Метиленовый синий при невропатии и боли: какие состояния изучались?

Облегчает ли метиленовый синий неврологическую боль и другие виды боли? Этот вопрос звучит как один вопрос, но научная литература отвечает на несколько разных вопросов. Краситель, введённый в межпозвонковый диск, краситель, введённый под перианальную кожу, краситель, введённый в вену, и краситель, используемый как полоскание для рта, имеют одно название, но проверяют разные концепции с разными принципами действия. Результат одного подхода не переносится на другие.

Представьте это как четыре концепции под одним названием. Первая концепция разрушает или снижает чувствительность мелких нервных окончаний, прорастающих в повреждённый диск. Вторая обезболивает или успокаивает кожные нервы в месте инъекции. Третья действует системно через кровообращение на нервную систему. Четвёртая покрывает повреждённую поверхность для уменьшения местной боли. Как только это различие становится понятным, данные быстро упорядочиваются, и становится заметен пробел: популярное утверждение касается третьей концепции — приёма внутрь в виде жидкости, — а именно здесь человеческих данных меньше всего.

Матрица данных по состояниям и способам применения

Эта таблица представляет статью в миниатюре. Каждая строка объединяет состояние, способ введения и вмешательство, потому что именно их разделение приводит к завышению утверждений о боли.

Сначала смотрите на колонку способа введения, прежде чем читать любой заголовок. Все положительные сигналы у людей находятся в строках с местным или процедурным применением. В системных строках есть одно небольшое пилотное исследование и ряд пустых ячеек.

Дискогенная боль в пояснице: одно впечатляющее исследование и одна неудачная репликация

История внутридискового применения начинается с 2007 uncontrolled pilot у 24 пациентов с подтверждённой дискографией болью, не реагировавшей на консервативное лечение. После однократной внутридисковой инъекции 10 мг метиленового синего 21 из 24 пациентов сообщили об исчезновении или выраженном облегчении боли примерно в течение 18 месяцев наблюдения. Без контрольной группы этот результат мог отражать отбор пациентов, естественное течение заболевания или совместно введённый лидокаин, поэтому он стал основанием для проверки эффективности, а не ответом на вопрос об эффективности.

Последующее исследование было 2010 double blind placebo controlled trial с 72 пациентами, сравнивавшее метиленовый синий плюс лидокаин с физиологическим раствором плюс лидокаин. Через 24 месяца сообщённые различия были очень большими: среднее снижение показателя боли 52.5 против 0.7 балла и удовлетворённость 91.6% против 14.3%. Сопутствующая редакционная статья открыто задавала вопрос, является ли это лечением боли в спине, что показывает, насколько необычным казалось это утверждение специалистам в то время.

Необычные утверждения требуют воспроизведения, и воспроизведение не подтвердилось. Более позднее многоцентровое IMBI trial проверяло внутридисковый метиленовый синий в разных центрах и не подтвердило эффект Peng. Более небольшие независимые неконтролируемые исследования обычно сообщали о меньших или снижающихся показателях ответа. Честное резюме — противоречивые данные: один впечатляющий успех одного центра против неудачной многоцентровой репликации. Такая картина не подтверждает лечение и ничего не говорит о проглатывании метиленового синего, который никогда не попадает в диск в сопоставимой концентрации. Наш обзор данных по хронической боли рассматривает этот спор вместе с другими процедурными вмешательствами.

Перианальная инъекция: реальные сигналы, ограниченная область применения

Внутрикожный метиленовый синий при рефрактерном зуде заднего прохода имеет наиболее продолжительную историю серий случаев, начиная с 1990 года и продолжаясь исследованиями с 25, 30, 49 и 103 пациентами. Показатели ответа выглядят высокими, часто большинство пациентов не имеют симптомов после одной или двух инъекций, но все серии неконтролируемые. Зуд, из-за которого пациент обращается к инвазивной процедуре, может колебаться, а сами инъекции вызывают эффект ожидания, поэтому неконтролируемые показатели улучшения не могут доказать эффективность.

Более сильные сравнительные данные находятся рядом — в области послеоперационной боли. Два рандомизированных исследования перианального внутрикожного применения метиленового синего вокруг геморроидэктомии обнаружили меньшие показатели боли и меньшее использование дополнительных обезболивающих в течение дней 1–3 в 67 patient trial и дней 1–7 в 97 patient trial. Это реальные данные об обезболивающем эффекте для конкретной процедуры, дозы и недели. Это не является доказательством для хронической нейропатии, а обсуждаемый механизм связан с местным снижением чувствительности нервов в области раны, что невозможно воспроизвести проглатыванием капель. Подробнее о том, как метиленовый синий действует на нервы и митохондрии объясняет, почему местная химия остаётся местной.

Системное применение при нейропатической боли: одно небольшое пилотное исследование

Для утверждения, которое больше всего интересует покупателей — что системный метиленовый синий уменьшает нейропатическую боль, — весь контролируемый опыт на людях, по-видимому, ограничивается одним 2015 pilot in 10 patients с хронической резистентной нейропатической болью разных причин. Внутривенный метиленовый синий в дозе 2 мг/кг превзошёл контроль с очень низкой дозой по показателям боли в день лечения и на следующий день, при этом эффект практически исчезал в течение нескольких дней. У трёх пациентов наблюдалось снижение механической аллодинии.

Десять неоднородных пациентов и два дня облегчения — это основание для дальнейших исследований, а не база для лечения. Только один участник имел постгерпетическую невралгию, поэтому это также не исследование постгерпетической невралгии. Не было выявлено подходящих исследований у людей системного применения метиленового синего при диабетической периферической нейропатии, невралгии тройничного нерва или комплексном регионарном болевом синдроме. Исследования постгерпетической невралгии с паравертебральным применением, которые иногда появляются в результатах поиска, объединяли метиленовый синий с местным анестетиком у позвоночника, что относится к процедурной концепции, а не к системной.

Полоскания, раны и суставы: местные данные, которые нельзя переносить

Остальные сигналы у людей также являются местными. 2022 randomized phase 2 trial показало, что полоскание рта метиленовым синим в трёх концентрациях уменьшало боль при оральном мукозите вследствие лечения рака сильнее, чем стандартное лечение, ко 2 дню. Полоскание покрывает повреждённую слизистую и выплёвывается. Использование этого исследования как доказательства для проглатывания капель смешивает местное воздействие с системной дозировкой.

Аналогично, покрытие хирургических тканей разбавленным метиленовым синим во время поясничной дискэктомии снижало показатели боли в пояснице в 115 patient triple blind trial, а исследование инъекций в фасеточные суставы сообщало о меньшей боли и инвалидизации через 3 и 6 месяцев. Каждый результат связан с местом применения. Ни один из них не переносится на пероральный продукт.

Что показывают исследования на животных и почему механизм имеет ограничения

Модели нейропатической боли у крыс обеспечивают механистическую правдоподобность, которую чаще всего цитируют. Интратекальный метиленовый синий блокировал устойчивую термическую гипералгезию примерно на 4 часа после перевязки седалищного нерва в раннем 1992 experiment, что соответствует участию пути оксида азота и cGMP в спинном мозге. Более поздние исследования повреждения при хроническом сдавлении нерва показали антиноцицептивное действие метиленового синего и его способность блокировать ухудшение гипералгезии под действием силденафила, снова указывая на сигнализацию оксида азота. 2021 study добавило второй механизм — прямое подавление нервной активности, напоминающее эффекты натриевых каналов, с более длительным подавлением, чем у лидокаина в исследуемой модели.

Следует сохранить один нюанс, поскольку продавцы его часто опускают. Доклиническая литература по оксиду азота не означает однозначно, что метиленовый синий всегда связан с обезболиванием. В некоторых моделях сама сигнализация оксида азота участвует в облегчении боли, а метиленовый синий блокирует это облегчение. При экспериментальной диабетической нейропатии метиленовый синий блокировал антиноцицепцию, связанную с силденафилом, и сам по себе усиливал гипералгезию. Эффекты механизма зависят от модели и пути, что является ещё одной причиной, почему результаты на животных нельзя читать как рекомендации по дозировке.

Что не изучалось и где проходит граница безопасности

Не было выявлено рандомизированных исследований или достоверных клинических серий перорального метиленового синего при хронической нейропатической боли, диабетической нейропатии, невралгии тройничного нерва, комплексном регионарном болевом синдроме или постгерпетической невралгии. Единственное прямое исследование системного применения при нейропатической боли — это внутривенное пилотное исследование с 10 пациентами и сигналом продолжительностью 1–2 дня. Результаты внутридискового, внутрикожного, внутрисуставного, паравертебрального применения и полосканий нельзя фармакологически переносить на розничные капли, поскольку концентрация в целевой области отличается на порядки, а процедурное размещение отсутствует.

Путаница способов введения также связана с предупреждением о безопасности. Спинальные пространства не являются взаимозаменяемыми: внутридисковое, паравертебральное, эпидуральное и интратекальное воздействие различаются фармакологически и токсикологически, а серьёзная нейротоксичность после интратекального воздействия метиленового синего привела к специальному предупреждению об опасности. Отдельно, метиленовый синий взаимодействует с серотонинергическими препаратами и противопоказан при дефиците G6PD, поэтому любому пациенту с болью, рассматривающему его применение, необходимо ознакомиться с обзором побочных эффектов и противопоказаний и сначала обсудить это с врачом, используя эти [вопросы для обсуждения с врачом о метиленовом синем](/en