Metilensko modrilo pri vazoplegiji in septičnem šoku: kaj kažejo klinične raziskave

Bolnik po operaciji srca zapusti operacijsko dvorano z normalnim minutnim volumnom srca in krvnim tlakom, ki ga ni mogoče vzdrževati. V drugi postelji bolnik s hudo okužbo potrebuje vse večje odmerke noradrenalina, da tlak ostane nad ciljno vrednostjo. V obeh primerih so žile izgubile tonus in v obeh primerih so intenzivisti zato poskusili z metilenskim modrilom. Ta članek obravnava, kaj so klinične raziskave dejansko preverjale in kaj so ugotovile.

Celoten pregled v nadaljevanju temelji na dveh razlikovanjih. Prvič, vazoplegija po operaciji srca in septični šok sta različni bolezenski stanji, ki so ju preučevali z različno zasnovanimi raziskavami, zato ima vsako svoj razdelek. Drugič, manjša potreba po vazopresorjih ni isto kot večja verjetnost preživetja. Večina raziskav je merila prvo; skoraj nobena ni bila dovolj velika, da bi zanesljivo odgovorila na drugo.

Zakaj bi metilensko modrilo lahko povečalo žilni tonus

Arterije se ožijo in širijo, ko se njihove gladke mišice krčijo in sproščajo, njihov premer pa v veliki meri določa sistemski žilni upor. Ena od signalnih poti za sproščanje poteka od dušikovega oksida prek topne gvanilat ciklaze do cikličnega GMP, ki spodbuja sproščanje. Metilensko modrilo posega v to pot, zato lahko nasprotuje izraziti vazodilataciji pri šoku. Njegovo farmakološko delovanje je širše od ene same specifične blokade: v eksperimentalni raziskavi sinteze dušikovega oksida in sproščanja žil je metilensko modrilo delovalo na več mestih v signalni verigi. Ta raziskava pojasnjuje verjeten mehanizem. Ne napoveduje pa odziva krvnega tlaka pri posameznem bolniku.

V vseh spodnjih raziskavah so uporabljali intravensko metilensko modrilo v bolnišnici kot dodatek standardni intenzivni obravnavi. Nobena od njih ne preverja izdelka za peroralno uporabo doma.

Vazoplegija po operaciji srca

Vazoplegija tukaj pomeni močno zmanjšan žilni tonus po zunajtelesnem krvnem obtoku: nizek tlak in nizek upor kljub ohranjenemu minutnemu volumnu srca. Dokazi iz randomiziranih raziskav za zdravljenje že razvite vazoplegije temeljijo predvsem na eni majhni raziskavi. Dve dodatni raziskavi sta preverjali metilensko modrilo pred operacijo ali med njo za preprečevanje vazoplegije, kar je drugo klinično vprašanje.

V randomizirani raziskavi Levina in sodelavcev o že razviti pooperativni vazoplegiji so 56 bolnikov razporedili v skupino, ki je prejela 1.5 mg/kg v enourni infuziji, ali v skupino s placebom. V zdravljeni skupini je vazoplegija hitro izzvenela, medtem ko je pri 8 od 28 bolnikov v skupini s placebom vztrajala več kot 48 ur; umrlo je 0 od 28 bolnikov v primerjavi s 6 od 28. Rezultat glede odprave šoka je izrazit, vendar 56 bolnikov ne zadošča za dokaz učinka na preživetje, razlika v umrljivosti pa je premalo zanesljiva za posploševanje.

Raziskave preprečevanja dajejo mešane rezultate. V raziskavi Ozala in sodelavcev pri bolnikih z visokim tveganjem, operiranih zaradi koronarnega obvoda je predoperativna infuzija zmanjšala pojavnost vazoplegije s 13 od 50 na 0 od 50. Maslow in sodelavci so med zunajtelesnim krvnim obtokom ugotovili kratkotrajnejši medoperativni učinek, Cho in sodelavci pa niso ugotovili skoraj nobene hemodinamske prednosti ali prednosti glede potrebe po vazopresorjih. Preprečevanje pri izbranih kirurških bolnikih in reševalno zdravljenje že razvite vazoplegije je treba obravnavati kot ločeni trditvi z ločenimi dokazi.

Septični šok

Septični šok združuje okužbo z odpovedjo krvnega obtoka, ki vztraja po nadomeščanju tekočin, zato noradrenalin postane temelj zdravljenja, raziskave pa preverjajo, ali metilensko modrilo skrajša izpostavljenost kateholaminom. Ugotovitve so bolj skladne kot pri operacijah, vendar še vedno heterogene, nanašajo pa se na zmanjšanje potrebe po vazopresorjih, ne na preživetje.

Največja sodobna raziskava je randomizirana raziskava Ibarra-Estrade in sodelavcev iz leta 2023 o zgodnji dodatni uporabi metilenskega modrila, v kateri je 91 odraslih, vključenih v analizo, prejelo šesturno infuzijo dnevno, skupno tri odmerke, ali ustrezen placebo, poleg noradrenalina, hidrokortizona in vazopresina glede na indikacije. Mediana časa do ukinitve vazopresorjev je bila 69 ur v primerjavi s 94 urami, umrljivost in trajanje mehanskega predihavanja pa sta bila podobna. Prejšnje raziskave so bile manjše: pilotna raziskava Kirova in sodelavcev pri 20 bolnikih je pokazala veliko zmanjšanje potrebe po kateholaminih po bolusu 2 mg/kg, ki so mu sledile infuzije z naraščajočimi odmerki, Memis in sodelavci pa so ugotovili višji srednji arterijski tlak po infuziji (85 v primerjavi s 74 mmHg), ne da bi kot izid merili zmanjšanje potrebe po vazopresorjih. Nasprotno v s placebom kontrolirani raziskavi Donga in sodelavcev pri 72 bolnikih niso ugotovili pomembne prednosti glede noradrenalina ali tlaka, v eni primerjalni raziskavi pa je bil vazopresin kot drugi vazopresor po 12 in 24 urah boljši od metilenskega modrila. Raziskava za določanje odmerka, ki so jo izvedli Juffermans in sodelavci, je pokazala naraščanje tlaka in upora z odmerkom, pri 7 mg/kg pa je bila zaskrbljujoča slabša splanhnična perfuzija.

Preglednica raziskav

IV pomeni intravensko. NE pomeni noradrenalin. MAP pomeni srednji arterijski tlak. SVR pomeni sistemski žilni upor. Vsaka vrstica opisuje uporabo v raziskavi, ne priporočila za zdravljenje.

Ali kaj od tega kaže na manj smrti?

Združene analize so bile videti ugodnejše kot posamezne raziskave, vendar ugodne ocene ob natančnejši presoji postanejo manj prepričljive. Sinteza šestih raziskav septičnega šoka iz leta 2024 je ugotovila razmerje tveganj za kratkoročno umrljivost 0.66, vendar učinek ni bil več statistično značilen po izključitvi raziskav z visokim tveganjem pristranskosti. Najnovejša sinteza, omejena na randomizirane kontrolirane raziskave, ki je zajela devet raziskav in 535 bolnikov, je ugotovila razmerje obetov za umrljivost v 28 do 30 dneh 0.73 z intervalom zaupanja od 0.40 do 1.36, kar ni statistično značilno. Njena sekvenčna analiza raziskav je ocenila, da bi potrebovali 1,773 bolnikov, na voljo pa jih je bilo le nekaj sto. Pošten povzetek je, da korist za preživetje ni dokazana, ne pa, da je bila ovržena.

Varnostne ugotovitve iz bolnišničnih raziskav

Pogosti učinki v raziskavah so bili moder ali zelen urin in obarvanje kože ter zmerno zvišanje methemoglobina. Podatki o resnih tveganjih izhajajo iz informacij o odobrenem zdravilu za intravensko uporabo, ne iz števila dogodkov v raziskavah: serotoninski sindrom ob kombinaciji s serotonergičnimi zdravili ali opioidi, kontraindikacija pri pomanjkanju G6PD zaradi tveganja za hemolizo, lažno nizke meritve pulznega oksimetra med infuzijo in kmalu po njej ter hipertenzija kot poročani neželeni učinek. Več sodobnih raziskav je izključilo bolnike s pomanjkanjem G6PD ali nedavno izpostavljenostjo serotonergičnim zdravilom, zato njihove preglednice brez pomembnih varnostnih zapletov ne merijo tveganja v teh skupinah. Te dokaze je treba obravnavati tudi ob širšem pregledu kliničnih uporab in oceni varnosti; bralci, ki ne poznajo zasnove raziskav, lahko začnejo z vodnikom za branje raziskav o metilenskem modrilu.

Če bo dokazov več, bosta vazoplegija in septični šok morda upravičevala ločena poglobljena pregleda, vendar je trenutno literaturo mogoče zajeti v enem pregledu intenzivne medicine: dejanski vazokonstrikcijski učinek in zmanjšanje potrebe po vazopresorjih, najbolj jasno pri že razviti vazoplegiji in zgodnjem septičnem šoku, brez dokazanega izboljšanja preživetja in z varnostnimi omejitvami, ki izključujejo več skupin bolnikov. Vsakdo s tema stanjema je že na intenzivnem zdravljenju, uporaba metilenskega modrila v teh okoliščinah pa je odločitev lečeče ekipe na oddelku za intenzivno zdravljenje, ne zdravljenje doma, izpeljano iz bolnišničnih infuzij.