ලිපිය
මෙතිලීන් බ්ලූ සහ ද්විධ්‍රැව ආබාධය: සායනික පර්යේෂණ විමසා බැලීම
කෙටි සාරාංශය
බොහෝ දෙනා සිතනවාට වඩා දිගු කලක් මෙතිලීන් බ්ලූ ද්විධ්‍රැව ආබාධය සම්බන්ධයෙන් අධ්‍යයනය කර ඇත. එය ආරම්භ වූයේ 1970 දශකයේදී, පර්යේෂකයන් ලිතියම් සඳහා විකල්ප සහ අතිරේක ප්‍රතිකාර සෙවූ විටය. සමස්ත සාක්ෂි පදනම කුඩාය: විවෘත රෝගී සිද්ධි මාලාවක්, පැරණි පාලිත පරීක්ෂණ දෙකක් සහ නවීන සසම්භාවී මාරු-ප්‍රතිකාර අධ්‍යයනයක් පමණි. ඒවා සියල්ලෙහිම දක්නට ලැබෙන ස්ථාවර සංඥාව වන්නේ, පවතින ප්‍රතිකාරයට මෙතිලීන් බ්ලූ එකතු කළ විට විෂාද හා ඉතිරිව පැවති රෝග ලක්ෂණවල වැඩිදියුණු වීමයි. කිසිදු අධ්‍යයනයක් උන්මාදය අඩු කරන බලපෑමක් පෙන්වූයේ නැත. එසේම කිසිදු අධ්‍යයනයක උන්මාදයට මාරු වීමේ පැහැදිලි සංඥාවක් දක්නට නොලැබුණත්, එම ප්‍රශ්නය විසඳීමට නියැදි ප්‍රමාණ බෙහෙවින් කුඩා විය. මෙම සංයෝගය ඇගයීමට ලක් කරන ඕනෑම අයෙකු මේවා කියවිය යුත්තේ අතිරේක ප්‍රතිකාර අධ්‍යයන ලෙස මිස තනි ප්‍රතිකාරයක් සඳහා වන සාක්ෂි ලෙස නොවේ. ප්‍රායෝගික නිගමනවලට එළඹීමට පෙර ඖෂධ අන්තර්ක්‍රියා පිළිබඳ අනතුරු ඇඟවීම්ද සැලකිල්ලට ගත යුතුය.
ද්විධ්‍රැව ආබාධය මුල් අවධියේම අවධානයට ලක් වූයේ ඇයි?
මෙහි තර්කානුකූල පදනම වූයේ මෙතිලීන් බ්ලූ සාම්ප්‍රදායික මනෝභාව ස්ථායීකාරකයක් වැනි බව නොවේ. ව්‍යුහාත්මකව එය ෆීනොතයසීනවලට සමාන වන අතර, මුල් පර්යේෂකයන් උපකල්පනය කළේ එය රුධිර ප්ලාස්මාවේ වැනඩේට් අඩු ක්‍රියාකාරී ස්වරූපයකට ඔක්සිහරණය කර, මනෝභාව චක්‍රීයව වෙනස් වීම හා සම්බන්ධ සෝඩියම්-පොටෑසියම් ATPase ක්‍රියාකාරිත්වය වෙනස් කළ හැකි බවයි. සංකල්පය පරීක්ෂා කිරීම සඳහා නේලර් සහ සගයන් අඛණ්ඩව මනෝභාව චක්‍රවලට ලක් වූ රෝගීන් දෙදෙනෙකුට ප්‍රතිකාර කළ අතර, සාමාන්‍ය මනෝභාවය පවතින කාල පරිච්ඡේද දිගු වන බව නිරීක්ෂණය කළහ. ඉන් පසුව සිදු වූ සියලු කටයුතුවලට එය පෙළඹවීමක් විය. මනෝචිකිත්සාව තුළ මෙතිලීන් බ්ලූ පිළිබඳ හවුලන්ඩ්ගේ ඓතිහාසික විස්තරය මෙම කාර්යයට සන්දර්භයක් සපයමින්, සංයෝගය ෆීනොතයසීනවල පූර්ව සංයෝගයක සිට පර්යේෂණාත්මක මනෝක්‍රියාකාරී ද්‍රව්‍යයක් දක්වා පැමිණි ගමන විස්තර කරයි.
පසුව සිදු කළ ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණ පිළිබඳ පර්යේෂණ මගින් එම පදනම මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ක්‍රියාකාරිත්වය සහ ඔක්සිකරණ-ඔක්සිහරණ සමතුලිතතාව වටා නැවත සකස් කරන ලදී. පවුල් අධ්‍යයන, මරණින් පසු ජාන ප්‍රකාශනය පිළිබඳ සොයාගැනීම් සහ POLG1 විකෘති මූසිකයා වැනි සත්ත්ව ආකෘති මගින් මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ක්‍රියාකාරිත්වයේ අක්‍රමිකතා ද්විධ්‍රැව ආබාධයට සම්බන්ධ කර ඇත. එම මූසිකයාගේ ද්විධ්‍රැව ආබාධයට සමාන ලක්ෂණ ලිතියම්වලට අර්ධ වශයෙන් ප්‍රතිචාර දක්වයි. ස්නායු-මනෝචිකිත්සක ආබාධවල මෙතිලීන් බ්ලූ පිළිබඳ ඇල්ඩාගේ 2019 සමාලෝචනය තර්ක කරන්නේ, ඉලෙක්ට්‍රෝන ප්‍රවාහන දාමයේ අවහිර වූ ස්ථාන පසුකර ඉලෙක්ට්‍රෝන ගෙන යාමට සහ එමගින් ප්‍රතික්‍රියාශීලී ඔක්සිජන් විශේෂ කාන්දු වීම අඩු කිරීමට ඇති හැකියාව නිසා, මෙම සංයෝගය මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ක්‍රියාකාරිත්වය නියාමනය කරන ද්‍රව්‍යයක් ලෙස පර්යේෂණාත්මක අවබෝධය ලබා ගැනීමට වටිනා බවයි. වෙනම විෂාදනාශකයක් ලෙස සලකා බැලිය හැකි මෙතිලීන් බ්ලූ පිළිබඳ සමාලෝචනයක් එහි ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණ පිළිබඳ විස්තරයට MAO-A නිෂේධනය, නයිට්‍රික් ඔක්සයිඩ් සින්තේස් සහ ගුවනිලේට් සයික්ලේස් අවහිර කිරීම හා ප්‍රදාහ-විරෝධී බලපෑම්ද එක් කරයි. එහෙත් යාන්ත්‍රණ යනු උපකල්පන වේ. සායනික ප්‍රශ්නය වන්නේ පරීක්ෂණවලින් මැන බැලුවේ කුමක්ද සහ කුමන තත්ත්ව යටතේද යන්නයි.
පරීක්ෂණ එකින් එක
නර්සපූර් සහ නේලර්ගේ රෝගී සිද්ධි මාලාව: ප්‍රතිකාරයට ප්‍රතිචාර නොදක්වන රෝගීන් සඳහා විවෘත ප්‍රතිකාර
පළමු වාර්තාව වූයේ දිගුකාලීනව හෝ බරපතළ ලෙස රෝගී වූ 24 දෙනෙකුගෙන් යුත් පාලනයක් රහිත සිද්ධි මාලාවකි. ඔවුන්ට පවතින ප්‍රතිකාරයට අතිරේකව දිනකට මෙතිලීන් බ්ලූ 200 හෝ 300 mg ලබා දී තිබූ අතර, කාල සීමා දින කිහිපයක සිට වසරකට වැඩි කාලයක් දක්වා විහිදී තිබුණි. 19 දෙනෙකුට ද්විධ්‍රැව (උන්මාද-විෂාද) රෝගය තිබූ අතර, එම 19 දෙනාගෙන් 14 දෙනෙකුගේ තත්ත්වය නිශ්චිතවම වැඩිදියුණු වූ බව තක්සේරු කෙරිණි. එය සියයට 74ක ප්‍රතිචාර අනුපාතයකි. ද්විධ්‍රැව රෝග විනිශ්චය අවිනිශ්චිත ලෙස සලකනු ලැබූ රෝගීන් තිදෙනෙකු ප්‍රතිචාර දැක්වූයේ නැත.
මෙය සලකන්නට ඕනෑ උපකල්පන ගොඩනැගීමක් ලෙස මිස සඵලතාව පිළිබඳ දත්ත ලෙස නොවේ. සසම්භාවී බෙදා වෙන් කිරීමක්, ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීමට සැලැස්වීමක් හෝ ප්‍රමිතිගත මිනුම් පරිමාණයක් නොතිබූ අතර, පසුබිම් ඖෂධ පිළිබඳ වාර්තා අසම්පූර්ණ විය. ප්‍රතිකාරයට ප්‍රතිචාර නොදක්වන රෝගීන්ගේ විවෘත සිද්ධි මාලාවක සියයට 74ක් යන අගය, ඖෂධීය ක්‍රියාකාරිත්වය මෙන්ම නිරීක්ෂකයාගේ විනිශ්චය සහ රෝගීන් තෝරාගැනීමද පිළිබිඹු කරයි.
නේලර් සහ සගයන්, 1986: ලිතියම් සමඟ වසර දෙකක මාරු-ප්‍රතිකාර වැළැක්වීමේ අධ්‍යයනය
මුල් අධ්‍යයන අතර වඩාත් පුළුල් අරමුණු ඇති අධ්‍යයනය මෙය විය: ද්විධ්‍රැව රෝගය ඇති රෝගීන් 31 දෙනෙකු සම්බන්ධ කරගත් වසර දෙකක, ද්විත්ව-අන්ධ, සසම්භාවී මාරු-ප්‍රතිකාර පරීක්ෂණයකි. සෑම සහභාගිවන්නෙකුටම සසම්භාවී අනුපිළිවෙළකට එක් වසරක් දිනකට 300 mg සහ අනෙක් වසර දිනකට 15 mg ලබා දීමට නියමිත විය. 15 mg මාත්‍රාව සංසන්දන ප්‍රතිකාරය ලෙස භාවිත කෙරිණි. එය තෝරාගැනීමට ප්‍රධාන හේතුව වූයේ මුත්‍රාවල වර්ණය වෙනස් වීම නිසා සම්පූර්ණයෙන්ම අක්‍රිය ප්ලැසීබෝවක් සමඟ ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීමට සැලැස්විය නොහැකි වීමයි. වැදගත්ම කරුණ වන්නේ සෑම සහභාගිවන්නෙකුම මුළු කාලය පුරාම ලිතියම් භාවිතය දිගටම කරගෙන ගිය බවයි. එබැවින් ආරම්භයේ සිටම මෙය අතිරේක වැළැක්වීමේ ප්‍රතිකාරයක් විය.
31 දෙනාගෙන් 17 දෙනෙකු වසර දෙකම සම්පූර්ණ කළහ. එය සම්පූර්ණ කළ අය අතර, 15 mg ලබාගත් වසරට වඩා 300 mg ලබාගත් වසරේ විෂාද ලක්ෂණ සැලකිය යුතු ලෙස අඩු බරපතළකමකින් පැවති අතර, මාත්‍රා දෙක අතර උන්මාද ලක්ෂණවල බරපතළකමෙහි වෙනසක් නොතිබුණි. පරීක්ෂණයට පෙර කාලයට වඩා පරීක්ෂණය අතරතුර රෝහල්ගත වීමේ අනුපාත අඩු වූ බව වාර්තා විය. එහෙත් ඇල්ඩාගේ පසුකාලීන සමාලෝචනය සඳහන් කරන්නේ 15 mg ලබාගත් කාල පරිච්ඡේදවලදීද එය සිදු වූ බවයි. එම කරුණ අර්ථකථනය සංකීර්ණ කරයි. පර්යේෂකයෝම දුර්වලතා පෙන්වා දුන්හ: කුඩා නියැදිය, සියයට 45ක් අධ්‍යයනයෙන් ඉවත් වීම, සරල තක්සේරු පරිමාණ, ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීම පිළිබඳ සැක සහ 15 mg ඖෂධීය වශයෙන් අක්‍රියද යන්න පිළිබඳ අවිනිශ්චිතතාව. පහත විස්තර කර ඇති පරිදි, අවසාන සැකය පසුව සාධාරණ බව තහවුරු විය.
නේලර්ගේ අඩු මාත්‍රා විෂාද අධ්‍යයනය: “ප්ලැසීබෝව” ක්‍රියාකාරී වන්නට ඇත්තේ ඇයි?
ඉන් පසුව සිදු කළ සති තුනක ද්විත්ව-අන්ධ සංසන්දනයකදී, දැඩි විෂාද රෝගය ඇති රෝගීන් 35 දෙනෙකු තුළ දිනකට 15 mg අක්‍රිය ප්ලැසීබෝවක් සමඟ පරීක්ෂා කළ අතර, මෙතිලීන් බ්ලූ සැලකිය යුතු ලෙස වඩා හොඳ ප්‍රතිඵල ලබා දුන් බව සොයාගන්නා ලදී. මෙය ද්විධ්‍රැව පරීක්ෂණයක් නොව, ප්‍රධාන වශයෙන් ඒකධ්‍රැව විෂාදය ඇති කණ්ඩායමක් පිළිබඳ අධ්‍යයනයකි. එබැවින් එය ද්විධ්‍රැව ආබාධය සඳහා වන සාක්ෂිවලට වඩා විෂාදය පිළිබඳ සාමාන්‍ය සාක්ෂි යටතට අයත් වේ. ද්විධ්‍රැව ආබාධය පිළිබඳ කියවන්නන් සඳහා එහි වැදගත්කම ක්‍රමවේදයට අදාළය: මාරු-ප්‍රතිකාර පරීක්ෂණ දෙකෙහිම සංසන්දනය සඳහා භාවිත කළ 15 mg මාත්‍රාවම අක්‍රිය ප්ලැසීබෝවට වඩා හොඳ ප්‍රතිඵල ලබා දී තිබුණි. එබැවින් 15 mg සමඟ සංසන්දනය කර මැනූ ඕනෑම ප්‍රතිකාර වෙනසක්, කිසිදු ප්‍රතිකාරයක් නොදීම හා සසඳන විට ඇති සම්පූර්ණ වෙනස බොහෝ විට අඩුවෙන් පෙන්වයි. ඒ සමඟම, පැරණි පරීක්ෂණ දෙකෙන් කිසිවක සැබෑ ප්ලැසීබෝ කණ්ඩායමක් නොතිබූ බවද එයින් අදහස් වේ.
ඇල්ඩා සහ සගයන්, 2017: නවීන අතිරේක මාරු-ප්‍රතිකාර පරීක්ෂණය
මේ දක්වා පැවති වඩාත් දැඩි ක්‍රමවේදයක් සහිත අධ්‍යයනයේදී, ද්විධ්‍රැව I හෝ II ආබාධය සහ ඉතිරිව පැවති රෝග ලක්ෂණ ඇති වැඩිහිටියන් 37 දෙනෙකු සසම්භාවීව බෙදා වෙන් කර, මාරු-ප්‍රතිකාර ක්‍රමයට දිනකට මෙතිලීන් බ්ලූ 195 mg සහ දිනකට 15 mg බැගින් එක් එක් ප්‍රතිකාරය සති 13ක් ලබා දෙන ලදී. මෙය පැහැදිලිවම අතිරේක ප්‍රතිකාරයකි: සෑම සහභාගිවන්නෙකුම අවම වශයෙන් මාස තුනක් ලැමොට්‍රිජීන් මත ස්ථාවරව සිටි අතර එය දිගටම භාවිත කළහ. ලිතියම්, ඩයිවැල්ප්‍රොඑක්ස්, මනෝවිකෘතිනාශක සහ විෂාදනාශකද ස්ථාවර මාත්‍රාවලින් භාවිත කිරීමට අවසර තිබුණි. මෙම පරීක්ෂණය PubMed 27284082 යටතේ සුචිගත කර ඇත. ආරම්භක රෝග ලක්ෂණ මෘදු සිට මධ්‍යස්ථ දක්වා වූ අතර, සාමාන්‍ය හැමිල්ටන් විෂාද ලකුණු 7.6 පමණද මොන්ට්ගොමරි-ආස්බර්ග් ලකුණු 12.7 පමණද විය.
විෂාදය සහ කාංසාව පිළිබඳ මිනුම්වල ප්‍රතිඵල 195 mg සඳහා වඩා හොඳ විය. අධ්‍යයනය සම්පූර්ණ කළ අය අතර බලපෑම් ප්‍රමාණ, හැමිල්ටන් විෂාද පරිමාණයෙන් ආසන්න වශයෙන් 0.71ක්ද, මොන්ට්ගොමරි-ආස්බර්ග් පරිමාණයෙන් 0.80ක්ද, හැමිල්ටන් කාංසා පරිමාණයෙන් 0.79ක්ද විය. ඒ සෑම අගයක්ම සංඛ්‍යානමය වශයෙන් වැදගත් විය. සියලුම රෝගීන් 37 දෙනා සඳහා අවසාන නිරීක්ෂණය ඉදිරි කාල ලක්ෂ්‍යවලටද යොදා කළ විශ්ලේෂණයෙන් සමාන වැදගත් ප්‍රතිඵල ලැබුණි. උන්මාද ලකුණු අඩු හා ස්ථාවර මට්ටමක පැවති අතර ප්‍රතිකාර බලපෑමක් නොතිබුණි. සංජානන පරීක්ෂණ සමූහයෙන් වාචික මතකය, විධායක ක්‍රියාකාරිත්වය හෝ අවධානය පිළිබඳ මිනුම්වල සැලකිය යුතු ප්‍රතිලාභයක් නොපෙන්වීය. ද්විධ්‍රැව ලක්ෂණ නරක අතට හැරීම, කාංසාව, ශරීරයේ දියර රඳවා ගැනීම සහ කැමැත්ත ඉවත් කරගැනීම ඇතුළු හේතු නිසා සහභාගිවන්නන් දස දෙනෙකු ඉවත් විය. අහිතකර බලපෑම් ප්‍රධාන වශයෙන් තාවකාලික මුත්‍රා දැවිල්ල, ආමාශාන්ත්‍රික අපහසුතා සහ හිසරදය විය.
සායනික පරීක්ෂණ වගුව: සැබවින්ම පරීක්ෂා කළේ කුමක්ද?
| අධ්‍යයනය | සැලසුම සහ n | මෙතිලීන් බ්ලූ මාත්‍රාව | සමගාමී ප්‍රතිකාර | ප්‍රතිඵල දර්ශක | ප්‍රධාන ප්‍රතිඵලය | සීමාවන් |
|---|---|---|---|---|---|---|
| නර්සපූර් සහ නේලර්, විවෘත සිද්ධි මාලාව | පාලනයක් රහිත රෝගී සිද්ධි මාලාව, මුළු සංඛ්‍යාව 24 (ද්විධ්‍රැව 19) | දිනකට 200 සිට 300 mg, දින 3 සිට මාස 19 දක්වා | ප්‍රතිකාරයට ප්‍රතිචාර නොදක්වන රෝගීන්; පසුබිම් ප්‍රතිකාර පිළිබඳ වාර්තා අසම්පූර්ණය | වැඩිදියුණු වීම පිළිබඳ සායනික වෛද්‍යවරයාගේ විනිශ්චය | ද්විධ්‍රැව රෝගීන් 19 දෙනාගෙන් 14 දෙනෙකු වැඩිදියුණු වූ බව තක්සේරු කෙරිණි | පාලනයක් නැත, ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීමට සැලැස්වීමක් නැත, ආත්මීය ප්‍රතිඵල දර්ශකයක්, විවිධ ප්‍රතිකාර නිරාවරණ |
| නේලර් සහ සගයන්, 1986 | වසර 2ක ද්විත්ව-අන්ධ මාරු-ප්‍රතිකාර අධ්‍යයනය, 31 දෙනෙකු ඇතුළත් විය, 17 දෙනෙකු සම්පූර්ණ කළහ | 300 mg හා 15 mg සංසන්දනය, එක් එක් මාත්‍රාව වසරක් බැගින් | සියලු සහභාගිවන්නන් ලිතියම් දිගටම භාවිත කළහ | විෂාද හා උන්මාද ලක්ෂණ තක්සේරු, රෝහල්ගත වීම් | 300 mg සමඟ විෂාදය අඩු බරපතළකමකින් පැවතිණි; උන්මාදයේ වෙනසක් නැත | සියයට 45ක් ඉවත් වීම, සරල පරිමාණ, ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීම දුර්වල වීම, 15 mg ක්‍රියාකාරී විය හැකිය |
| නේලර්ගේ අඩු මාත්‍රා අධ්‍යයනය | සති 3ක ද්විත්ව-අන්ධ සසම්භාවී පාලිත පරීක්ෂණයක්, අක්‍රිය ප්ලැසීබෝවක් සමඟ සංසන්දනය, n=35, දැඩි විෂාදය | දිනකට 15 mg | පසුබිම් ඖෂධ ප්‍රමාණවත් ලෙස වාර්තා කර නැත | විෂාදයේ බරපතළකම | 15 mg ප්ලැසීබෝවට වඩා හොඳ විය | ද්විධ්‍රැව රෝගී කණ්ඩායමක් නොවේ; සුචිගත සාරාංශයේ සංඛ්‍යාත්මක බලපෑම් ප්‍රමාණයක් නැත |
| ඇල්ඩා සහ සගයන්, 2017 | සති 13ක ද්විත්ව-අන්ධ මාරු-ප්‍රතිකාර අධ්‍යයනය, 37 දෙනෙකු සසම්භාවීව බෙදා වෙන් කෙරිණි, 27 දෙනෙකු සම්පූර්ණ කළහ | 195 mg හා 15 mg සංසන්දනය | සියලු දෙනාට ලැමොට්‍රිජීන්; ස්ථාවර නම් ලිතියම්, ඩයිවැල්ප්‍රොඑක්ස්, මනෝවිකෘතිනාශක සහ විෂාදනාශක සඳහා අවසර තිබුණි | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, සංජානනය | 195 mg සමඟ විෂාදය හා කාංසාව සැලකිය යුතු ලෙස වැඩිදියුණු විය; උන්මාදය හෝ සංජානනය කෙරෙහි බලපෑමක් නැත | කුඩා නියැදිය, ඉතිරිව පැවති (උග්‍ර නොවන) ලක්ෂණ, බහුඖෂධ භාවිතය, පෙර ප්‍රතිකාරයේ බලපෑම් ඉදිරියට පැවතීම, 15 mg ක්‍රියාකාරී විය හැකිය |
| නේලර්ගේ උන්මාද පරීක්ෂණය | ද්විත්ව-අන්ධ උන්මාද අධ්‍යයනය, n=18 | සුචිගත වාර්තාවෙන් විස්තර තහවුරු කළ නොහැකිය | ප්‍රවේශ විය හැකි වාර්තාවෙන් සොයාගත නොහැකිය | උන්මාද ලක්ෂණ | උන්මාදය අඩු කරන ප්‍රතිලාභයක් පෙන්වා නැත | පිටු දෙකක වාර්තාවක්, සුචිගත සාරාංශයක් නැත, මාත්‍රාව සහ පරිමාණය තහවුරු කළ නොහැකිය |
රටාව අවංකව කියවීම
සීමාවන් සැලකිල්ලට ගත් පසුවත් නිරීක්ෂණ තුනක් වලංගු වේ. පළමුව, බලපෑමේ දිශාව ස්ථාවරය: පාලිත ද්විධ්‍රැව අධ්‍යයන දෙකෙහිම වැඩි මාත්‍රාව සමඟ විෂාද හා ඉතිරිව පැවති ලක්ෂණ වැඩිදියුණු වූ අතර, නවීන පරීක්ෂණයේ මධ්‍යස්ථ බලපෑම් ප්‍රමාණ දක්නට ලැබුණි. දෙවනුව, මෙම සාහිත්‍යයේ කිසිවක් උන්මාදය අඩු කරන බවට ප්‍රකාශයකට සහාය නොදක්වයි. උන්මාදය සඳහාම කළ පරීක්ෂණය ඍණ ප්‍රතිඵලයක් ලබා දුන් අතර, මාරු-ප්‍රතිකාර අධ්‍යයනවල උන්මාදය සම්බන්ධ වෙනසක් හමු නොවීය. එය උන්මාදය අඩු කිරීමේ සඵලතාවක් නොමැති බව මිස ධ්‍රැව දෙකෙහිම මනෝභාවය ස්ථාවර කරන බවට සාක්ෂියක් නොවේ. තෙවනුව, ප්‍රතිකාරය සමඟ මතු වූ උන්මාද සංඥාවක් නොපෙනුණත්, එම ප්‍රකාශයට ඇත්තේ ඉතා අඩු සාක්ෂිමය බරකි. ආරම්භක උන්මාද ලකුණු ශුන්‍යයට ආසන්න වූ අතර, ප්‍රතිකාරයට නිරාවරණය වූ නියැදිවල සිටියේ දුසිම් කිහිපයක පිරිසක් පමණි. එබැවින් සායනිකව වැදගත් ප්‍රමාණයක උන්මාදයට මාරු වීමේ අවදානමක් මෙම අධ්‍යයනවලින් හඳුනාගත නොහැකි විය. නිවැරදි ප්‍රකාශය වන්නේ මාරු වීමේ සංඥාවක් නිරීක්ෂණය නොවූ බවයි; මාරු වීමේ අවදානම බැහැර කළ බව නොවේ.
සමස්ත සාක්ෂි පදනමටම බලපාන බැවින් ක්‍රමවේද ගැටලු දෙකක් අවධාරණය කළ යුතුය. මෙතිලීන් බ්ලූ මුත්‍රාවල වර්ණය වෙනස් කරන නිසා, සෑම මාරු-ප්‍රතිකාර අධ්‍යයනයකම ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීමට සැලැස්වීමේ ක්‍රමය මූලික වශයෙන්ම දුර්වල වී තිබුණි. අඩු මාත්‍රා සංසන්දන ප්‍රතිකාරය තෝරාගෙන තිබුණේද එය අක්‍රිය යැයි උපකල්පනය කරමින් එම වර්ණ වෙනස අනුකරණය කිරීමටමය. එහෙත් එම උපකල්පනය වැරදුණි: විෂාදය සඳහා අඩු මාත්‍රාව අක්‍රිය ප්ලැසීබෝවට වඩා හොඳ ප්‍රතිඵල ලබා දුන්නේය. එයින් අදහස් වන්නේ ප්‍රධාන සංසන්දන ඖෂධය හා ප්ලැසීබෝව අතර පරීක්ෂණ නොව, ක්‍රියාකාරී විය හැකි ප්‍රතිකාර ක්‍රම දෙකක මාත්‍රා සංසන්දන වූ බවයි. මේ ආකාරයෙන් මනින ලද බලපෑම් ප්‍රමාණ අර්ථකථනය කිරීම දුෂ්කර වන අතර, ඒවා සම්මත ප්ලැසීබෝ-පාලිත විෂාදනාශක පරීක්ෂණ සමඟ ඒකාබද්ධ කළ නොහැකිය.
මෙහිදී විෂය පථය නිසි ලෙස සීමා කර තබාගැනීම වැදගත්ය. මේවා ද්විධ්‍රැව ආබාධයට අදාළ ප්‍රතිඵල දර්ශක සහිත ද්විධ්‍රැව පරීක්ෂණ වන අතර, වෙනත් ජන කණ්ඩායම්වල සාක්ෂි සමඟ මිශ්‍ර නොකළ යුතුය. ආශ්‍රිත පර්යේෂණ සාහිත්‍ය පිළිබඳ උනන්දුවක් ඇති පාඨකයන් කාංසාව පිළිබඳ සොයාගැනීම්, සංජානනය පිළිබඳ පර්යේෂණ සහ ආරක්ෂාව හා අන්තර්ක්‍රියා පිළිබඳ විස්තර වෙන වෙනම සලකා බැලිය යුතුය. ඒ එක් එක් ක්ෂේත්‍රයට වෙනස් අධ්‍යයන සැලසුම් සහ අවදානම් සලකා බැලීම් අදාළ වේ.
ද්විධ්‍රැව ආබාධයේ බහුඖෂධ භාවිතය සඳහා ආරක්ෂක සන්දර්භය
බොහෝ විට සෙරොටොනින් පද්ධතියට බලපාන ඖෂධ නියම කරනු ලබන ද්විධ්‍රැව රෝගීන්ට අනතුරු ඇඟවීම් දෙකක් සෘජුවම අදාළ වේ. මෙතිලීන් බ්ලූ සහ එහි පරිවෘත්තීය නිෂ්පාදනය වන Azure B, ප්‍රබල ප්‍රතිවර්තනීය MAO-A නිෂේධක වන අතර, SSRIs, SNRIs සහ සෙරොටොනින් පද්ධතියට බලපාන වෙනත් ඖෂධ සමඟ එකවර ලබාදීමෙන් සෙරොටොනින් සින්ඩ්‍රෝමය ඇති විය හැකිය. ප්‍රකාශිත විෂවීමේ සිද්ධි සියල්ලම පාහේ නහර තුළට ලබාදුන් මෙතිලීන් බ්ලූ සම්බන්ධ ඒවා විය. නවීන ද්විධ්‍රැව පරීක්ෂණයේදී සහභාගිවන්නන් 37 දෙනාගෙන් 20 දෙනෙකුට විෂාදනාශක භාවිත කිරීමට අවසර දී තිබූ අතර සෙරොටොනින් ආශ්‍රිත අහිතකර සිදුවීමක් නොවීය. එහෙත් එම සීමිත අත්දැකීම අන්තර්ක්‍රියා අනතුරු ඇඟවීම අහෝසි නොකරන අතර, නහර තුළට ලබාදෙන නිෂ්පාදනයේ වත්මන් ලේබලයේ මේ පිළිබඳ කොටුවක දැක්වෙන අනතුරු ඇඟවීමක් ඇත. වෙනම කරුණක් ලෙස, ග්ලූකෝස්-6-ෆොස්ෆේට් ඩිහයිඩ්‍රොජෙනේස් ඌනතාව ඇති විට මෙය භාවිත නොකළ යුතුය. ඒ මෙතිලීන් බ්ලූ මගින් රතු රුධිර සෛල බිඳවැටීම ඇති කළ හැකි බැවිනි. නවීන පරීක්ෂණය එවැනි රෝගීන් බැහැර කළේය. මෙම ද්‍රව්‍ය එකට භාවිත කරන ඕනෑම අයෙකුට සායනික වෛද්‍ය අධීක්ෂණය අවශ්‍ය වේ; මෙය සැබෑ අහිතකර ප්‍රතිඵල ඇති විය හැකි ඖෂධීය ක්‍රියාකාරිත්වයක් මිස හානිකර නොවන අතිරේක ද්‍රව්‍ය අන්තර්ක්‍රියාවක් නොවේ.
මේ අනුව ප්‍රශ්නය පිළිබඳ වත්මන් තත්ත්වය
ද්විධ්‍රැව ආබාධය සඳහා මෙතිලීන් බ්ලූ පිළිබඳ සාහිත්‍යය කුඩා, පැරණි, යම් ඉඟි සපයන සාක්ෂි සමූහයක් සහ ගුණාත්මක නවීන නියමු අධ්‍යයනයකින් සමන්විතය. අවංක සාරාංශය මෙසේය: දිනකට ආසන්න වශයෙන් 195 සිට 300 mg දක්වා අතිරේක මෙතිලීන් බ්ලූ කුඩා නියැදිවල විෂාද හා ඉතිරිව පැවති ලක්ෂණ නැවත නැවතත් අඩු කළේය; එක් වරක් කාංසාව සම්බන්ධ ප්‍රතිලාභ සංඥාවක් පෙන්වීය; සංජානන ප්‍රතිලාභයක් හෝ උන්මාදය අඩු කරන බලපෑමක් නොපෙන්වීය; මෙම නියැදි ප්‍රමාණවලින් හඳුනාගත හැකි උන්මාදයට මාරු වීමේ සංඥාවක්ද නොපෙන්වීය. සැබෑ ප්ලැසීබෝ පාලනයක්, උග්‍ර ද්විධ්‍රැව විෂාදය ඇති රෝගී කණ්ඩායම්, කලින් නියම කළ උන්මාදයට මාරු වීමේ නිරීක්ෂණය සහ ප්‍රමාණවත් ලෙස ප්‍රතිකාරය නොදැන සිටීමට සැලැස්වීමේ ක්‍රියාපටිපාටි සහිත විශාල පරීක්ෂණ තවමත් සිදු කර නැත. ඒවා සිදු කරන තුරු, මෙම පසුබිමේ මෙතිලීන් බ්ලූ පර්යේෂණාත්මක අතිරේක ප්‍රතිකාරයක් ලෙස පවතී. වැඩිදුර අධ්‍යයනය කිරීමට තරම් එය උනන්දුවක් ඇති කළත්, නිගමනවලට සහාය දීමට සාක්ෂි බෙහෙවින් සීමිතය.