngawatesan naon anu bisa diterapkeun. Teu aya pisan panalungtikan biru métilén pikeun tatu akibat ledakan, jadi jenis tatu anu paling patali jeung pamaca militér téh anu buktina paling saeutik.

Teu aya ogé konvérsi dosis anu ditawarkeun. Literatur sato ngagunakeun jalur intravena jeung intraperitoneal dina dosis anu dipilih pikeun kendali ékspérimén, lain tetes oral anu dijual sacara éceran. Teu aya dina panalungtikan ieu anu netepkeun aturan paméré pikeun manusa, sarta teu aya di dieu anu nguji biru métilén babarengan jeung perawatan baku tatu sirah.

Jadi ringkesan anu jujur cukup dina hiji paragraf. Dina rodénsia, biru métilén anu dibéré kira-kira dina waktu tatu otak traumatis atawa iskémik ngajaga produksi énergi mitokondria, sarta ngajagana ieu dituturkeun ku lési anu leuwih leutik jeung skor pamulihan anu leuwih hadé. Hiji panalungtikan benturan ngajaga sabagian pangaruh kana lési nalika dosis kahiji ditunda 24 jam. Naha salah sahiji hal ieu lumangsung dina otak manusa anu tatu can diuji, sarta literatur TBI jeung stroke nguji waktu anu béda dumasar kana ukuran hasil anu béda. Saha waé anu ngajual kapastian dumasar kana bukti ieu keur nambahan unsur anu teu kungsi aya dina ékspériménna.