Ustna voda z metilenskim modrilom pri mukozitisu: rezultati kliničnega preskušanja

Mukozitis zaradi zdravljenja raka je specifičen pojem. Kemoterapija ali pripravljalno zdravljenje pred presaditvijo poškoduje ustno sluznico, nastanejo razjede, zaradi izpostavljenih živčnih končičev pa so uživanje hrane, požiranje in govorjenje boleči. Na lestvici mukozitisa WHO, opisani v smernicah za podporno oskrbo, stopnja 2 še dopušča uživanje trde hrane, pri stopnji 3 pa je bolnik omejen na tekočine. Obvladovanje bolečine in celjenje tkiva sta ločena izida. Raztopina za izpiranje lahko izboljša prvega, ne da bi vplivala na drugega.

To razlikovanje je osnova za razumevanje najboljšega razpoložljivega preskušanja ustne vode z metilenskim modrilom pri ljudeh za to uporabo: randomiziranega preskušanja faze 2 iz leta 2022 v centru MD Anderson, objavljenega v reviji BMC Medicine kot raziskava neobvladljive bolečine zaradi mukozitisa. V njem niso preizkušali metilenskega modrila pri ustnih razjedah na splošno, okužbi žrela, ustni kandidozi ali vsakodnevni uporabi ustne vode. Preizkušali so eno formulirano raztopino za izpiranje, uporabljeno na en način, pri bolečini, neodzivni na zdravljenje.

Kaj so preizkušali v preskušanju

Zasnova je preprosta: običajni oskrbi dodati lokalno raztopino za izpiranje, jo zadržati na bolečem tkivu, izpljuniti, postopek ponavljati po urniku ter po 48 urah izmeriti bolečino in funkcije.

Odrasle z bolečim mukozitisom kljub običajni oskrbi so naključno razporedili v skupino, ki je prejemala samo običajno zdravljenje (n = 16), ali v skupine z običajnim zdravljenjem in metilenskim modrilom v koncentraciji 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) ali 0.1% (n = 15). Od 69 udeležencev jih je zdravljenje zaključilo 60. Celotno poročilo o preskušanju navaja enojno slepljenje glede koncentracije, vendar kontrolna skupina ni prejela modre raztopine za izpiranje, zato primerjava z običajno oskrbo v praksi ni bila slepa. Skupine s placebom ni bilo, kar avtorji navajajo kot omejitev.

Udeleženci so bili močno prizadeti. Med tistimi, ki so zaključili zdravljenje, jih je 72% prestalo presaditev matičnih celic, preostali pa sistemsko kemoterapijo ali zdravljenje CAR-T. Ob vključitvi jih je 90% imelo mukozitis stopnje 3 po WHO, 10% pa stopnje 2; mediana trajanja že prisotne bolečine je bila 6 dni. Članek ne razčleni diagnoz raka po vrsti, zato na njegovi podlagi ni mogoče oblikovati trditev za posamezne vrste raka.

Vsak bolnik je iz raziskovalne lekarne prejel stekleničko s 100 mL magistralno pripravljene raztopine: uporabiti 6 do 10 mL, jo z izpiranjem ust in grgranjem 5 minut zadržati na bolečih predelih, izpljuniti brez požiranja, počakati pred izpiranjem ali uživanjem hrane ter ponavljati vsakih 6 ur približno 2 dni. Osnovna oskrba se je nadaljevala in je lahko vključevala ustno higieno, raztopino lidokaina za izpiranje, kombinirano ustno vodo z nistatinom, pripravke z difenhidraminom in antacidom ter sistemske opioide.

Objavljeni primarni opazovani izid je bila sprememba bolečine na 11-stopenjski lestvici (0 pomeni brez bolečine, 10 najhujšo bolečino) od izhodišča do 2. dne. Ustne funkcije so ocenjevali z oceno obremenitve od 0 do 6, ki je seštevala uživanje hrane, požiranje in govorjenje; vsako dejavnost so ocenili kot možno, oteženo ali nemogočo. Stopnjo po WHO so zabeležili le ob vključitvi in je niso spremljali z zaporednimi ocenami.

Povzetek zasnove preskušanja in izidov

Ta tabela ločuje tri pojme: bolečino, ustne funkcije in neželene učinke. Celjenje, odprava okužbe in zmanjšanje potrebe po opioidih v tej raziskavi niso bili dokazani.

Vprašanje	Kaj so merili	Rezultat 2. dne
Ali se je bolečina zmanjšala?	Sprememba ocene bolečine od izhodišča do 2. dne	Povprečno zmanjšanje za 1.69 pri običajni oskrbi v primerjavi s 5.20, 4.54 in 5.15 pri raztopinah s koncentracijami 0.025%, 0.05% in 0.1%. Mediane ocen 2. dne: 5.5 v primerjavi s 3, 2 in 2.
Ali so se uživanje hrane, požiranje in govorjenje izboljšali?	Obremenitev pri ustnih funkcijah, od 0 do 6	Povprečno zmanjšanje za 0.81 pri običajni oskrbi v primerjavi z 2.47, 2.79 in 2.87 pri treh koncentracijah raztopine. Mediane ocen 2. dne: 4 v primerjavi z 2, 1 in 2.
Kako hitro je nastopilo olajšanje in kako dolgo je trajalo?	Časovni potek po poročanju bolnikov	Med 44 bolniki, ki so uporabljali raztopino in zaključili zdravljenje, jih je 77% največje olajšanje občutilo v nekaj minutah po prvem izpiranju. Bolečina se je ponovila pri 57%, večinoma med 4 in 8 urami, vendar z manjšo intenzivnostjo. Približno 59% jih je po 2. dnevu zaprosilo za dodatno raztopino.
Ali so se razjede hitreje zacelile?	Stopnja po WHO skozi čas	Po vključitvi ni bila merjena. Avtorji navajajo, da so potrebne nadaljnje raziskave časa celjenja.
Ali se je uporaba opioidov zmanjšala?	Dnevni morfinski ekvivalenti	Rezultatov ni mogoče interpretirati. Izhodiščna mediana je bila približno 114 mg na dan, vendar odmerkov za bolečino zaradi mukozitisa ni bilo mogoče ločiti od odmerkov za druge bolečinske indikacije.
Kakšni škodljivi učinki so se pojavili?	Neželeni dogodki do 30 dni	Prehoden pekoč občutek v ustih ob prvi uporabi (5 primerov v podrobnih rezultatih; povzetek navaja 8, kar je nepojasnjeno neskladje), zaradi katerega je en bolnik odstopil. Začasno modro obarvanje je izginilo z ustno higieno ali obroki. Po 30 dneh ni bilo resnih neželenih dogodkov niti trajnega obarvanja.

V primerjavi z običajno oskrbo je zmanjšanje bolečine doseglo običajni prag statistične značilnosti pri koncentracijah 0.025% in 0.1%, pri 0.05% pa je bilo mejno (P = .0506). Med tremi koncentracijami raztopine ni bilo razlik, zato preskušanje ne določa optimalne koncentracije.

Česa v tem preskušanju niso preizkušali

Bralec vidi pozitiven rezultat glede bolečine in ga prenese na soroden pojem. Vsaka od spodnjih razširitev potrebuje svoje preskušanje.

Prvič, zdravljenje okužb. V preskušanju so merili bolečino in funkcije pri mukozitisu, povezanem s kemoterapijo. Niso preizkušali zdravljenja bakterijskih, glivičnih ali virusnih okužb ust, zobnih oblog, gingivitisa ali običajnega osveževanja zadaha. Sočasna uporaba pripravka z nistatinom ne pomeni, da je eksperimentalna raztopina za izpiranje protiglivično sredstvo. Naš pregled, ki ločuje običajne ranice v ustih od mukozitisa pri zdravljenju raka, ohranja te indikacije ločene.

Drugič, splošna uporaba ustne vode z metilenskim modrilom. Udeleženci so imeli na zdravljenje neodziven mukozitis stopnje 2 do 3 in so bili v onkološki oskrbi. Zdravih prostovoljcev, običajnih aft in bolečega žrela niso proučevali. To mejo obravnava tudi naš vodnik po trditvah glede ust in žrela.

Tretjič, celjenje sluznice. Brez zaporednega ocenjevanja stopnje ali merjenja razjed ni mogoče z nižjo oceno bolečine dokazati, da se je tkivo prej zacelilo. Avtorji to izrecno poudarjajo.

Četrtič, zaužito metilensko modrilo. Bolniki so raztopino izpljunili. Sistemska absorpcija, medsebojno delovanje z zdravili in toksičnost zaužitega barvila niso bili predmet preizkušane izpostavljenosti. Izpljuniti ali pogoltniti je del preizkušanega postopka, ne nepomembna podrobnost.

Zakaj maloprodajna raztopina ni zamenljiva

Raziskovalna formulacija in maloprodajna steklenička sta lahko iste barve, vendar se razlikujeta v vseh lastnostih, ki določajo učinek in tveganje: koncentraciji, prostornini, času stika, pomožnih snoveh, mikrobiološki kakovosti in navodilih. V tem preskušanju so uporabljali magistralno pripravljene koncentracije približno 0.25 do 1 mg na mL, odmerjen 5-minutni stik in uporabo vsakih 6 ur. Maloprodajni izdelek z drugačno koncentracijo, kratkim izpiranjem ali navodilom za požiranje ne ponovi nobenega od teh pogojev.

Stekleničke za preskušanje so bile pripravljene v raziskovalni lekarni. Maloprodajno metilensko modrilo se razlikuje po razredu kakovosti in opravljenih preskusih, napake pri koncentraciji v ustih z razjedami pa niso zanemarljive. Za primerjavo so potrebni natančna koncentracija, popoln seznam sestavin in potrdilo, ki zajema končno raztopino, ne le surovine. Naša razlaga preskušanja končne raztopine opisuje ta dokument.

Raziskovalci so predlagali lokalni analgetični učinek na izpostavljena bolečinska živčna vlakna, morda z lokalnim protivnetnim signaliziranjem, in opozorili, da raztopina ni odpravila okusa ali refleksa žrela, kot bi ga običajen anestetik. Zaradi te hipoteze je lajšanje simptomov verjetno. Ne dokazuje pa, da katerakoli modra tekočina deluje na katerokoli spremembo v ustih.

Varnostni kontekst in omejitve

Kratkoročno dobro prenašanje v tej izbrani skupini ne dokazuje splošne varnosti. Iz preskušanja so izključili osebe s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, nosečnice, doječe matere in osebe z mukozitisom zaradi radioterapije. Sistemsko uporabljeno metilensko modrilo prinaša resno tveganje serotoninskega sindroma zaradi medsebojnega delovanja s serotonergičnimi zdravili, tveganje hemolize pri pomanjkanju G6PD in zahteva previdnost v nosečnosti. Kolikšen del sistemskega tveganja velja za pravilno izpljunjeno raztopino, ni dobro količinsko opredeljeno, zato je pregled zdravil pomemben.

Pričakujte začasno modro obarvanje, poročajte o pekočem občutku, ki vztraja tudi po prvi uporabi, in brez klinične presoje raztopine za izpiranje, namenjene izpljunjenju, ne spremenite v odmerek za zaužitje.

Spremljanje učinkovitosti v objavljeni analizi je trajalo 48 ur; spremljanje varnosti je trajalo do 30 dni. Vzorec je bil majhen, sočasna zdravljenja so se razlikovala, kontrolna skupina pa ni bila slepljena. Rezultat je pokazatelj možnosti obvladovanja simptomov iz faze 2, ne standard zdravljenja. Naš vodnik po branju raziskav o metilenskem modrilu prikazuje, kako preveriti randomizacijo, slepljenje, opazovane izide in spremljanje, preden ukrepate na podlagi enega samega preskušanja.

Vprašanja za onkološko ekipo

Za bolečino zaradi mukozitisa že obstaja uveljavljena podporna oskrba, o vsaki eksperimentalni raztopini za izpiranje pa se je treba pogovoriti v okviru tega načrta. Koristna vprašanja vključujejo, katera stopnja mukozitisa je prisotna, kateri običajni ukrepi se že uporabljajo, katera zdravila bi lahko medsebojno delovala z metilenskim modrilom, ali je status G6PD znan in kateri izid bi pomenil uspeh ali razlog za prekinitev (ocena bolečine, zmožnost požiranja tekočin ali neželeni učinek). Prinesite natančen bibliografski navedek preskušanja in podrobnosti o formulaciji, ne splošne trditve o izdelku. Naš kontrolni seznam za pogovor z zdravnikom navaja podrobnosti o izdelku in raziskavi, ki jih je vredno natisniti.

Proučevani pristop je torej ozko opredeljen: magistralno pripravljena raztopina za izpiranje, ki so jo bolniki izpljunili in pogosto ponovno uporabili, je v majhni neslepljeni primerjavi v 2 dneh zmanjšala na zdravljenje neodzivno bolečino zaradi mukozitisa ter izboljšala uživanje hrane, požiranje in govorjenje, ne da bi dokazala hitrejše celjenje, manjšo potrebo po opioidih, zdravljenje okužb ali splošno korist ustne vode.