Forårsaker metylenblått kreft? Toksikologisk dokumentasjon

Metylblått har gitt signaler om svulstdannelse i langvarige dyreforsøk og positive resultater i flere laboratorietester av genetisk skade. Disse funnene fortjener oppmerksomhet. De fastslår ikke sannsynligheten for at en person vil utvikle kreft etter en bestemt eksponering.

IARC-vurderingen publisert i 2016 plasserte metylenblått i gruppe 3, noe som betyr at stoffets kreftfremkallende egenskaper hos mennesker ikke kunne klassifiseres. Arbeidsgruppen hadde ingen data om kreft hos mennesker og vurderte dokumentasjonen fra dyr som begrenset. Gruppe 3 betyr ikke at stoffet er dokumentert ufarlig. På samme måte innebærer et funn hos dyr ikke at enhver eksponering hos mennesker er en dokumentert årsak til kreft.

Tre spørsmål som må besvares hver for seg

Karsinogenitet gjelder utvikling av svulster. En langvarig dyrestudie kan påvise mønstre i svulstforekomst etter en definert eksponering. Genotoksisitet gjelder skade på genetisk materiale eller relaterte cellulære hendelser. En positiv mutasjonstest gir et varselsignal, men teller ikke direkte krefttilfeller hos mennesker. Risiko for mennesker gjelder sannsynligheten for skade under faktiske eksponeringsforhold.

Disse spørsmålene krever ulike målinger. Å telle bakteriemutanter, undersøke blodceller fra mus og diagnostisere svulster ved obduksjon er ikke utskiftbare endepunkter. Et behandlingsforsøk som viser at et stoff skader kreftceller, fastslår heller ikke om gjentatt eksponering kan initiere svulster i friskt vev. Den separate gjennomgangen av metylenblått i kreftforskning tar for seg behandlingspåstander.

Studiesammenligning: de faktiske kroniske eksponeringene

Hovedforsøket brukte metylenblått trihydrat, administrert i 0.5% vandig metylcellulose ved oral sondegivning, en målt administrasjon gjennom et rør ned i magesekken. Hver dosegruppe i den kroniske studien besto av 50 hanner og 50 hunner av hver art. Administrasjonen skjedde fem dager per uke i to år, ifølge studierapporten til Auerbach og kolleger.

Tabellen gjengir NTPs artsspesifikke konklusjoner. Mengdene er milligram av det testede materialet per kilogram kroppsvekt hos dyret på doseringsdagene, ikke anbefalinger for mennesker. Dyrene i null-dosegruppen fikk bærestoffet.

| --- | --- | --- | --- |

| B6C3F1-hannmus | 0, 2.5, 12.5, 25 | Oral sondegivning; fem dager/uke; to år | Noe evidens: karsinom i tynntarmen og adenomer/karsinomer kombinert økte. Malignt lymfom kan også ha vært relatert. |

«Noe evidens» er en NTP-kategori for et positivt eksperimentelt funn med lavere styrke enn «klar evidens». «Tvetydig» beskriver et usikkert funn. Disse kategoriene uttrykker styrken på dokumentasjonen, ikke en prosentvis risiko eller en rangering av hvor potent et karsinogen er.

Resultatet hos hannrotter viste ikke en jevnt stigende trapp. Adenom eller karsinom i pankreatiske øyceller forekom hos 4/50 kontrolldyr og 9/50, 14/50 og 8/50 dyr ved stigende doser. Den publiserte artikkelen rapporterer statistisk signifikans bare for mellomdosen. Det gjør en enkel lineær fremstilling unøyaktig; det fastslår ikke at den høyeste dosen var beskyttende. Et adenom er en godartet svulst, mens et karsinom er ondartet. Et kombinert endepunkt må ikke beskrives som om hver svulst som ble telt, var kreft.

Hvorfor ulike sammendrag kan høres motstridende ut

Den gjeldende preparatomtalen for PROVAYBLUE omtaler pankreasfunnene hos hannrotter, men beskriver ingen legemiddelrelaterte neoplastiske funn hos mus. Forskningsartikkelen sier at økningene i neoplastiske funn hos mus ikke var statistisk signifikante, samtidig som den påpeker positive trender. NTP tildelte likevel musegruppene kategoriene som er vist ovenfor.

IARCs analyse av dyrestudien klargjør et viktig statistisk skille: tarmfunnene hos hannmus viste signifikante dosetrender, men de enkelte dosegruppene var ikke signifikante i parvise sammenligninger med kontrollgruppen. Å teste et samlet mønster på tvers av doser er noe annet enn å teste hver gruppe separat. Lesere bør beholde kilden og dens ordlyd fremfor å komprimere alle disse funnene til enten «mus utviklet kreft» eller «musestudien var negativ». Ingen av dem gir en målt kreftfrekvens hos mennesker.

Studiesammenligning: endepunkter for genetisk skade

Avsnittet om genetisk toksikologi i NTP Technical Report 540 beskriver et annet sett med forsøk. S9 er en laboratorieblanding som inneholder leverenzymer og brukes til å modellere metabolsk aktivering. At S9 er til stede, gjør ikke en celleanalyse til en studie av eksponering i hele organismen.

| Testsystem | Faktiske eksponeringsforhold | Målt endepunkt og resultat |

| --- | --- | --- |

| Bakterielle mutasjonstester, andre testede parti | Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; med og uten S9 fra rottelever | Økt antall mutasjoner i de testede stammene. |

| Dyrkede ovarieceller fra kinesisk hamster | Testing av søsterkromatidutveksling omfattet 0.17–2.5 µg/mL uten S9, opptil 5 µg/mL med S9; testing av kromosomavvik brukte 4.7–22 µg/mL | Positive resultater for utveksling og kromosomavvik. |

| Hannmus, akutt forsøk | Én intraperitoneal injeksjon: 25, 50 eller 150 mg/kg; prøver etter 48 timer | Ingen økning i mikrokjerneholdige erytrocytter i beinmarg eller blod. |

| Hann- og hunnmus, gjentatt forsøk | Oral sondegivning: 25, 50, 100 eller 200 mg/kg; fem dager/uke i tre måneder | Ingen økning i mikrokjerneholdige erytrocytter i perifert blod. |

En mikrokjerne er et lite ekstra kjernelegeme som kan gjenspeile kromosombrudd eller kromosomtap under celledeling. En negativ blodcelleanalyse besvarer dette bestemte spørsmålet i de cellene som ble undersøkt. Den kan ikke utelukke enhver type DNA-skade i alle organer. Omvendt forteller en positiv analyse i dyrkede celler ikke hvilken konsentrasjon vevet til en person faktisk ble utsatt for.

Preparatomtalen beskriver også dette overordnede mønsteret: positive tester i bakterier og dyrkede celler, negative mikrokjernetester hos mus. Å omtale metylenblått ganske enkelt som «genotoksisk» eller «ikke-genotoksisk» fjerner informasjon som er viktig for tolkningen.

Hva dette betyr for eksponering hos mennesker

Studiene gir ikke en validert daglig terskel for kreftsikkerhet hos mennesker. Å dividere en rottedose med en kroppsvektfaktor ville ikke løse forskjeller i absorpsjon, metabolisme, administrasjonsvei, eksponeringshyppighet eller livslang varighet. Det ville gi en omregnet mengde, ikke et bevis på sikkerhet.

Et toårig forsøk med sondegivning og en kortvarig, medisinsk overvåket intravenøs behandling undersøker ulike spørsmål. Dette skillet hindrer direkte numerisk ekstrapolering; det opphever ikke funnene hos dyr. En nyttig vurdering begynner med det nøyaktige stoffet og formuleringen, mengden, administrasjonsveien, hyppigheten, varigheten og årsaken til bruken. «Noen få dråper» utelater både konsentrasjon og målt volum.

Hvis metylenblått ble administrert av medisinske grunner, kan svulstfunnene alene ikke avgjøre om fordelene ved behandlingen oppveide risikoene. Hvis gjentatt valgfri bruk vurderes, bør en ikke-kvantifisert langsiktig kreftrisiko ikke beskrives som null. Mer umiddelbare problemstillinger, blant annet legemiddelinteraksjoner og mottakelighet for hemolyse, omtales i bivirkninger og kontraindikasjoner.

For videre lesning kan du bruke forskningsbiblioteket for å skille studier på mennesker fra dyre- og celleforsøk. Det avgjørende spørsmålet for hver artikkel er hvilken eksponering som ble testet, og hvilket utfall som faktisk ble målt.