Metylenblått ved vasoplegi og septisk sjokk: hva de kliniske studiene viser

En pasient forlater operasjonsstuen etter hjertekirurgi med normalt hjerteminuttvolum og et blodtrykk som ikke holder seg oppe. I en annen seng trenger en pasient med alvorlig infeksjon stadig større doser noradrenalin for å holde trykket over målverdien. Begge tilfellene innebærer blodårer som har mistet tonusen, og begge har fått intensivleger til å prøve metylenblått. Denne artikkelen gjennomgår hva de kliniske studiene faktisk undersøkte, og hva de fant.

To skiller ligger til grunn for resten av gjennomgangen. For det første er vasoplegi etter hjertekirurgi og septisk sjokk ulike sykdomstilstander med ulike studiedesign, så hver får sin egen del. For det andre er et lavere behov for vasopressorer ikke det samme som bedre overlevelse. De fleste studiene målte det første; nesten ingen var store nok til å avklare det andre.

Hvorfor metylenblått kan øke kartonus

Arterier trekker seg sammen og utvider seg når den glatte muskulaturen kontraherer og slapper av, og diameteren bestemmer mye av den systemiske karmotstanden. Ett signal for avslapning går fra nitrogenmonoksid via løselig guanylatsyklase til syklisk GMP, som fremmer avslapning. Metylenblått griper inn i denne signalveien, og kan derfor motvirke den uttalte karutvidelsen ved sjokk. Farmakologien omfatter mer enn én entydig blokade: I eksperimentelt arbeid om nitrogenmonoksidsyntese og avslapning av blodårer virket metylenblått på mer enn ett punkt i signalkjeden. Dette arbeidet forklarer en plausibel mekanisme. Det forutsier ikke blodtrykksresponsen hos den enkelte pasient.

Alle studiene nedenfor brukte intravenøst metylenblått på sykehus, i tillegg til standard intensivbehandling. Ingen av dem undersøker et oralt produkt som tas hjemme.

Vasoplegi etter hjertekirurgi

Vasoplegi betyr her sterkt redusert kartonus etter bruk av hjerte-lunge-maskin: lavt trykk og lav motstand til tross for bevart hjerteminuttvolum. Den randomiserte dokumentasjonen for behandling av etablert vasoplegi bygger i stor grad på én liten studie. To andre studier undersøkte metylenblått før eller under operasjonen for å forebygge vasoplegi, noe som er et annet klinisk spørsmål.

I Levin og kollegers randomiserte studie av etablert postoperativ vasoplegi ble 56 pasienter fordelt til enten 1.5 mg/kg infundert over én time eller placebo. Vasoplegien gikk raskt tilbake i behandlingsgruppen, mens 8 av 28 placebopasienter fortsatt hadde vasoplegi etter 48 timer. Antall dødsfall var 0 av 28 mot 6 av 28. Resultatet for reversering av sjokk er slående, men 56 pasienter kan ikke fastslå en effekt på overlevelse, og forskjellen i dødelighet er for usikker til å generaliseres.

Forebyggingsstudiene peker i ulike retninger. I Ozal og kollegers studie av høyrisikopasienter som gjennomgikk koronar bypassoperasjon reduserte preoperativ infusjon forekomsten av vasoplegi fra 13 av 50 til 0 av 50. Maslow og kolleger fant en mer kortvarig intraoperativ effekt under bruk av hjerte-lunge-maskin, mens Cho og kolleger i hovedsak ikke fant noen hemodynamisk fordel eller redusert vasopressorbehov. Forebygging hos utvalgte kirurgiske pasienter og behandling av etablert vasoplegi bør vurderes som separate påstander med separate kunnskapsgrunnlag.

Septisk sjokk

Septisk sjokk kombinerer infeksjon med sirkulasjonssvikt som vedvarer etter væsketilførsel. Noradrenalin blir derfor en bærebjelke i behandlingen, og studiene undersøker om metylenblått forkorter eksponeringen for katekolaminer. Funnene er mer konsistente enn ved kirurgi, men fortsatt varierende, og de gjelder redusert vasopressorbehov snarere enn overlevelse.

Den største moderne studien er Ibarra-Estrada og kollegers randomiserte studie fra 2023 av tidlig tilleggsbehandling med metylenblått. Her fikk 91 voksne som inngikk i analysen, en seks timers infusjon daglig i tre doser eller tilsvarende placebo, i tillegg til noradrenalin, hydrokortison og vasopressin etter indikasjon. Median tid til avslutning av vasopressorer var 69 timer mot 94 timer, mens dødelighet og varighet av respiratorbehandling var omtrent like. Tidligere studier var mindre: Kirov og kollegers pilotstudie med 20 pasienter viste store reduksjoner i katekolaminbehov med en bolus på 2 mg/kg etterfulgt av infusjoner med økende dose. Memis og kolleger fant høyere middelarterietrykk etter infusjon (85 mot 74 mmHg), men hadde ikke redusert vasopressorbehov som endepunkt. I motsetning til disse fant en placebokontrollert studie med 72 pasienter av Dong og kolleger ingen vesentlig fordel for noradrenalinbehov eller blodtrykk. Én sammenligning fant dessuten at vasopressin var bedre enn metylenblått som den andre vasopressoren etter 12 og 24 timer. En dosefinningsstudie av Juffermans og kolleger viste at trykk og motstand økte med dosen, med bekymring for svekket splanknisk perfusjon ved 7 mg/kg.

Studietabell

IV betyr intravenøst. NE betyr noradrenalin. MAP betyr middelarterietrykk. SVR betyr systemisk karmotstand. Hver rad beskriver behandling gitt i en studie, ikke en behandlingsanbefaling.

Viser noe av dette færre dødsfall?

Samlede analyser har sett mer lovende ut enn enkeltstudiene, men de gunstige estimatene svekkes ved nærmere granskning. En sammenstilling fra 2024 av seks studier ved septisk sjokk fant en relativ risiko for korttidsdødelighet på 0.66, men effekten var ikke lenger signifikant når studier med høy risiko for systematiske skjevheter ble utelatt. Den nyeste sammenstillingen som bare inkluderte randomiserte kontrollerte studier, omfattet ni studier og 535 pasienter. Den fant en oddsratio for dødelighet etter 28 til 30 dager på 0.73 med et konfidensintervall fra 0.40 til 1.36, noe som ikke er signifikant. Den sekvensielle studieanalysen anslo at det ville være behov for 1,773 pasienter, sammenlignet med de få hundre som var tilgjengelige. Den ærlige oppsummeringen er at bedre overlevelse ikke er dokumentert, ikke at en slik fordel er motbevist.

Sikkerhetsmerknader fra sykehusstudiene

De vanlige effektene i studiene var blå eller grønn urin og misfarging av huden, med en beskjeden økning i methemoglobin. De alvorlige risikoene fremgår av produktinformasjonen for det godkjente intravenøse legemidlet, snarere enn av antallet hendelser i studiene: serotonergt syndrom ved kombinasjon med serotonerge legemidler eller opioider, kontraindikasjon ved G6PD-mangel på grunn av risiko for hemolyse, falskt lave pulsoksymetermålinger under og kort tid etter infusjon, og hypertensjon som rapportert bivirkning. Flere moderne studier utelukket pasienter med G6PD-mangel eller nylig bruk av serotonerge legemidler, så sikkerhetstabellene deres uten alvorlige funn måler ikke risikoen i disse gruppene. Denne dokumentasjonen bør også ses i sammenheng med den bredere oversikten over kliniske bruksområder og sikkerhetsvurderingen. Lesere som ikke er kjent med studiedesign, kan begynne med veiledningen til å lese forskning på metylenblått.

Vasoplegi og septisk sjokk kan etter hvert fortjene separate, grundige gjennomganger hvis kunnskapsgrunnlaget vokser. Den nåværende litteraturen passer likevel i én gjennomgang av intensivbehandling: en reell karkontraherende effekt og et redusert vasopressorbehov, tydeligst ved etablert vasoplegi og tidlig septisk sjokk, uten dokumentert gevinst i overlevelse og med sikkerhetsbegrensninger som utelukker flere pasientgrupper. Alle som rammes av disse tilstandene, er allerede under intensivbehandling. Bruk av metylenblått i denne sammenhengen er en beslutning som tas av behandlingsteamet på intensivavdelingen, ikke en hjemmebehandling man kan utlede fra infusjoner gitt på sykehus.