Метиленовый синий при вазоплегии и септическом шоке: что показывают клинические исследования

Пациент покидает операционную после операции на сердце с нормальным сердечным выбросом и артериальным давлением, которое не удаётся поддерживать. В другой палате пациент с тяжёлой инфекцией нуждается во всё больших дозах норадреналина, чтобы удерживать давление выше целевого уровня. В обоих случаях сосуды потеряли свой тонус, и оба случая привели специалистов интенсивной терапии к попыткам применения метиленового синего. В этой статье рассматривается, что именно проверяли клинические исследования и какие результаты они получили.

Ниже всё организуют два различия. Во-первых, вазоплегия после операции на сердце и септический шок являются разными состояниями с разными дизайнами исследований, поэтому каждое из них рассматривается в отдельном разделе. Во-вторых, необходимость меньшего количества вазопрессоров не означает автоматического увеличения частоты выживания. Большинство исследований измеряли первое; почти ни одно не было достаточно крупным, чтобы окончательно оценить второе.

Почему метиленовый синий может повышать сосудистый тонус

Артерии сужаются и расширяются по мере сокращения и расслабления гладкой мускулатуры, а их диаметр во многом определяет системное сосудистое сопротивление. Один из путей расслабления проходит от оксида азота через растворимую гуанилатциклазу к циклическому GMP, который способствует расслаблению. Метиленовый синий вмешивается в этот путь, поэтому он может противодействовать выраженной вазодилатации при шоке. Фармакология шире, чем одно точечное блокирование: в экспериментальной работе по синтезу оксида азота и расслаблению сосудов метиленовый синий действовал более чем в одной точке сигнальной цепи. Эта работа объясняет возможный механизм. Она не позволяет предсказать реакцию давления у конкретного пациента.

Все приведённые ниже исследования использовали внутривенный метиленовый синий в условиях стационара вместе со стандартной интенсивной терапией. Здесь не рассматривается пероральный продукт для приёма дома.

Вазоплегия после операции на сердце

Здесь под вазоплегией понимается выраженное снижение сосудистого тонуса после искусственного кровообращения: низкое давление и низкое сопротивление при сохранённом сердечном выбросе. Рандомизированные данные по лечению уже развившейся вазоплегии в основном основаны на одном небольшом исследовании. Ещё два исследования проверяли метиленовый синий до или во время операции для предотвращения вазоплегии, что является другим клиническим вопросом.

В рандомизированном исследовании Levin и коллег по уже развившейся послеоперационной вазоплегии 56 пациентов были распределены на инфузию 1,5 мг/кг в течение одного часа или плацебо. Вазоплегия быстро разрешалась в группе лечения, тогда как у 8 из 28 пациентов группы плацебо она сохранялась более 48 часов, а количество смертей составило 0 из 28 против 6 из 28. Результат по обращению шока выглядит значимым, но исследование с 56 пациентами не может установить влияние на выживаемость, а разница в смертности слишком нестабильна для обобщения.

Исследования профилактики показывают неоднозначные результаты. В исследовании Ozal и коллег среди пациентов высокого риска при коронарном шунтировании предоперационная инфузия снизила частоту вазоплегии с 13 из 50 до 0 из 50. Maslow и коллеги обнаружили менее продолжительный интраоперационный эффект во время шунтирования, тогда как Cho и коллеги не обнаружили существенного преимущества по гемодинамике или потребности в вазопрессорах. Профилактика у отдельных хирургических пациентов и лечение уже развившейся вазоплегии должны рассматриваться как отдельные утверждения с отдельными доказательствами.

Септический шок

Септический шок сочетает инфекцию с нарушением кровообращения, сохраняющимся после введения жидкостей, поэтому норадреналин становится основой лечения, а исследования оценивают, сокращает ли метиленовый синий время воздействия катехоламинов. Сигнал более последователен, чем при хирургических состояниях, но всё ещё неоднороден и касается снижения потребности в вазопрессорах, а не выживаемости.

Крупнейшим современным исследованием является рандомизированное исследование Ibarra-Estrada и коллег 2023 года раннего дополнительного применения метиленового синего, в котором 91 проанализированный взрослый пациент получал шестичасовую инфузию ежедневно в течение трёх доз или соответствующее плацебо дополнительно к норадреналину, гидрокортизону и вазопрессину при наличии показаний. Медианное время до прекращения вазопрессоров составило 69 часов против 94 часов, при этом смертность и продолжительность вентиляции были аналогичными. Более ранние исследования были меньше: пилотное исследование Kirov и коллег с 20 пациентами показало значительное снижение потребности в катехоламинах при болюсе 2 мг/кг с последующими возрастающими инфузиями, а Memis и коллеги обнаружили более высокое среднее артериальное давление после инфузии (85 против 74 mmHg) без конечной точки по снижению потребности в вазопрессорах. В отличие от этого, плацебо-контролируемое исследование Dong и коллег с 72 пациентами не обнаружило значимого преимущества по норадреналину или давлению, а одно сравнение показало превосходство вазопрессина над метиленовым синим в качестве второго вазопрессора через 12 и 24 часа. Исследование подбора дозы, проведённое Juffermans и коллегами, показало повышение давления и сопротивления с увеличением дозы, при этом нарушение спланхнической перфузии вызывало обеспокоенность при 7 мг/кг.

Таблица исследований

IV означает внутривенный. NE означает норадреналин. MAP означает среднее артериальное давление. SVR означает системное сосудистое сопротивление. Каждая строка представляет воздействие в исследовании, а не рекомендацию по лечению.

Показывают ли эти данные снижение смертности?

Объединённые анализы выглядели более благоприятно, чем отдельные исследования, но положительные оценки ослабевают при более строгой проверке. Синтез шести исследований септического шока за 2024 год обнаружил относительный риск краткосрочной смертности 0,66, однако эффект перестал быть статистически значимым после исключения исследований с высоким риском систематической ошибки. Самый современный синтез только РКИ, включающий девять исследований и 535 пациентов, выявил отношение шансов смертности через 28–30 дней 0,73 с доверительным интервалом от 0,40 до 1,36, что не является значимым, а последовательный анализ исследований оценил необходимость включения 1 773 пациентов по сравнению с имеющимися несколькими сотнями. Корректное резюме заключается в том, что преимущество по выживаемости не доказано, а не в том, что оно опровергнуто.

Данные по безопасности из больничных исследований

Наиболее частыми эффектами в исследованиях были синяя или зелёная моча и изменение цвета кожи, а также умеренное повышение метгемоглобина. Серьёзные риски происходят из информации о зарегистрированном внутривенном препарате, а не из подсчёта событий в исследованиях: серотониновый синдром при сочетании с серотонинергическими препаратами или опиоидами, противопоказание при дефиците G6PD из-за риска гемолиза, ложно низкие показания пульсоксиметра во время и вскоре после инфузии, а также гипертензия как зарегистрированная нежелательная реакция. Несколько современных исследований исключали пациентов с дефицитом G6PD или недавним воздействием серотонинергических препаратов, поэтому их таблицы безопасности не отражают риск в этих группах. Эти данные также следует рассматривать рядом с более общим обзором клинических применений и оценкой безопасности; читателям, незнакомым с дизайном исследований, можно начать с руководства по чтению исследований метиленового синего.

Вазоплегия и септический шок могут потребовать отдельных подробных обзоров, если доказательная база будет расширяться, но текущая литература соответствует одному обзору интенсивной терапии: реальный сосудосуживающий эффект и снижение потребности в вазопрессорах, наиболее выраженные при развившейся вазоплегии и раннем септическом шоке, без доказанного улучшения выживаемости и с ограничениями по безопасности, исключающими несколько групп пациентов. Любой человек с такими состояниями уже находится в отделении интенсивной терапии, и применение метиленового синего в этом контексте является решением врача, принимаемым лечащей командой, а не домашним лечением, выведенным из больничных инфузий.