آرٽيڪل
ميٿيلين بلو ۽ بائي پولر عارضو: ڪلينڪي تحقيق جو جائزو
مختصر خلاصو
بائي پولر عارضي ۾ ميٿيلين بلو تي تحقيق گهڻن ماڻهن جي اندازي کان وڌيڪ عرصي کان ٿيندي آئي آهي. اها 1970s ۾ شروع ٿي، جڏهن محقق لٿيم جا متبادل ۽ ان سان گڏ استعمال ٿيندڙ علاج ڳولي رهيا هئا. ثبوتن جو مجموعي ذخيرو ننڍو آهي: ڪيسن جو هڪ کليل سلسلو، ٻه پراڻيون ڪنٽرول ٿيل آزمائشون، ۽ هڪ جديد بي ترتيب ورڇ واري ڪراس اوور آزمائش. انهن سڀني ۾ هڪجهڙو اشارو اهو آهي ته جڏهن ميٿيلين بلو موجوده علاج ۾ شامل ڪيو ويو ته ڊپريشن ۽ باقي رهيل علامتن ۾ بهتري آئي. ڪنهن به مطالعي مينيا گهٽائڻ وارو اثر نه ڏيکاريو، ۽ ڪنهن به مطالعي ۾ مينيا ڏانهن تبديليءَ جو واضح اشارو سامهون نه آيو، جيتوڻيڪ نمونا ايترا ننڍا هئا جو ان تبديليءَ بابت سوال جو فيصلو نٿا ڪري سگهجن. هن مرڪب جو جائزو وٺندڙ هر شخص کي انهن مطالعي کي اضافي علاج جا مطالعو سمجهڻ گهرجي، نه اڪيلي دوا طور استعمال جا ثبوت، ۽ ڪنهن به عملي نتيجي تي پهچڻ کان اڳ دوائن جي باهمي اثرن بابت احتياطن کي نظر ۾ رکڻ گهرجي.
بائي پولر عارضي شروعات ۾ ئي ڌيان ڇو ڇڪايو
ان جو بنياد ڪڏهن به اهو نه هو ته ميٿيلين بلو ڪنهن روايتي مزاج کي مستحڪم ڪندڙ دوا جهڙو لڳندو هو. بناوت جي لحاظ کان اهو فينوٿائيازينز سان مشابهت رکي ٿو، ۽ شروعاتي محققن جو مفروضو هو ته اهو پلازما ۾ موجود وينيڊيٽ کي گهٽ سرگرم صورت ۾ بدلائي سگهي ٿو، جنهن سان سوڊيم-پوٽاشيم ATPase جي سرگرمي بدلجي سگهي ٿي؛ اها سرگرمي مزاج جي چڪرائتي تبديلين سان لاڳاپيل سمجهي وئي هئي. تصور جي ابتدائي پرک طور، نيلر ۽ ساٿين ٻن مريضن جو علاج ڪيو جن جو مزاج لڳاتار چڪرائتي نموني بدلجي رهيو هو، ۽ متوازن مزاج جا وڌيڪ ڊگها عرصا ڏٺا. انهيءَ مشاهدي بعد واري ڪم کي اڳتي وڌايو. نفسياتي طب ۾ ميٿيلين بلو بابت هاولنڊ جو تاريخي احوال هن ڪم کي پسمنظر ۾ رکي ٿو ۽ مرڪب جي سفر کي فينوٿائيازين جي اڳواٽ مادّي کان تجرباتي نفسياتي اثر واري مادّي تائين بيان ڪري ٿو.
بعد واري ميڪانيزم بابت تحقيق هن دليل کي مائيٽوڪانڊريا جي ڪارڪردگي ۽ ريڊوڪس توازن جي چوڌاري نئين سر پيش ڪيو. خانداني مطالعي، موت کان پوءِ جينن جي اظهار بابت نتيجن، ۽ جانورن جي ماڊلن وسيلي مائيٽوڪانڊريا جي خراب ڪارڪردگيءَ کي بائي پولر عارضي سان لاڳاپيل سمجهيو ويو آهي. انهن ماڊلن ۾ POLG1 ميوٽيشن وارو ڪوئو به شامل آهي، جنهن جون بائي پولر جهڙيون ظاهري خاصيتون لٿيم سان جزوي طور بدلجن ٿيون. نيوروسائڪياٽرڪ عارضن ۾ ميٿيلين بلو بابت آلڊا جو 2019 وارو جائزو دليل ڏئي ٿو ته هي مرڪب اليڪٽران ٽرانسپورٽ زنجير جي بند ٿيل هنڌن کان اڳتي اليڪٽران منتقل ڪري سگهي ٿو، جنهن سان ردعمل ڪندڙ آڪسيجن قسمن جو رساءُ گهٽجي ٿو؛ ان ڪري مائيٽوڪانڊريا جي سرگرميءَ ۾ تبديلي آڻيندڙ مادّي طور اهو وڌيڪ تحقيق لاءِ ڪارائتو اشارو ڏئي ٿو. هڪ الڳ ڊپريشن مخالف دوا جي اميدوار طور ميٿيلين بلو جو جائزو ميڪانيزم جي تصوير ۾ MAO-A جي روڪ، نائٽرڪ آڪسائيڊ سنٿيز ۽ گوانائليٽ سائڪليز جي بندش، ۽ سوزش مخالف اثر به شامل ڪري ٿو. پر ميڪانيزم مفروضا آهن. ڪلينڪي سوال اهو آهي ته آزمائشن ڇا ماپيو ۽ ڪهڙين حالتن ۾ ماپيو.
آزمائشون، هڪ هڪ ڪري
نارساپور ۽ نيلر جو ڪيسن وارو سلسلو: علاج سان نه سڌرندڙ مريض، کليل علاج
پهرين رپورٽ 24 ڊگهي عرصي کان يا سخت بيمار مريضن جو ڪنٽرول کان سواءِ سلسلو هئي، جن کي موجوده علاج سان گڏ روزانو 200 يا 300 mg ميٿيلين بلو ڏنو ويو. علاج جو عرصو ڪجهه ڏينهن کان وٺي هڪ سال کان به وڌيڪ هو. انهن مان اوڻيهه کي بائي پولر، يعني مينيا-ڊپريشن واري بيماري هئي، ۽ انهن 19 مان 14 ۾ واضح بهتري آئي سمجهي وئي؛ جواب ڏيڻ جو تناسب 74 سيڪڙو هو. ٽن مريضن، جن جي بائي پولر تشخيص غير يقيني سمجهي وئي هئي، ڪو جواب نه ڏنو.
هن کي مفروضو ٺاهڻ جو بنياد سمجهو، اثرائتي هجڻ جي ڊيٽا نه. نه بي ترتيب ورڇ هئي، نه بلائنڊنگ، نه ڪا معياري ماپ، ۽ اڳ ۾ هلندڙ دوائن جي رپورٽ اڻپوري هئي. علاج سان نه سڌرندڙ مريضن جي کليل سلسلي مان مليل 74 سيڪڙو وارو انگ دوائن جي اثرن جيترو ئي مشاهدو ڪندڙ جي فيصلي ۽ مريضن جي چونڊ کي به ظاهر ڪري ٿو.
نيلر ۽ ساٿي، 1986: لٿيم سان گڏ ٻن سالن جي ڪراس اوور روڪٿامي آزمائش
هي شروعاتي مطالعي مان سڀ کان وڌيڪ وسيع ارادي وارو مطالعو هو: بائي پولر بيماريءَ وارن 31 مريضن ۾ ٻن سالن جي ڊبل بلائنڊ، بي ترتيب ورڇ واري ڪراس اوور آزمائش. هر شرڪت ڪندڙ کي بي ترتيب ترتيب سان هڪ سال روزانو 300 mg ۽ ٻئي سال روزانو 15 mg ملڻو هو. 15 mg واري مقدار ڀيٽ لاءِ استعمال ٿي، گهڻو ڪري ان ڪري جو پيشاب جو رنگ بدلجڻ سبب مڪمل غير فعال پليسيبو سان علاج جي سڃاڻپ لڪائڻ ممڪن نه هو. اهم ڳالهه اها هئي ته هر شرڪت ڪندڙ سڄي عرصي دوران لٿيم وٺندو رهيو، تنهنڪري هي شروع کان ئي اضافي روڪٿامي وارو علاج هو.
31 مان سترهن ٻنهي سالن کي مڪمل ڪيو. مڪمل ڪندڙن ۾، ڊپريشن جون علامتون 300 mg واري سال ۾ 15 mg واري سال جي ڀيٽ ۾ شمارياتي طور نمايان حد تائين گهٽ شديد هيون، جڏهن ته مينيا جي علامتن جي شدت ٻنهي مقدارن ۾ مختلف نه هئي. آزمائش دوران اسپتال ۾ داخل ٿيڻ جون شرحون ان کان اڳ جي ڀيٽ ۾ گهٽ رپورٽ ٿيون، جيتوڻيڪ آلڊا جي بعد واري جائزي موجب اها ڳالهه 15 mg وارن عرصن ۾ به لاڳو هئي، جنهن ڪري نتيجن جي تشريح پيچيده ٿي وڃي ٿي. محققن پاڻ ڪمزوريون نشاندهي ڪيون: ننڍو نمونو، 45 سيڪڙو شرڪت ڪندڙن جو مطالعو ڇڏي وڃڻ، ساديون ريٽنگ ماپون، شڪ جوڳي بلائنڊنگ، ۽ اها غير يقيني صورتحال ته ڇا 15 mg واقعي دوائي لحاظ کان غير فعال هو. جيئن هيٺ بيان ڪيو ويو آهي، آخري خدشو اڳواٽ صحيح ثابت ٿيو.
نيلر جو گهٽ مقدار وارو ڊپريشن مطالعو: ڇو ”پليسيبو“ فعال ٿي سگهيو ٿي
بعد ۾ ٿيل ٽن هفتن جي ڊبل بلائنڊ ڀيٽ ۾ شديد ڊپريشن واري بيماريءَ جي 35 مريضن ۾ روزانو 15 mg کي غير فعال پليسيبو سان پرکيو ويو، ۽ ميٿيلين بلو شمارياتي طور نمايان حد تائين وڌيڪ بهتر ثابت ٿيو. هي بائي پولر آزمائش بدران اهڙو ڊپريشن گروهه هو جنهن ۾ گهڻائي يوني پولر ڊپريشن وارن جي هئي، تنهنڪري اهو بائي پولر جي خاني بدران ڊپريشن بابت عام ثبوتن ۾ اچي ٿو. بائي پولر بابت پڙهندڙن لاءِ ان جي اهميت طريقه ڪار سان لاڳاپيل آهي: ٻنهي ڪراس اوور آزمائشن ۾ ڀيٽ لاءِ استعمال ٿيل 15 mg واري مقدار پاڻ ئي غير فعال پليسيبو کان بهتر ثابت ٿي هئي. تنهنڪري 15 mg سان ڀيٽ ۾ ماپيل علاج جو فرق غالباً ڪنهن علاج نه وٺڻ سان ڀيٽ ۾ مڪمل فرق کي گهٽ ڏيکاري ٿو؛ ساڳئي وقت، ان جو مطلب اهو به آهي ته ٻنهي پراڻين آزمائشن مان ڪنهن ۾ به حقيقي پليسيبو گروهه نه هو.
آلڊا ۽ ساٿي، 2017: جديد اضافي علاج جي ڪراس اوور آزمائش
اڄ تائين جي سڀ کان وڌيڪ سخت طريقي سان ڪيل مطالعي ۾ بائي پولر I يا II عارضي ۽ باقي رهيل علامتن وارن 37 بالغن کي بي ترتيب نموني روزانو 195 mg ميٿيلين بلو يا روزانو 15 mg ڏنو ويو، هر مقدار 13 هفتن لاءِ ڪراس اوور نموني سان. هي واضح طور اضافي علاج هو: هر شرڪت ڪندڙ گهٽ ۾ گهٽ ٽن مهينن کان ليموٽريجين تي مستحڪم هو ۽ ان کي جاري رکيو. لٿيم، ڊائيوالپروئڪس، اينٽي سائڪوٽڪ دوائون ۽ ڊپريشن مخالف دوائون مستحڪم مقدارن ۾ وٺڻ جي اجازت هئي. آزمائش PubMed 27284082 تي درج آهي. شروعاتي علامتون هلڪيون کان وچولي درجي جون هيون، هئملٽن ڊپريشن جا سراسري اسڪور لڳ ڀڳ 7.6 ۽ مونٽگومري-آسبرگ جا اسڪور لڳ ڀڳ 12.7 هئا.
ڊپريشن ۽ پريشانيءَ جي ماپن تي نتيجا 195 mg جي حق ۾ هئا. مطالعو مڪمل ڪندڙن ۾، اثر جي ماپ هئملٽن ڊپريشن اسڪيل تي لڳ ڀڳ 0.71، مونٽگومري-آسبرگ اسڪيل تي 0.80، ۽ هئملٽن پريشاني اسڪيل تي 0.79 هئي؛ هر نتيجو شمارياتي طور نمايان هو. سڀني 37 مريضن ۾ آخري مشاهدي کي اڳتي کڻي هلڻ واري تجزيي به ساڳيا نمايان نتيجا ڏنا. مينيا جا اسڪور گهٽ ۽ مستحڪم رهيا، علاج جو ڪو اثر نه هو، ۽ ذهني ڪارڪردگيءَ جي ٽيسٽن جي مجموعي ۾ لفظي يادگيري، انتظامي ذهني ڪارڪردگي يا ڌيان جي ماپن تي ڪو نمايان فائدو نه ڏٺو ويو. ڏهه شرڪت ڪندڙ مطالعو ڇڏي ويا؛ سببن ۾ بائي پولر علامتن جو بگڙڻ، پريشاني، جسم ۾ سيال گڏ ٿيڻ، ۽ رضامندي واپس وٺڻ شامل هئا. ناڪاري اثرن ۾ گهڻو ڪري عارضي طور پيشاب دوران ساڙو، معدي ۽ آنڊن جي تڪليف، ۽ مٿي جو سور شامل هئا.
ڪلينڪي آزمائشن جي جدول: اصل ۾ ڇا پرکيو ويو
| مطالعو | خاڪو ۽ n | ميٿيلين بلو جي مقدار | گڏ هلندڙ علاج | نتيجن جا ماپا | اهم نتيجو | حدون |
|---|---|---|---|---|---|---|
| نارساپور ۽ نيلر، کليل سلسلو | ڪنٽرول کان سواءِ ڪيسن جو سلسلو، ڪل 24 (19 بائي پولر) | روزانو 200 کان 300 mg، 3 ڏينهن کان 19 مهينا | علاج سان نه سڌرندڙ مريض؛ اڳ ۾ هلندڙ علاج جي رپورٽ اڻپوري | معالج جي نظر ۾ بهتري | 19 بائي پولر مريضن مان 14 ۾ بهتري آئي سمجهي وئي | نه ڪنٽرول، نه بلائنڊنگ، ذاتي فيصلي تي ٻڌل نتيجو، دوا وٺڻ جي مقدار ۽ عرصي ۾ فرق |
| نيلر ۽ ساٿي، 1986 | 2 سالن جي ڊبل بلائنڊ ڪراس اوور آزمائش، 31 شامل ٿيا، 17 مڪمل ڪيو | 300 mg بمقابلي 15 mg، هر هڪ لاءِ هڪ سال | سڀني شرڪت ڪندڙن ۾ لٿيم جاري رهيو | ڊپريشن ۽ مينيا جي علامتن جون ريٽنگون، اسپتال ۾ داخلائون | 300 mg تي ڊپريشن گهٽ شديد؛ مينيا ۾ ڪو فرق نه | 45 سيڪڙو شرڪت ڪندڙن جو ڇڏي وڃڻ، ساديون ماپون، متاثر ٿيل بلائنڊنگ، 15 mg ممڪن طور فعال |
| نيلر جو گهٽ مقدار وارو مطالعو | غير فعال پليسيبو جي مقابلي ۾ 3 هفتن جي ڊبل بلائنڊ RCT، n=35، شديد ڊپريشن | روزانو 15 mg | اڳ ۾ هلندڙ دوائن جي رپورٽ مناسب نه هئي | ڊپريشن جي شدت | 15 mg پليسيبو کان بهتر | بائي پولر گروهه نه؛ درج ٿيل خلاصي ۾ اثر جي عددي ماپ نه |
| آلڊا ۽ ساٿي، 2017 | 13 هفتن جي ڊبل بلائنڊ ڪراس اوور آزمائش، 37 جي بي ترتيب ورڇ، 27 مڪمل ڪيو | 195 mg بمقابلي 15 mg | سڀني ۾ ليموٽريجين؛ لٿيم، ڊائيوالپروئڪس، اينٽي سائڪوٽڪ ۽ ڊپريشن مخالف دوائن جي مستحڪم مقدار هئڻ تي اجازت | MADRS، HAM-D، HAM-A، YMRS، CGI-BP، ذهني ڪارڪردگي | 195 mg تي ڊپريشن ۽ پريشانيءَ ۾ نمايان بهتري؛ مينيا يا ذهني ڪارڪردگيءَ تي ڪو اثر نه | ننڍو نمونو، باقي رهيل (نه شديد مرحلي جون) علامتون، گهڻين دوائن جو گڏيل استعمال، اڳئين علاج جا پوءِ به رهندڙ اثر، 15 mg ممڪن طور فعال |
| نيلر جي مينيا آزمائش | مينيا جو ڊبل بلائنڊ مطالعو، n=18 | درج ٿيل رپورٽ مان تفصيلن جي تصديق نه ٿي سگهي | دستياب رپورٽ مان معلومات نه ملي سگهي | مينيا جون علامتون | مينيا گهٽائڻ جو ڪو فائدو ثابت نه ٿيو | ٻن صفحن جي رپورٽ، درج ٿيل خلاصو نه، مقدار ۽ ماپ جي تصديق ممڪن نه |
مجموعي نموني کي ايمانداريءَ سان سمجهڻ
حدن کي سامهون رکڻ کان پوءِ به ٽي مشاهدا قائم رهن ٿا. پهريون، اثر جو رخ هڪجهڙو آهي: ٻنهي ڪنٽرول ٿيل بائي پولر مطالعي ۾ وڌيڪ مقدار سان ڊپريشن ۽ باقي رهيل علامتن ۾ بهتري آئي، ۽ جديد آزمائش ۾ اثر وچولي درجي جو هو. ٻيو، هن تحقيقي مواد ۾ ڪا به ڳالهه مينيا گهٽائڻ جي دعويٰ جي حمايت نٿي ڪري. خاص مينيا آزمائش جو نتيجو منفي هو، ۽ ڪراس اوور مطالعي ۾ مينيا جو ڪو فرق نه مليو. اها مينيا خلاف اثرائتي هجڻ جي غير موجودگي آهي، ٻنهي قطبن ۾ مزاج جي استحڪام جو ثبوت نه. ٽيون، علاج دوران پيدا ٿيندڙ مينيا جو ڪو اشارو ظاهر نه ٿيو، پر هن بيان جو وزن ٿورو آهي. شروعاتي مينيا اسڪور لڳ ڀڳ صفر هئا ۽ دوا وٺندڙ نمونن جو انگ رڳو ڪجهه درجن هو، تنهنڪري اهي مطالعو ڪلينڪي لحاظ کان اهم سائيز واري تبديليءَ جي خطري کي ڳولي نه سگهن ها. صحيح لفظ هي آهن ته تبديليءَ جو ڪو اشارو نه ڏٺو ويو، نه اهو ته تبديليءَ جو خطرو رد ٿي ويو.
طريقه ڪار جا ٻه مسئلا خاص ڌيان جا مستحق آهن، ڇاڪاڻتہ اهي سڀني ثبوتن تي اثر وجهن ٿا. هر ڪراس اوور مطالعي ۾ بلائنڊنگ جو بنياد ئي ڪمزور هو، ڇو ته ميٿيلين بلو پيشاب جو رنگ بدلائي ٿو ۽ گهٽ مقدار واري ڀيٽ کي خاص طور اهو اثر نقل ڪرڻ لاءِ چونڊيو ويو هو، جڏهن ته ان کي غير فعال سمجهيو ويو. ۽ اهو مفروضو غلط ثابت ٿيو: گهٽ مقدار ڊپريشن ۾ غير فعال پليسيبو کان بهتر نتيجو ڏنو. ان جو مطلب آهي ته اهم ڀيٽون دوا ۽ پليسيبو جي وچ ۾ نه، پر ٻن ممڪن طور فعال علاج جي مختلف مقدارن جي وچ ۾ هيون. هن نموني ماپيل اثرن جي تشريح ڏکي آهي ۽ انهن کي معياري پليسيبو-ڪنٽرول ٿيل ڊپريشن مخالف آزمائشن سان گڏائي نٿو سگهجي.
هتي موضوع جي حدن جو خيال رکڻ اهم آهي. اهي بائي پولر آزمائشون آهن جن ۾ بائي پولر سان لاڳاپيل نتيجا ماپيا ويا، ۽ انهن کي ٻين آباديَن جي ثبوتن سان نه ملائڻ گهرجي. ويجهن موضوعن جي تحقيق ۾ دلچسپي رکندڙ پڙهندڙن کي پريشانيءَ بابت نتيجا، ذهني ڪارڪردگيءَ جي تحقيق، ۽ حفاظت ۽ باهمي اثرن جو خاڪو الڳ الڳ ڏسڻ گهرجن، ڇاڪاڻتہ هر هڪ ۾ مطالعي جا خاڪا ۽ خطري بابت غور مختلف آهن.
بائي پولر عارضي ۾ گهڻين دوائن جي گڏيل استعمال لاءِ حفاظتي پسمنظر
ٻه احتياط سڌي طرح بائي پولر مريضن سان لاڳاپيل آهن، جن کي عام طور سيروٽونن تي اثر ڪندڙ دوائون ڏنيون وينديون آهن. ميٿيلين بلو ۽ ان جو ميٽابولائٽ Azure B طاقتور، واپس موٽڻ واري اثر وارا MAO-A روڪيندڙ آهن، ۽ SSRIs، SNRIs ۽ ٻين سيروٽونن تي اثر ڪندڙ دوائن سان گڏ استعمال سيروٽونن سنڊروم پيدا ڪري سگهي ٿو. شايع ٿيل زهريلي اثرن جا لڳ ڀڳ سڀ ڪيس رڳ ذريعي ڏنل ميٿيلين بلو سان لاڳاپيل هئا، ۽ جديد بائي پولر آزمائش ۾ 37 مان 20 شرڪت ڪندڙن کي ڊپريشن مخالف دوائن جي اجازت هئي، بغير ڪنهن سيروٽونن سان لاڳاپيل واقعي جي. پر اهو ننڍو تجربو باهمي اثر جي خبرداري کي ختم نٿو ڪري، ۽ رڳ ذريعي استعمال واري پراڊڪٽ جي موجوده ليبل تي هن نڪتي بابت نمايان خاني واري خبرداري موجود آهي. الڳ طور، گلوڪوز-6-فاسفيٽ ڊي هائيڊروجنيز جي کوٽ ۾ ان جو استعمال منع ٿيل آهي، ڇاڪاڻتہ ميٿيلين بلو هيمولائسز، يعني ڳاڙهن رت جي خلين جي ٽٽڻ، کي شروع ڪري سگهي ٿو؛ جديد آزمائش اهڙن مريضن کي شامل نه ڪيو. اهي دوائون گڏ استعمال ڪندڙ هر شخص کي معالج جي نگرانيءَ جي ضرورت آهي؛ هتي دوائن جي اثرن ۾ نقصان جا حقيقي امڪان آهن، نه ڪنهن بي ضرر سپليمينٽ جو باهمي اثر.
هن سوال بابت موجوده صورتحال
بائي پولر عارضي ۾ ميٿيلين بلو بابت تحقيقي مواد ننڍو، پراڻو ۽ امڪان ڏيکاريندڙ آهي، جنهن سان گڏ هڪ معقول جديد ابتدائي آزمائش موجود آهي. ايماندار خلاصو هي آهي: اضافي علاج طور روزانو لڳ ڀڳ 195 کان 300 mg ميٿيلين بلو ننڍن نمونن ۾ بار بار ڊپريشن ۽ باقي رهيل علامتن کي گهٽايو، هڪ ڀيرو پريشانيءَ ۾ بهتريءَ جو اشارو ڏيکاريو، ذهني ڪارڪردگيءَ جو ڪو فائدو نه ڏيکاريو، مينيا گهٽائڻ جو ڪو اثر نه ڏيکاريو، ۽ مينيا ڏانهن تبديليءَ جو اهڙو ڪو اشارو نه ڏيکاريو جيڪو انهن ننڍن نمونن سان ڳولي سگهجي ها. حقيقي پليسيبو ڪنٽرول، شديد مرحلي واري بائي پولر ڊپريشن جا مريض، اڳواٽ مقرر ڪيل مينيا ڏانهن تبديليءَ جي نگراني، ۽ مناسب بلائنڊنگ طريقن سان وڏيون آزمائشون نه ڪيون ويون آهن. جيستائين اهي نه ٿين، هن صورتحال ۾ ميٿيلين بلو تحقيق هيٺ اضافي علاج ئي رهي ٿو: وڌيڪ مطالعي لاءِ ڪافي دلچسپ، پر نتيجا ڪڍڻ جي حمايت لاءِ ثبوت تمام ٿورا آهن.