Metylenblått i sårforskning: bandasjer, lys og tilhelingsresultater

En blåfarget bandasje og en dråpeflaske med blå væske kan se ut som samme tiltak. I sårforskning er de ikke det. Den ene er en ferdigprodusert bandasje med en fast mengde fargestoff, testet som et ferdig medisinsk utstyr. Den andre er en løsning som påføres for hånd, der konsentrasjon, volum og kontakttid varierer ved hver påføring. Studier av de to besvarer ulike spørsmål, og endepunktene varierer tilsvarende.

Denne gjennomgangen holder de to atskilt. Den kartlegger hva forskerne påførte, hva de påførte det på, og hva de målte: sårareal, lukkehastighet, bakterietall eller et indirekte laboratoriemål som lukking av en ripe i en dyrkningsskål.

De tre bruksområdene, enkelt forklart

Sårforskning med metylenblått faller inn under tre bruksområder. Hvert av dem bygger på sin egen forståelse av hva fargestoffet gjør.

For det første: skumbandasjer med fargestoffer. Produkter som polyvinylalkoholskum impregnert med metylenblått og gentianafiolett (markedsført som Hydrofera Blue antibakterielt skum) har fargestoffene bundet i bandasjematrisen. Den oppgitte mekanismen er antibakteriell aktivitet knyttet til bandasjen, som skal bidra til å håndtere bakteriebelastningen i sårmiljøet mens skummet håndterer sårvæsken. Behandlingsbeslutninger med et slikt produkt hører hjemme hos klinikeren som velger en bandasje for et bestemt sår; bandasjens bruksanvisning definerer brukstid og skiftehyppighet, ikke en generell oppskrift for blått fargestoff.

For det andre: fotodynamisk behandling med metylenblått. Her påføres en metylenblåttløsning som fotosensibilisator og belyses deretter, vanligvis med rødt lys nær fargestoffets absorpsjonstopp. Lys og oksygen deltar i dannelsen av reaktive forbindelser som skader mikrober. Dette er en annen kjemi enn antioksidantbegrunnelsen som brukes i markedsføring av hudpleie, et skille som også trekkes i vår veiledning om metylenblått i hudpleie. Tiltaket består av kombinasjonen av fargestoff, lysdose og oksygen, og hvis én av de tre endres, endres også tiltaket.

For det tredje: metylenblått uten lys i celler og dyr. Disse forsøkene undersøker om selve fargestoffet endrer fibroblastenes atferd, matriksproteiner eller lukking av eksperimentelle sår. De er mekanismestudier, ikke bandasjestudier.

Oversikt over studiemodeller: hva som ble testet, på hva, og hva som endret seg

Bruk denne tabellen som artikkelens kart. Les hver rad fra venstre mot høyre: materialet, modellen og endepunktet som raden kan underbygge. Ingen rad låner endepunktet fra en annen.

Bandasjer: ferdig medisinsk utstyr, ikke en fargestoffoppskrift

Skumbandasjene som studeres innen sårbehandling, er ferdigprodusert medisinsk utstyr. Hydrofera Blue-serien som beskrives på produsentens produktside, kombinerer de to fargestoffene i sterilt skum: CLASSIC-versjonen av polyvinylalkohol inneholder høyst 0.00025 g av hvert fargestoff per gram skum, og READY-versjonen av polyuretan høyst 0.00035 g per gram. Fordi fargestoffene tilsettes under produksjonen, inneholder hver bandasje en kjent mengde, og kliniske rapporter beskriver produktet ved navn, brukstid og skifteplan.

Dette er medisinsk utstyr med markedsføringstillatelse, ikke godkjente legemidler. Den opprinnelige bandasjen har FDA-markedsføringstillatelse K013462 fra 2002, Hydrofera Blue-versjonen av polyuretan har markedsføringstillatelse K130670 fra 2014, og READY-versjonen med kant har markedsføringstillatelse K190268 fra 2019. Tillatelse gjennom 510(k)-prosedyren fastslår vesentlig likeverdighet med et tidligere utstyr; det er ikke en godkjenning av effekt. De antimikrobielle påstandene i utstyrsdokumentasjonen bygger i stor grad på aktivitet inne i bandasjen og i laboratorietester. Dette bør ikke omformes til en påstand om at bandasjen steriliserer infisert vev med en oppgitt logaritmisk reduksjon.

Publisert klinisk erfaring består i stor grad av små, ukontrollerte serier. I en prospektiv studie av 29 kroniske sår utført av Woo og Heil, der Hydrofera Blue Classic ble skiftet tre ganger i uken i fire uker, falt gjennomsnittlig sårareal fra 21.4 til 12.3 cm² (en reduksjon på 42.5%), og PUSH-skårene falt fra 13.3 til 10.7. En kasusserie med 15 sår på underekstremitetene utført av Coutts, Ryan og Sibbald fant redusert sårstørrelse etter fire uker i 8 av 14 evaluerbare sår, med mindre smerte hos noen pasienter, særlig dem med diabetiske fotsår. En retrospektiv kohort med 53 sår rapportert av Lullove kombinerte skummet med en kollagenmatriks fra sau, så den gjennomsnittlige arealreduksjonen på 91.3% etter tolv uker kan ikke tilskrives skummet alene. En stor retrospektiv programanalyse utført av Hurd rapporterte raskere tilheling der bandasjene ble brukt som del av et standardisert sett med behandlingstiltak, noe som igjen tester tiltakspakken snarere enn fargestoffet.

Én begrensning går igjen i alle disse: bakteriebelastningen fremkommer som kliniske infeksjonsskårer eller semikvantitative penselprøver, ikke som gjentatte kvantitative vevsdyrkninger. En redelig oppsummering er at studier av skumbandasjer med to fargestoffer rapporterer arealreduksjon, forbedrede sårbunnsskårer og noen ganger mindre smerte, uten å fastslå en metylenblåttspesifikk dose–respons-sammenheng eller målt bakteriedrap i vev. Og ingenting i bandasjestudiene validerer det å bløtlegge gasbind i en løsning fra en dråpeflaske som et likeverdig alternativ. Konsentrasjon, fordeling, frigjøringshastighet, sterilitet og brukstid er alle forskjellige.

Lys og fargestoff: fotodynamiske sårstudier

Fotodynamisk sårforskning legger belysning til protokollen. Konsentrasjonene i studier på mennesker ligger vanligvis mellom 0.01% og 1% metylenblått, med rødt lys rundt 635 til 660 nm ved fluens fra noen få joule per kvadratcentimeter til over hundre. Kontrollgruppene varierer: noen studier sammenligner med standardbehandling, mens andre rapporterer bakterietall før og etter behandling i de samme sårene.

De mest konsistente funnene hos mennesker gjelder sårkvalitet og areal snarere enn bakterietall. I en kontrollert studie av 12 diabetiske sår utført av Carrinho og kolleger ga 0.01% metylenblått med 660 nm lys ved 6 J/cm², tre ganger i uken i ti behandlinger, signifikant større arealreduksjon enn kontrollbehandlingen. En kasusserie med fem infiserte sår utført av Shen og kolleger rapporterte fullstendig tilheling etter gjennomsnittlig fire behandlinger med 1% fargestoff og 635 nm lys, uten kvantitative bakterielle endepunkter. Den hittil største randomiserte studien, en dobbeltblind studie av diabetiske fotsår med 94 deltakere utført av Chagas og kolleger, fant forbedring i Bates-Jensen-sårskårer fra tredje behandling og gjennom oppfølgingen etter tretti dager med 1% fargestoff og 660 nm laser, uten behandlingsrelaterte uønskede hendelser, men igjen uten et kvantitativt endepunkt for bakteriebelastning.

To forbehold er viktige for en redelig tolkning av denne litteraturen. For det første ble det dramatiske resultatet knyttet til amputasjoner som noen ganger siteres fra Tardivo og kolleger, oppnådd med metylenblått kombinert med toluidinblått, så det kan ikke tilskrives metylenblått alene. For det andre kan tilheling etter en lysbehandling ikke automatisk tilskrives antimikrobiell fotokjemi, fordi rødt lys i seg selv kan påvirke reparasjonsprosessen. I et sårforsøk på rotter utført av Sperandio og kolleger med grupper for bare fargestoff, bare lys, kombinasjonen og kontroll, påvirket laser alene tilhelingen på egen hånd. For å tilskrive resultatet bakteriedrap kreves mikrobiologi og riktige kontrollgrupper. Dyreforsøkene er tydeligere på dette punktet: i en modell med infiserte sår hos mus utført av Pérez og kolleger ga fotodynamisk behandling det beste synlige tilhelingsresultatet, mens mupirocin ga den sterkeste bakteriereduksjonen, noe som tydelig skiller de to endepunktene. Vår oversikt over dokumentasjonen for metylenblått og rødt lys setter disse sårprotokollene ved siden av lysbruksområder som ikke gjelder sår, slik at felles fotokjemi ikke forveksles med en felles indikasjon.

Celler og hudmodeller: hvor tilhelingssignalet begynner

Laboratoriegrunnlaget for påstanden om sårtilheling er en studie fra 2017 utført av Xiong og kolleger på humane dermale fibroblaster og rekonstruert hud. Fibroblaster fra to donorer, forbehandlet med 100 nM metylenblått, fylte igjen en ripe signifikant raskere enn ubehandlede celler etter 24 timer. I rekonstruert hud med full tykkelse økte lengre eksponering det målte fuktinnholdet og dermistykkelsen, med oppregulering av elastin og COL2A1 blant matriksendringene.

Dette er reelle, sårrelevante endepunkter, og de hører til sine modeller. Et ripelukkingsforsøk måler kollektiv cellevandring over et gap i en dyrkningsskål. Det inneholder ingen immunrespons, ingen bakteriekolonisering, ingen sårvæske og ingen bandasje. Rekonstruert hud tilfører vevsstruktur, men mangler fortsatt sirkulasjon og hele tilhelingskaskaden. Ingen av modellene tester en skumbandasje eller en fotodynamisk protokoll, og ingen av dem gir en konsentrasjon for påføring hjemme.

Metylenblått i formuleringer er også testet i sår hos gnagere. En niosomal gel med 0.005% undersøkt av Farmoudeh og kolleger fremskyndet tidlig lukking av eksisjonssår hos rotter sammenlignet med fritt fargestoff og bæreformuleringen, med gunstigere histologi og mål for oksidativt stress. En nanoemulsjon med 0.1 mg/mL undersøkt av Gao og kolleger hos diabetiske mus fremskyndet lukking med økte angiogenesemarkører og reduserte oksidative og apoptotiske signaler. Formuleringen har betydning i begge tilfeller; ingen av resultatene kan automatisk overføres til fargestoff i en enkel vannløsning.

Og effekten går ikke alltid i samme retning. I et anastomoseforsøk på rotter utført av Dinc og kolleger reduserte 1% metylenblått plassert inne i bukhulen anastomosens bristetrykk og hydroksyprolin på dag tre, noe som viste svekket tidlig tilhelingsstyrke ved denne dosen og administrasjonsveien. Konsentrasjon, vev, formulering og administrasjonsvei avgjør utfallet.

Hva du bør spørre om ved enhver påstand om sår

Enhver påstand om metylenblått og sår bør tåle fire spørsmål. For det første: hva ble egentlig påført – en navngitt, ferdigprodusert bandasje, en definert protokoll med fotosensibilisator og lys, eller en uspesifisert løsning? For det andre: på hva – celler, et sår hos et dyr eller sår av en oppgitt type hos mennesker? For det tredje: sammenlignet med hva, og over hvor lang tid? For det fjerde: med hvilket målt endepunkt – arealendring, lukking, bakterietall eller et indirekte laboratoriemål?

Påstander som gjør det første spørsmålet uklart, er den vanligste feilen. Et resultat oppnådd med fargestoffholdig skum validerer ikke det å male et sår blått, og et antimikrobielt signal etter en fotodynamisk behandling validerer ikke det å duppe på en løsning uten lys. Den kommende veiledningen om hvordan man vurderer påstander om metylenblått og sår, vil gi denne sjekklisten et fast hjem med gjennomgåtte eksempler; inntil da fungerer tabellen ovenfor som kartet.

Sår som er dype, brer seg, lukter vondt, ledsages av feber eller ikke bedres, trenger klinisk vurdering snarere enn et fargestoff. Forskningen som gjennomgås her, er verdt å følge nettopp fordi den er spesifikk om materialer, modeller og målinger. La disse tre følge hver påstand, så blir forskningsfeltet lettere å forstå.