Artykuł
Wstrzyknięcia błękitu metylenowego w dyskogennym bólu pleców: co wykazały badania
Ból dolnej części pleców jest objawem, a nie rozpoznaniem. To rozróżnienie decyduje o tym, czy jakiekolwiek twierdzenie dotyczące błękitu metylenowego na ból pleców ma znaczenie.
W większości przypadków bólu pleców nie można z pewnością wskazać jednej struktury odpowiedzialnej za dolegliwości. Ból dyskogenny to bardziej precyzyjne określenie. Oznacza, że ból pochodzi z zakończeń nerwowych wewnątrz jednego konkretnego krążka międzykręgowego, zwykle tam, gdzie w jego zewnętrznym pierścieniu, zwanym pierścieniem włóknistym, powstały szczeliny umożliwiające wrastanie drobnych nerwów do wnętrza i przenikanie sygnałów zapalnych. Łatwo tę koncepcję sformułować, ale trudno ją udowodnić, ponieważ wiele krążków ze zmianami zwyrodnieniowymi widocznymi w MRI nie powoduje żadnego bólu. Samo badanie obrazowe nie pozwala wskazać źródła dolegliwości.
Dlatego oba omawiane tu badania rozpoczynały się od dyskografii prowokacyjnej. Pod kontrolą fluoroskopii wprowadza się igłę do jądra w centrum podejrzanego krążka, wstrzykuje środek kontrastowy pod kontrolowanym ciśnieniem, a lekarz zadaje proste pytanie: czy zwiększenie ciśnienia w tym krążku odtwarza ból, który zwykle odczuwasz. Co najmniej jeden sąsiedni krążek bada się jako kontrolny i nie powinien on wywoływać bólu. Do dalszego etapu kwalifikują się wyłącznie pacjenci, u których badany krążek wywołuje typowy ból, a krążek kontrolny pozostaje bezbolesny. To inwazyjny etap kwalifikacji, który wpływa na wszystko, co następuje później.
Czytelnicy dopiero poznający błękit metylenowy od strony chemicznej czasem zakładają, że wstrzyknięcie badane w tych próbach ma związek z piciem niebieskiego płynu. Tak nie jest. Wstrzyknięcie błękitu metylenowego do krążka międzykręgowego polega na podaniu około 10 mg barwnika bezpośrednio do jednego krążka, który wcześniej zidentyfikowano jako źródło bólu. Hipoteza dotyczyła działania miejscowego: barwnik mógłby niszczyć lub wyciszać drobne zakończenia nerwowe w szczelinach pierścienia włóknistego i zmniejszać miejscowy stan zapalny. Ten mechanizm, jeśli istnieje, zależy od bezpośredniego kontaktu wewnątrz tego krążka.
Procedura zastosowana w obu badaniach
Pomocnym modelem jest zamknięta komora z jednym punktem dostępu. Komorą jest krążek. Dostęp zapewnia igła wprowadzana pod kontrolą fluoroskopii, zwykle drogą tylno-boczną. Po potwierdzeniu położenia płyn badany jest powoli wstrzykiwany do jądra.
W obu badaniach do krążka podawano także inne substancje. We wczesnym badaniu podawano 1 mL błękitu metylenowego o stężeniu 1 procent, a następnie 1 mL lidokainy o stężeniu 2 procent. W późniejszym badaniu podawano 1 mL błękitu metylenowego o stężeniu 10 mg na mL oraz 0.5 mL lidokainy o stężeniu 2 procent i 0.5 mL środka kontrastowego. Nie porównywano więc wstrzyknięcia z brakiem zabiegu. W obu grupach wprowadzano igłę, zwiększano ciśnienie w krążku i podawano do niego środek miejscowo znieczulający. Jedyną zaplanowaną różnicą było podanie błękitu metylenowego zamiast roztworu soli fizjologicznej. Szczegóły działania błękitu metylenowego w komórkach pomagają wyjaśnić, dlaczego badacze uznali efekt miejscowy za prawdopodobny, ale prawdopodobieństwo nie jest dowodem.
Ma to znaczenie przy interpretacji odpowiedzi w grupie kontrolnej. Każda poprawa w tej grupie obejmuje wpływ samego przebiegu zabiegu na kręgosłupie, lidokainy, naturalnego przebiegu bólu i oczekiwania ulgi.
Wczesne badanie z pozytywnym wynikiem
Do randomizowanego badania Penga i współpracowników z 2010 roku włączono 72 dorosłych z przewlekłym osiowym bólem dolnej części pleców bez bólu kończyn dolnych o podłożu nerwowym, objawami trwającymi ponad 6 miesięcy pomimo fizjoterapii oraz leczenia przeciwzapalnego lub opioidowego, cechami zwyrodnienia krążka w MRI przy zachowanej jego wysokości, bez wcześniejszej operacji odcinka lędźwiowego oraz z dodatnim wynikiem dyskografii i ujemnym wynikiem badania sąsiedniego krążka kontrolnego. Trzydzieści sześć osób otrzymało błękit metylenowy i lidokainę do krążka. Trzydzieści sześć otrzymało roztwór soli fizjologicznej i lidokainę. Pacjenci oraz osoby oceniające wyniki nie znali przydziału do grup. Osoba wykonująca wstrzyknięcie nie mogła być zaślepiona, ponieważ barwnik jest niebieski.
Obserwacja była długa: 6, 12 i 24 miesiące. Punktami końcowymi były ból w skali numerycznej od 0 do 100, niepełnosprawność według wskaźnika Oswestry w skali od 0 do 100, a także zadowolenie, stosowanie leków przeciwbólowych i powikłania. Opublikowany efekt był niezwykle duży. Po 24 miesiącach średnie nasilenie bólu w grupie błękitu metylenowego spadło z około 72 do około 20, podczas gdy w grupie kontrolnej zmieniło się z około 67 do około 60. Wskaźnik niepełnosprawności spadł z około 48 do około 13 przy błękicie metylenowym, wobec niemal braku zmiany w grupie kontrolnej. Po 24 miesiącach 33 z 36 leczonych pacjentów zgłaszało zadowolenie lub pełne zadowolenie, w porównaniu z 5 z 35 osób w grupie kontrolnej. Większość leczonych pacjentów deklarowała, że nie stosuje leków przeciwbólowych. Podczas obserwacji nie zgłoszono zakażenia krążka ani uszkodzenia nerwów. Autorzy opisali leczenie jako bezpieczne, skuteczne i małoinwazyjne w swoim raporcie z badania kontrolowanego placebo.
Tak duży efekt, uzyskany w jednym ośrodku i u 72 wyselekcjonowanych pacjentów, to właśnie wynik wymagający niezależnego powtórzenia badania.
Wieloośrodkowe badanie replikacyjne
Badanie IMBI Kallewaarda i współpracowników zaprojektowano jako badanie replikacyjne w czterech ośrodkach w Holandii. Włączono osiemdziesięciu czterech pacjentów, a 81 dostarczyło dane z randomizowanego badania nadające się do analizy: 40 w grupie błękitu metylenowego i 41 w grupie placebo. Kwalifikacja ponownie wymagała przewlekłego bólu osiowego odpowiadającego bólowi dyskogennemu, tym razem trwającego co najmniej 6 miesięcy, niewystarczającego efektu leczenia zachowawczego, bólu podczas siedzenia o nasileniu co najmniej 5 na 10 oraz badania MRI wykonanego w poprzednim roku, wykluczającego znaczne obniżenie wysokości krążka przekraczające 50 procent. U pacjentów najpierw wykonywano blokadę stawów międzywyrostkowych, aby wykluczyć ból pochodzący z tych stawów, a następnie standaryzowaną dyskografię z kontrolą ciśnienia, sąsiednim krążkiem kontrolnym i jasno określonymi limitami ciśnienia. Zabieg wykonywano na sali operacyjnej, z profilaktyką antybiotykową i powolnym, kontrolowanym tempem wstrzykiwania. Grupa kontrolna ponownie otrzymywała roztwór soli fizjologicznej, lidokainę i środek kontrastowy.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było powodzenie leczenia po 6 miesiącach, zdefiniowane jako zmniejszenie o co najmniej 30 procent średnich ocen nasilenia bólu zbieranych przez cztery dni, wraz z ogólną oceną zmiany. Drugorzędowe miary obejmowały niepełnosprawność według wskaźnika Oswestry, skale jakości życia, charakter bólu, stosowanie leków przeciwbólowych i zdarzenia niepożądane. Pacjenci otrzymujący placebo, którzy nadal odczuwali ból, mogli otrzymać błękit metylenowy po 6 miesiącach, dlatego niezakłócone randomizowane porównanie kończy się po 6 miesiącach, zamiast trwać do 12 lub 24 miesięcy.
Po 6 miesiącach średnie nasilenie bólu spadło o 1.4 punktu w skali od 0 do 10 przy błękicie metylenowym i o 1.2 punktu w grupie kontrolnej, przy wartości p dla różnicy między grupami wynoszącej 0.671. Odsetki osób z odpowiedzią na leczenie wynosiły 35.0 procent wobec 26.8 procent, p równe 0.426. Wskaźnik niepełnosprawności poprawił się o 7.8 punktu wobec 5.5 punktu, p równe 0.459. Odsetki ogólnej poprawy były niemal identyczne. Przemijające zdarzenia, takie jak przejściowe nasilenie bólu lub ból promieniujący, występowały w obu grupach bez istotnej różnicy między nimi. Autorzy stwierdzili w swoim raporcie z badania wieloośrodkowego, że dane nie uzasadniają zalecania wstrzyknięć błękitu metylenowego do krążka w przewlekłym bólu dyskogennym.
Porównanie badań
| Cecha | Peng 2010, jeden ośrodek | IMBI 2019, cztery ośrodki |
|---|---|---|
| Pacjenci objęci analizą | 72 poddanych randomizacji, 71 ukończyło 24 miesiące obserwacji | 84 włączonych, 81 objętych analizą do 6 miesięcy |
| Dobór pacjentów | Przewlekły ból osiowy przez ponad 6 miesięcy, nieskuteczna fizjoterapia i farmakoterapia, brak radikulopatii, brak wcześniejszej operacji, zachowana wysokość krążka, dodatni wynik dyskografii z ujemnym wynikiem badania sąsiedniego krążka kontrolnego | Przewlekły ból osiowy przez 6 miesięcy lub dłużej, nieskuteczne leczenie zachowawcze, ból podczas siedzenia co najmniej 5 na 10, utrata wysokości krążka nie większa niż 50 procent, ujemny wynik blokady stawów międzywyrostkowych, standaryzowana dyskografia z kontrolą ciśnienia i krążkiem kontrolnym |
| Postępowanie w grupie kontrolnej | Nakłucie krążka oraz 1 mL roztworu soli fizjologicznej i 1 mL lidokainy o stężeniu 2 procent | Nakłucie krążka oraz 1 mL roztworu soli fizjologicznej, 0.5 mL lidokainy o stężeniu 2 procent i 0.5 mL środka kontrastowego |
| Aktywne leczenie | 1 mL błękitu metylenowego o stężeniu 1 procent, 10 mg, oraz 1 mL lidokainy o stężeniu 2 procent | 1 mL błękitu metylenowego o stężeniu 10 mg na mL oraz 0.5 mL lidokainy o stężeniu 2 procent i 0.5 mL środka kontrastowego |
| Punkty końcowe | Ból w skali numerycznej od 0 do 100, Oswestry od 0 do 100, zadowolenie, leki przeciwbólowe, powikłania | Powodzenie jako zmniejszenie bólu o 30 procent lub więcej wraz z ogólną oceną zmiany po 6 miesiącach, a także Oswestry, jakość życia, leki przeciwbólowe, zdarzenia niepożądane |
| Obserwacja | 6, 12 i 24 miesiące, randomizowane porównanie zachowane | Randomizowane porównanie do 6 miesięcy, później dopuszczona zmiana leczenia |
| Główny wynik | Ból z około 72 do 20 wobec 67 do 60 po 24 miesiącach, wskaźnik niepełnosprawności z około 48 do 13 wobec braku znaczącej zmiany, 91.6 procent zadowolonych wobec 14.3 procent | Ból minus 1.4 wobec minus 1.2 w skali do 10 po 6 miesiącach, odpowiedź na leczenie u 35.0 procent wobec 26.8 procent, brak istotnej różnicy |
Jeden dodatkowy szczegół pozwala uniknąć nieporozumień. Niektóre podsumowania przypisują tym badaniom próg kwalifikacji według skali Pfirrmanna. Ten próg pochodził z małego holenderskiego badania pilotażowego, a nie z kryteriów kwalifikacji któregokolwiek z dwóch randomizowanych badań podsumowanych powyżej.
Jak interpretować sprzeczne wyniki
Dwa rzetelnie przeprowadzone badania mogą dać odmienne wyniki, nie będąc oszustwem. Znaczenie mają różnice w precyzji doboru pacjentów, standaryzacji procedury, ograniczeniach zaślepienia, wielkości próby i definicji punktu końcowego.
Peng wybrał wąską grupę z jednego ośrodka i obserwował ją przez dwa lata bez zmiany przydzielonego leczenia. Ułatwia to dostrzeżenie dużego efektu, ale też jego przeszacowanie, jeśli dobór pacjentów, leczenie towarzyszące lub oczekiwania różniły się między grupami w sposób nieujęty w raporcie. Osoba wykonująca wstrzyknięcie znała przydział do grupy, co jest nieuniknione przy niebieskim barwniku, ale nadal stanowi słabość badania. W IMBI uczestniczyło wiele ośrodków, zastosowano bardziej rygorystyczne kryteria ciśnienia, ocenę stawów międzywyrostkowych, standaryzowane tempo wstrzykiwania i ustaloną z góry definicję odpowiedzi na leczenie po 6 miesiącach. Taki projekt zmniejsza prawdopodobieństwo uzyskania skrajnego wyniku przez przypadek, ale odpowiada też na pytanie dotyczące krótszego okresu. Nie pozwala na rygorystyczne wnioski o wynikach randomizowanego porównania po 24 miesiącach, ponieważ po 6 miesiącach grupa kontrolna mogła przejść na aktywne leczenie.
Dla pacjenta lub lekarza praktyczna interpretacja powinna być ostrożna. Jedno małe wczesne badanie wykazało bardzo dużą, trwałą korzyść. Większe, standaryzowane badanie replikacyjne wykazało jedynie niewielką, nieistotną statystycznie przewagę nad zabiegiem kontrolnym, który już obejmował lidokainę. Taki układ wyników osłabia zaufanie, zamiast potwierdzać skuteczność. Każdy, komu proponuje się wstrzyknięcie błękitu metylenowego do krążka, powinien zapytać, jakie kryteria kwalifikacji stosuje placówka, czy wymaga dyskografii i krążka kontrolnego, jakie inne substancje podaje się podczas wstrzyknięcia, jaki odsetek powodzenia po 6 miesiącach deklaruje placówka przy ustalonej z góry definicji bólu oraz jak monitoruje się powikłania i dalszą obserwację. Przed zaplanowaniem jakiejkolwiek procedury inwazyjnej warto zapoznać się z zagadnieniami bezpieczeństwa stosowania błękitu metylenowego, a także z szerszym kontekstem tego, co badania kliniczne nad błękitem metylenowym wykazały, a czego nie.
Dlaczego nie uzasadnia to stosowania doustnych kropli ani żelków
Droga podania jest częścią interwencji. W tych badaniach oceniano barwnik umieszczony wewnątrz wybranego krążka. Połknięty błękit metylenowy przechodzi przez przewód pokarmowy do krążenia ogólnoustrojowego i dociera do tkanek w znacznie niższych i mniej ukierunkowanych stężeniach. Żaden pomiar w tych badaniach nie wykazuje, że dawka doustna odtwarza stężenie lub czas pozostawania substancji wewnątrz jednego krążka lędźwiowego. Nawet gdyby efekt podania do krążka został jednoznacznie potwierdzony w badaniu replikacyjnym, nadal nie można byłoby przenieść tego wyniku na napój, krople ani żelki bez osobnego badania z zastosowaniem tej drogi podania, tej dawki i tej populacji osób z bólem.
Nie można też przenosić wniosków dotyczących bezpieczeństwa. Ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z interakcjami ogólnoustrojowymi, w tym z dobrze udokumentowaną interakcją z lekami serotoninergicznymi. Miejscowy zabieg w obrębie krążka i codzienne stosowanie doustne to różne rodzaje ekspozycji o różnych profilach ryzyka. Zagadnienie to omówiono szerzej w przeglądzie dowodów dotyczących interakcji błękitu metylenowego z lekami.
Wniosek jest wąski. Wczesne badanie nad wstrzyknięciem błękitu metylenowego do krążka wykazało wyraźną ulgę utrzymującą się przez dwa lata. Późniejsze wieloośrodkowe badanie replikacyjne kontrolowane placebo nie odtworzyło tego wyniku po sześciu miesiącach. Żaden z tych wyników nie stanowi dowodu, że doustny błękit metylenowy pomaga na ból pleców.