Methyleenblauw-injecties bij discogene rugpijn: wat de onderzoeken aantoonden

Lage rugpijn is een symptoom, geen diagnose. Dat onderscheid bepaalt of een claim over methyleenblauw bij rugpijn überhaupt betekenis heeft.

Bij de meeste rugpijn kan niet met zekerheid één structuur als oorzaak worden aangewezen. Discogene pijn is een specifiekere claim. Die houdt in dat de pijn afkomstig is van zenuwuiteinden binnen één bepaalde tussenwervelschijf, meestal op een plek waar de buitenste ring, de annulus, scheurtjes heeft gekregen, waardoor kleine zenuwen naar binnen kunnen groeien en ontstekingssignalen kunnen doordringen. Het idee is eenvoudig uit te leggen, maar moeilijk te bewijzen: veel gedegenereerde tussenwervelschijven die op een MRI zichtbaar zijn, veroorzaken helemaal geen pijn. Een scan alleen kan de boosdoener niet aanwijzen.

Daarom begonnen beide hier besproken onderzoeken met provocatieve discografie. Onder fluoroscopische beeldgeleiding wordt een naald in de kern van een verdachte tussenwervelschijf geplaatst. Vervolgens wordt contrastmiddel onder gecontroleerde druk geïnjecteerd en stelt de arts een eenvoudige vraag: wekt het onder druk brengen van deze schijf uw gebruikelijke pijn op? Minstens één aangrenzende schijf wordt als controle getest en moet pijnvrij blijven. Alleen patiënten met een schijf die de herkenbare pijn opwekt en een pijnvrije controleschijf gaan door. Het is een invasieve selectiestap die bepalend is voor alles wat volgt.

Lezers die nog niet weten wat methyleenblauw op chemisch niveau is, nemen soms aan dat de injectie uit deze onderzoeken verband houdt met het drinken van blauwe vloeistof. Dat is niet zo. Bij een intradiscale methyleenblauw-injectie wordt ongeveer 10 mg kleurstof rechtstreeks ingebracht in één schijf die al als pijnlijk is geïdentificeerd. De hypothese was lokaal: de kleurstof zou de kleine zenuwuiteinden in scheurtjes van de annulus kunnen vernietigen of tot rust brengen en plaatselijke ontsteking kunnen verminderen. Dat mechanisme, als het bestaat, is afhankelijk van rechtstreeks contact binnen die schijf.

De procedure achter beide onderzoeken

Een bruikbaar denkmodel is een afgesloten ruimte met één toegangspunt. De ruimte is de tussenwervelschijf. De toegang is een naald die onder fluoroscopische beeldgeleiding wordt ingebracht, meestal via een posterolaterale benadering. Zodra de positie is bevestigd, wordt de onderzoeksvloeistof langzaam in de kern geïnjecteerd.

In beide onderzoeken werd ook iets anders in de schijf toegediend. In het vroege onderzoek werd 1 mL methyleenblauw van 1 procent gegeven, gevolgd door 1 mL lidocaïne van 2 procent. In het latere onderzoek werd 1 mL methyleenblauw van 10 mg per mL gegeven, plus 0.5 mL lidocaïne van 2 procent en 0.5 mL contrastmiddel. De vergelijking was dus nooit een injectie tegenover geen procedure. Bij beide groepen werd een naald geplaatst, werd de schijf onder druk gebracht en werd een plaatselijk verdovingsmiddel in de schijf toegediend. Het enige geplande verschil was methyleenblauw tegenover een zoutoplossing. Details over hoe methyleenblauw in cellen werkt, helpen verklaren waarom onderzoekers een lokaal effect aannemelijk vonden, maar aannemelijkheid is geen bewijs.

Dit is belangrijk bij het interpreteren van de respons in de controlegroep. Elke verbetering in een controlegroep omvat hier het ritueel van een ingreep aan de wervelkolom, de lidocaïne, het natuurlijke verloop van de pijn en de verwachting van verlichting.

Het vroege positieve onderzoek

Het gerandomiseerde onderzoek uit 2010 van Peng en collega's omvatte 72 volwassenen met chronische axiale lage rugpijn zonder zenuwpijn in de benen, klachten die langer dan 6 maanden aanhielden ondanks fysiotherapie en behandeling met ontstekingsremmers of opioïden, MRI-tekenen van schijfdegeneratie met behoud van schijfhoogte, geen eerdere lumbale operatie en een positief discogram met een aangrenzende negatieve controleschijf. Zesendertig kregen intradiscale methyleenblauw plus lidocaïne. Zesendertig kregen een zoutoplossing plus lidocaïne. Patiënten en beoordelaars van de uitkomsten waren geblindeerd. Degene die de injectie toediende, kon niet worden geblindeerd omdat de kleurstof blauw is.

De follow-up was lang: 6, 12 en 24 maanden. De eindpunten waren pijn op een numerieke schaal van 0 tot 100, beperkingen op de Oswestry Disability Index van 0 tot 100, plus tevredenheid, gebruik van pijnstillers en complicaties. Het gepubliceerde resultaat was ongewoon groot. De gemiddelde pijn daalde in de methyleenblauwgroep na 24 maanden van ongeveer 72 naar ongeveer 20, terwijl de controlegroep van ongeveer 67 naar ongeveer 60 ging. De score voor beperkingen daalde met methyleenblauw van ongeveer 48 naar ongeveer 13, tegenover vrijwel geen verandering in de controlegroep. Na 24 maanden meldden 33 van de 36 behandelde patiënten dat zij tevreden of volledig tevreden waren, tegenover 5 van de 35 controlepatiënten. De meeste behandelde patiënten meldden geen pijnstillers te gebruiken. Tijdens de follow-up werden geen infecties van de tussenwervelschijf of zenuwletsels gemeld. De auteurs beschreven de behandeling als veilig, effectief en minimaal invasief in hun placebogecontroleerde onderzoeksverslag.

Een zo groot resultaat, afkomstig uit één centrum en van 72 geselecteerde patiënten, is precies het soort resultaat dat om onafhankelijke replicatie vraagt.

De multicentrische replicatie

Het IMBI-onderzoek van Kallewaard en collega's was opgezet als een Nederlandse replicatie in vier centra. Er werden vierentachtig patiënten geïncludeerd en 81 leverden analyseerbare gerandomiseerde gegevens: 40 in de methyleenblauwgroep en 41 in de placebogroep. Voor de selectie was opnieuw chronische axiale pijn vereist die paste bij discogene pijn. Ditmaal ging het om minstens 6 maanden pijn, onvoldoende resultaat van conservatieve behandeling, pijn tijdens zitten van minstens 5 op 10 en een MRI uit het voorafgaande jaar waarop ernstig hoogteverlies van meer dan 50 procent was uitgesloten. Patiënten kregen eerst een facetblokkade om pijn vanuit de facetgewrichten uit te sluiten, gevolgd door gestandaardiseerde drukgecontroleerde discografie met een aangrenzende controleschijf en expliciete drukgrenzen. De procedure werd uitgevoerd in een operatiekamer, met antibiotische profylaxe en een lage, gecontroleerde injectiesnelheid. De controlepatiënten kregen opnieuw een zoutoplossing plus lidocaïne plus contrastmiddel.

Het primaire eindpunt was behandelsucces na 6 maanden, gedefinieerd als minstens 30 procent daling van de gemiddelde pijnscores die gedurende vier dagen waren verzameld, plus een algemene beoordeling van de verandering. Secundaire uitkomstmaten waren beperkingen volgens de Oswestry-index, schalen voor kwaliteit van leven, pijnkarakter, gebruik van pijnstillers en ongewenste voorvallen. Placebopatiënten die nog pijn hadden, konden na 6 maanden methyleenblauw krijgen. De zuivere gerandomiseerde vergelijking eindigt dus na 6 maanden en loopt niet door tot 12 of 24 maanden.

Na 6 maanden daalde de gemiddelde pijn met 1.4 punten op een schaal van 0 tot 10 met methyleenblauw en met 1.2 punten in de controlegroep, met een p-waarde voor het verschil tussen de groepen van 0.671. De responspercentages waren 35.0 procent tegenover 26.8 procent, p = 0.426. De score voor beperkingen verbeterde met 7.8 punten tegenover 5.5 punten, p = 0.459. De percentages voor algehele verbetering waren vrijwel gelijk. Voorbijgaande voorvallen, zoals een tijdelijke toename van pijn of uitstralende pijn, kwamen in beide groepen voor zonder significant verschil tussen de groepen. De auteurs concludeerden in hun multicentrische onderzoeksverslag dat de gegevens geen aanbeveling voor intradiscale methyleenblauw bij chronische discogene pijn ondersteunden.

Vergelijking van de onderzoeken

Eén aanvullend detail voorkomt verwarring. Sommige samenvattingen koppelen een grenswaarde voor de Pfirrmann-graad aan deze onderzoeken. Die grenswaarde kwam uit een klein Nederlands pilotonderzoek, niet uit de toelatingscriteria van een van de twee hierboven samengevatte gerandomiseerde onderzoeken.

Hoe de tegenstrijdigheid te interpreteren

Twee eerlijk uitgevoerde onderzoeken kunnen elkaar tegenspreken zonder dat een van beide frauduleus is. De relevante verschillen zijn de precisie van de selectie, standaardisering van de procedure, beperkingen van de blindering, steekproefgrootte en definitie van de eindpunten.

Peng selecteerde een nauw afgebakende groep uit één centrum en volgde die twee jaar zonder overstap naar de andere behandeling. Daardoor is een groot signaal gemakkelijk te zien, maar ook gemakkelijk te overschatten als patiëntselectie, gelijktijdige behandelingen of verwachtingen tussen de groepen verschilden op manieren die het verslag niet vastlegde. Degene die de injectie toediende, kende de toewijzing. Dat is onvermijdelijk bij een blauwe kleurstof, maar blijft een zwak punt. IMBI gebruikte meerdere centra, strengere drukcriteria, screening van de facetgewrichten, een gestandaardiseerde injectiesnelheid en een vooraf vastgelegde definitie van respons na 6 maanden. Die opzet levert minder snel toevallig een extreem resultaat op, maar beantwoordt ook een vraag over een kortere periode. Ze zegt niets met zekerheid over gerandomiseerde uitkomsten na 24 maanden, omdat de controlegroep na 6 maanden mocht overstappen.

Voor een patiënt of behandelaar is een voorzichtige interpretatie op zijn plaats. Eén klein, vroeg onderzoek vond een zeer groot, duurzaam voordeel. Een grotere, gestandaardiseerde replicatie vond slechts een kleine, niet-significante extra verbetering ten opzichte van een procedurele controlegroep die al lidocaïne kreeg. Dat patroon verzwakt het vertrouwen in plaats van de werkzaamheid te bevestigen. Iedereen die een methyleenblauw-injectie in een tussenwervelschijf aangeboden krijgt, zou moeten vragen welke selectiecriteria de kliniek gebruikt, of discografie en een controleschijf vereist zijn, wat er samen wordt geïnjecteerd, welk succespercentage de kliniek na 6 maanden claimt op basis van een vooraf vastgelegde pijndefinitie en hoe complicaties en follow-up worden bijgehouden. Achtergrondinformatie over veiligheidsvragen rond het gebruik van methyleenblauw is het lezen waard voordat een invasieve behandeling wordt gepland. Dat geldt ook voor de bredere context van wat klinisch onderzoek naar methyleenblauw wel en niet heeft aangetoond.

Waarom dit geen orale druppels of gummies ondersteunt

De toedieningsroute maakt deel uit van de interventie. Deze onderzoeken testten kleurstof die in een geselecteerde tussenwervelschijf werd ingebracht. Ingeslikte methyleenblauw gaat via de darm naar de systemische bloedsomloop en bereikt weefsels in veel lagere en minder gerichte concentraties. Geen enkele meting in deze onderzoeken laat zien dat een orale dosis dezelfde concentratie of verblijfsduur binnen één lumbale tussenwervelschijf oplevert. Zelfs als het intradiscale effect overtuigend was gerepliceerd, zou dat nog niet zonder meer gelden voor een drank, druppel of gummy. Daarvoor is een afzonderlijk onderzoek nodig met die toedieningsroute, die dosis en die patiëntengroep met pijn.

Ook de veiligheid kan niet worden doorgetrokken. Systemische blootstelling brengt systemische interacties met zich mee, waaronder de goed gedocumenteerde interactie met serotonerge geneesmiddelen. Een lokale ingreep in een tussenwervelschijf en dagelijks oraal gebruik zijn verschillende vormen van blootstelling met verschillende risicoprofielen. Dat punt wordt uitgebreider behandeld in het bewijs over geneesmiddelinteracties met methyleenblauw.

De conclusie is beperkt. Een vroeg onderzoek naar methyleenblauw-injecties in tussenwervelschijven meldde opvallende verlichting gedurende twee jaar. De latere multicentrische, placebogecontroleerde replicatie vond dat resultaat na zes maanden niet terug. Geen van beide resultaten is bewijs dat orale methyleenblauw helpt bij rugpijn.