मेथिलिन ब्लू र द्विध्रुवी विकार: क्लिनिकल अनुसन्धानको समीक्षा

छोटकरीमा

धेरै मानिसले सोच्नेभन्दा लामो समयदेखि द्विध्रुवी विकारमा मेथिलिन ब्लूको अध्ययन भइरहेको छ। यसको सुरुवात 1970 को दशकमा अनुसन्धानकर्ताहरूले लिथियमका विकल्प र सहायक उपचार खोज्दा भएको थियो। समग्र प्रमाणको आधार सानो छ: एउटा खुला केस शृङ्खला, दुई पुराना नियन्त्रित परीक्षण र एउटा आधुनिक यादृच्छिक क्रसओभर अध्ययन। यी सबैमा एकरूप देखिएको सङ्केत भनेको विद्यमान उपचारमा मेथिलिन ब्लू थप्दा अवसाद र बाँकी रहेका लक्षणहरूमा सुधार हुनु हो। कुनै अध्ययनले उन्माद कम गर्ने प्रभाव देखाएन, र कुनै अध्ययनमा उन्मादतर्फ परिवर्तनको स्पष्ट सङ्केत देखिएन। तर यस्तो परिवर्तनसम्बन्धी प्रश्नको निर्क्योल गर्न नमुनाहरू निकै साना थिए। यस यौगिकको मूल्याङ्कन गर्ने जोसुकैले यी अध्ययनलाई एकल उपचारको प्रमाण नभई सहायक उपचारका अध्ययनका रूपमा बुझ्नुपर्छ र कुनै व्यावहारिक निष्कर्ष निकाल्नुअघि औषधि अन्तरक्रियासम्बन्धी सावधानीलाई विचार गर्नुपर्छ।

द्विध्रुवी विकारले सुरुमै किन ध्यान आकर्षित गर्‍यो

मेथिलिन ब्लू परम्परागत मनोदशा स्थिर राख्ने औषधिजस्तो देखिनु यसको आधार कहिल्यै थिएन। संरचनात्मक रूपमा यो फिनोथियाजिनसँग मिल्दोजुल्दो छ। प्रारम्भिक अनुसन्धानकर्ताहरूले यसले प्लाज्मामा रहेको भ्यानेडेटलाई कम सक्रिय रूपमा अपचयन गर्न सक्ने र त्यसबाट मनोदशाको चक्रीय परिवर्तनसँग सम्बन्धित सोडियम-पोटासियम ATPase को गतिविधि बदलिन सक्ने परिकल्पना गरेका थिए। अवधारणाको प्रारम्भिक परीक्षणका रूपमा नेलर र सहकर्मीहरूले मनोदशा निरन्तर चक्रीय रूपमा बदलिरहने दुई बिरामीको उपचार गरे र सामान्य मनोदशा रहने अवधि लम्बिएको देखे। यसले त्यसपछिका सबै कामलाई प्रेरित गर्‍यो। मनोचिकित्सामा मेथिलिन ब्लूको प्रयोगबारे हाउल्यान्डको ऐतिहासिक विवरण ले यस कामलाई सन्दर्भमा राख्छ र फिनोथियाजिनको पूर्ववर्ती यौगिकदेखि प्रयोगात्मक मनोप्रभावी पदार्थसम्मको यसको यात्रा वर्णन गर्छ।

पछि भएका कार्यविधिसम्बन्धी अध्ययनहरूले माइटोकन्ड्रियाको कार्य र रेडक्स सन्तुलनलाई आधार बनाएर यस तर्कलाई नयाँ रूप दिए। पारिवारिक अध्ययन, मृत्युपछिका जीन अभिव्यक्तिसम्बन्धी निष्कर्ष र POLG1 उत्परिवर्ती मुसाजस्ता जनावरका मोडेलमार्फत माइटोकन्ड्रियाको कार्यविकृतिलाई द्विध्रुवी विकारसँग जोडिएको छ। उक्त मुसामा देखिने द्विध्रुवी विकारजस्तो स्वरूपले लिथियमप्रति आंशिक प्रतिक्रिया दिन्छ। न्युरोमनोचिकित्सकीय विकारहरूमा मेथिलिन ब्लूबारे आल्डाको 2019 को समीक्षा अनुसार, इलेक्ट्रोन परिवहन शृङ्खलाका अवरुद्ध स्थानहरू पार गराउँदै इलेक्ट्रोन सार्न र प्रतिक्रियाशील अक्सिजन प्रजातिको चुहावट घटाउन सक्ने यस यौगिकको क्षमताले यसलाई माइटोकन्ड्रियाको कार्य परिवर्तन गर्ने पदार्थका रूपमा थप अनुसन्धानको दिशा पहिल्याउन उपयोगी बनाउँछ। अवसादरोधी सम्भावित पदार्थका रूपमा मेथिलिन ब्लूको छुट्टै समीक्षा ले यस कार्यविधिको चित्रमा MAO-A अवरोध, नाइट्रिक अक्साइड सिन्थेज र ग्वानिलेट साइक्लेज अवरोध तथा सूजन कम गर्ने प्रभावहरू थप्छ। तर कार्यविधिहरू परिकल्पना हुन्। क्लिनिकल प्रश्न भनेको परीक्षणहरूले के मापन गरे र कुन परिस्थितिमा गरे भन्ने हो।

परीक्षणहरू, एक-एक गरी

नारसापुर र नेलरको केस शृङ्खला: उपचारप्रति प्रतिक्रिया नदिएका बिरामीमा खुला उपचार

पहिलो प्रतिवेदन दीर्घकालीन वा गम्भीर रूपमा बिरामी 24 जनाको अनियन्त्रित शृङ्खला थियो। उनीहरूलाई विद्यमान उपचारमा थपेर दैनिक 200 वा 300 mg मेथिलिन ब्लू दिइएको थियो, केही दिनदेखि एक वर्षभन्दा बढी अवधिसम्म। तीमध्ये 19 जनामा द्विध्रुवी अर्थात् उन्माद-अवसादसम्बन्धी रोग थियो, र ती 19 मध्ये 14 जनामा निश्चित सुधार भएको मूल्याङ्कन गरियो। यो प्रतिक्रिया अनुपात 74 प्रतिशत थियो। द्विध्रुवी विकारको निदान अनिश्चित मानिएका तीन बिरामीले प्रतिक्रिया दिएनन्।

यसलाई प्रभावकारिताको तथ्याङ्क नभई परिकल्पना विकास गर्ने आधारका रूपमा लिनुपर्छ। यसमा यादृच्छिकीकरण, ब्लाइन्डिङ वा मानकीकृत मापन स्केल थिएन, र पहिलेदेखि चलिरहेका औषधिको विवरण अपूर्ण थियो। उपचारप्रति प्रतिक्रिया नदिएका बिरामीको खुला शृङ्खलाबाट आएको 74 प्रतिशतको आँकडाले औषधिको प्रभाव जत्तिकै अवलोकनकर्ताको मूल्याङ्कन र बिरामी छनोटलाई पनि प्रतिबिम्बित गर्छ।

नेलर र सहकर्मीहरू, 1986: लिथियमसँग दुई वर्षको क्रसओभर रोकथामात्मक उपचार

प्रारम्भिक अध्ययनहरूमध्ये यो सबैभन्दा महत्त्वाकाङ्क्षी थियो: द्विध्रुवी रोग भएका 31 बिरामीमा दुई वर्षको डबल-ब्लाइन्ड यादृच्छिक क्रसओभर परीक्षण। प्रत्येक सहभागीले यादृच्छिक क्रममा एक वर्ष दैनिक 300 mg र अर्को वर्ष दैनिक 15 mg पाउने योजना थियो। दैनिक 15 mg लाई तुलना मात्राका रूपमा प्रयोग गरियो। यसको प्रमुख कारण पिसाबको रङ परिवर्तन हुने भएकाले साँच्चै निष्क्रिय प्लासिबो प्रयोग गरेर उपचार लुकाउन असम्भव हुनु थियो। महत्त्वपूर्ण कुरा, प्रत्येक सहभागीले अध्ययनभरि लिथियम जारी राखे। त्यसैले यो सुरुदेखि नै सहायक रोकथामात्मक उपचार थियो।

31 मध्ये 17 जनाले दुवै वर्ष पूरा गरे। अध्ययन पूरा गर्नेहरूमा 15 mg प्रयोग गरेको वर्षको तुलनामा 300 mg प्रयोग गरेको वर्षमा अवसादका लक्षणहरू उल्लेखनीय रूपमा कम गम्भीर थिए। उन्मादका लक्षणको गम्भीरतामा भने दुई मात्राबीच फरक थिएन। परीक्षणअघिको तुलनामा परीक्षण अवधिमा अस्पताल भर्ना दर कम भएको उल्लेख गरिएको थियो। तर आल्डाको पछिल्लो समीक्षाले यो कमी 15 mg प्रयोग भएका अवधिमा पनि लागू भएको बताउँछ, जसले व्याख्यालाई जटिल बनाउँछ। अनुसन्धानकर्ताहरू आफैँले कमजोरीहरू औँल्याएका थिए: सानो नमुना, 45 प्रतिशत सहभागी बाहिरिनु, सरल मूल्याङ्कन स्केल, शङ्कास्पद ब्लाइन्डिङ र 15 mg औषधीय रूपमा निष्क्रिय थियो कि थिएन भन्ने अनिश्चितता। तल वर्णन गरिएअनुसार, यो अन्तिम चिन्ता दूरदर्शी साबित भयो।

नेलरको कम मात्राको अवसाद अध्ययन: “प्लासिबो” किन सक्रिय भएको हुन सक्छ

त्यसपछि गरिएको तीन हप्ताको डबल-ब्लाइन्ड तुलनाले गम्भीर अवसाद भएका 35 बिरामीमा दैनिक 15 mg लाई निष्क्रिय प्लासिबोसँग परीक्षण गर्‍यो र मेथिलिन ब्लू उल्लेखनीय रूपमा श्रेष्ठ भएको पायो। यो द्विध्रुवी परीक्षण नभई मुख्यतः एकध्रुवी अवसाद भएका बिरामीको समूह थियो। त्यसैले यसलाई द्विध्रुवी प्रमाणभन्दा अवसादसम्बन्धी सामान्य प्रमाण मा राखिनुपर्छ। द्विध्रुवी विकारबारे पढ्नेहरूका लागि यसको महत्त्व अध्ययन विधिमा छ: दुवै क्रसओभर परीक्षणमा तुलना मात्राका रूपमा प्रयोग गरिएको 15 mg ले आफैँ निष्क्रिय प्लासिबोभन्दा राम्रो नतिजा दिएको थियो। त्यसैले 15 mg सँग तुलना गरेर मापन गरिएको उपचारको फरकले सम्भवतः कुनै उपचार नदिएको अवस्थासँगको पूर्ण फरकलाई कम देखाउँछ। साथै, यसको अर्थ दुवै पुराना परीक्षणमा वास्तविक प्लासिबो समूह थिएन भन्ने पनि हो।

आल्डा र सहकर्मीहरू, 2017: आधुनिक सहायक क्रसओभर परीक्षण

हालसम्मको सबैभन्दा कठोर विधि अपनाएको अध्ययनले द्विध्रुवी I वा II विकार र बाँकी रहेका लक्षण भएका 37 वयस्कलाई दैनिक 195 mg मेथिलिन ब्लू वा दैनिक 15 mg पाउने गरी यादृच्छिक रूपमा बाँड्यो। क्रसओभर ढाँचामा प्रत्येक मात्रा 13 हप्तासम्म दिइयो। यो स्पष्ट रूपमा सहायक उपचार थियो: प्रत्येक सहभागी कम्तीमा तीन महिनादेखि लामोट्रिजिनको स्थिर उपचारमा थिए र उनीहरूले त्यो जारी राखे। लिथियम, डाइभाल्प्रोएक्स, एन्टिसाइकोटिक र अवसादरोधी औषधि पनि स्थिर मात्रामा प्रयोग गर्न अनुमति थियो। परीक्षण PubMed 27284082 मा सूचीकृत छ। प्रारम्भिक लक्षणहरू हल्कादेखि मध्यम थिए, औसत ह्यामिल्टन अवसाद स्कोर लगभग 7.6 र मोन्टगोमरी-आस्बर्ग स्कोर लगभग 12.7 थियो।

अवसाद र चिन्ताका मापनमा नतिजाहरू 195 mg को पक्षमा थिए। अध्ययन पूरा गर्नेहरूमा प्रभावको परिमाण ह्यामिल्टन अवसाद स्केलमा लगभग 0.71, मोन्टगोमरी-आस्बर्ग स्केलमा 0.80 र ह्यामिल्टन चिन्ता स्केलमा 0.79 थियो। प्रत्येक नतिजा सांख्यिकीय रूपमा महत्त्वपूर्ण थियो। सबै 37 बिरामीको विश्लेषणमा अन्तिम उपलब्ध अवलोकनलाई पछिल्ला समयबिन्दुमा पनि कायम राख्ने विधि प्रयोग गर्दा पनि उस्तै महत्त्वपूर्ण नतिजा आए। उन्माद स्कोर कम र स्थिर रहे, उपचारको कुनै प्रभाव देखिएन। संज्ञानात्मक परीक्षणहरूको समूहले शब्दसम्बन्धी स्मृति, कार्यकारी क्षमता वा ध्यानका मापनमा कुनै महत्त्वपूर्ण लाभ देखाएन। द्विध्रुवी लक्षण बिग्रिनु, चिन्ता, शरीरमा तरल जम्नु र सहमति फिर्ता लिनुलगायत कारणले दस सहभागी बाहिरिए। प्रतिकूल प्रभावहरू मुख्यतः अस्थायी रूपमा पिसाब गर्दा पोल्नु, पेट तथा आन्द्रासम्बन्धी असहजता र टाउको दुखाइ थिए।

क्लिनिकल परीक्षणहरूको तालिका: वास्तवमा के परीक्षण गरियो

नतिजाको ढाँचालाई इमानदारीपूर्वक बुझ्ने

सीमाहरूलाई ध्यानमा राख्दा पनि तीन अवलोकन कायम रहन्छन्। पहिलो, प्रभावको दिशा एकरूप छ: दुवै नियन्त्रित द्विध्रुवी अध्ययनमा बढी मात्राले अवसाद र बाँकी रहेका लक्षणहरूमा सुधार ल्यायो, र आधुनिक परीक्षणमा प्रभावको परिमाण मध्यम थियो। दोस्रो, यस साहित्यमा कुनै कुराले पनि उन्माद कम गर्ने दाबीलाई समर्थन गर्दैन। उन्मादमै केन्द्रित परीक्षणको नतिजा नकारात्मक थियो, र क्रसओभर अध्ययनहरूले उन्मादमा फरक पाएनन्। यो उन्माद कम गर्ने प्रभावकारिताको अभाव हो, दुवै ध्रुवमा मनोदशा स्थिर भएको प्रमाण होइन। तेस्रो, उपचारका क्रममा नयाँ उन्माद उत्पन्न भएको सङ्केत देखिएन, तर यस भनाइको प्रमाणिक वजन निकै कम छ। प्रारम्भिक उन्माद स्कोर लगभग शून्य थिए र उपचार पाएका नमुनाहरू केही दर्जन मात्र थिए। त्यसैले यी अध्ययनहरूले चिकित्सकीय रूपमा महत्त्वपूर्ण परिमाणको उन्मादतर्फ परिवर्तन हुने जोखिम पत्ता लगाउन सक्दैनथे। सही अभिव्यक्ति भनेको परिवर्तनको सङ्केत देखिएन भन्ने हो, परिवर्तनको जोखिम छैन भन्ने प्रमाणित भयो भन्ने होइन।

दुई विधिगत समस्यामा जोड दिनुपर्छ, किनभने तिनले समग्र प्रमाणको आधारलाई असर गर्छन्। प्रत्येक क्रसओभर अध्ययनमा ब्लाइन्डिङ संरचनागत रूपमा कमजोर थियो। मेथिलिन ब्लूले पिसाबको रङ बदल्छ, र कम मात्राको तुलना उपचार निष्क्रिय हुन्छ भन्ने मानेर त्यही प्रभावको नक्कल गर्न रोजिएको थियो। तर त्यो मान्यता गलत साबित भयो: कम मात्राले अवसादमा निष्क्रिय प्लासिबोभन्दा राम्रो नतिजा दियो। यसको अर्थ निर्णायक तुलनाहरू औषधि बनाम प्लासिबोका परीक्षण नभई सम्भावित रूपमा सक्रिय दुई उपचार मात्राबीचका तुलना थिए। यसरी मापन गरिएका प्रभावका परिमाणको व्याख्या गर्न कठिन हुन्छ र तिनलाई मानक प्लासिबो-नियन्त्रित अवसादरोधी परीक्षणहरूसँग एकीकृत गर्न मिल्दैन।

यहाँ अध्ययनको दायरामा अनुशासन महत्त्वपूर्ण छ। यी द्विध्रुवी विकारसम्बन्धी मूल्याङ्कन सूचक भएका द्विध्रुवी परीक्षणहरू हुन्, र तिनलाई अन्य जनसमूहबाट आएका प्रमाणसँग मिसाउनु हुँदैन। सम्बन्धित अन्य अनुसन्धानमा रुचि भएका पाठकले चिन्तासम्बन्धी निष्कर्ष, संज्ञानसम्बन्धी अनुसन्धान र सुरक्षा तथा अन्तरक्रियाको विवरण छुट्टाछुट्टै हेर्नुपर्छ, किनभने प्रत्येकमा फरक अध्ययन ढाँचा र जोखिमसम्बन्धी विचार समावेश छन्।

द्विध्रुवी विकारमा बहुऔषधि प्रयोगको सुरक्षा सन्दर्भ

द्विध्रुवी विकार भएका बिरामीलाई प्रायः सेरोटोनिनसम्बन्धी औषधि दिइने भएकाले दुई सावधानी प्रत्यक्ष रूपमा सान्दर्भिक छन्। मेथिलिन ब्लू र यसको मेटाबोलाइट Azure B शक्तिशाली उल्ट्याउन सकिने MAO-A अवरोधक हुन्। SSRIs, SNRIs र अन्य सेरोटोनिनसम्बन्धी औषधिसँग सँगै दिँदा सेरोटोनिन सिन्ड्रोम उत्पन्न हुन सक्छ। प्रकाशित विषाक्तताका लगभग सबै घटनामा नसाबाट दिइएको मेथिलिन ब्लू संलग्न थियो। आधुनिक द्विध्रुवी परीक्षणमा 37 मध्ये 20 सहभागीलाई अवसादरोधी औषधि प्रयोग गर्न अनुमति दिइएको थियो र कुनै सेरोटोनिनसम्बन्धी प्रतिकूल घटना भएन। तर त्यो सानो अनुभवले अन्तरक्रियासम्बन्धी चेतावनीलाई खारेज गर्दैन, र नसाबाट दिइने उत्पादनको हालको लेबलमा यस विषयमा बाकसभित्र प्रमुख चेतावनी छ। छुट्टै रूपमा, ग्लुकोज-6-फस्फेट डिहाइड्रोजिनेजको कमी भएको अवस्थामा यसको प्रयोग निषेधित छ, किनभने मेथिलिन ब्लूले रातो रक्तकोषिका विघटन गराउन सक्छ। आधुनिक परीक्षणले यस्ता बिरामीलाई समावेश गरेको थिएन। यी औषधिहरू सँगै प्रयोग गर्ने जोसुकैलाई चिकित्सकको निगरानी आवश्यक हुन्छ। यो वास्तविक हानिको सम्भावना भएको औषधीय अन्तरक्रिया हो, हानिरहित सप्लिमेन्ट अन्तरक्रिया होइन।

यसबाट के निष्कर्ष निस्कन्छ

द्विध्रुवी विकारमा मेथिलिन ब्लूबारे साहित्य सानो, पुरानो र सम्भावना सङ्केत गर्ने खालको छ, जसमा एउटा राम्रो स्तरको आधुनिक प्रारम्भिक अध्ययन थपिएको छ। इमानदार सार यस्तो छ: सहायक उपचारका रूपमा दैनिक लगभग 195 देखि 300 mg मेथिलिन ब्लूले साना नमुनाहरूमा बारम्बार अवसाद र बाँकी रहेका लक्षणहरू कम गर्‍यो, एकपटक चिन्तामा सुधारको सङ्केत देखायो, संज्ञानात्मक लाभ देखाएन, उन्माद कम गर्ने प्रभाव देखाएन र यी नमुना आकारले पत्ता लगाउन सक्ने उन्मादतर्फ परिवर्तनको सङ्केत देखाएन। वास्तविक प्लासिबो नियन्त्रण, तीव्र द्विध्रुवी अवसाद भएका बिरामीको समूह, पहिले नै तोकिएको उन्मादतर्फ परिवर्तनको निगरानी र पर्याप्त ब्लाइन्डिङ प्रक्रिया भएका ठूला परीक्षणहरू भएका छैनन्। त्यस्ता परीक्षण नहुँदासम्म, यस सन्दर्भमा मेथिलिन ब्लू अनुसन्धानकै चरणमा रहेको सहायक उपचार हो: थप अध्ययन गर्न पर्याप्त चासो जगाउने, तर निष्कर्षलाई समर्थन गर्न प्रमाण निकै अपर्याप्त भएको।