L-Artikolu
Il-blu tal-metilen u l-malarja: l-użu storiku u l-provi moderni
Fl-1891 żewġ pazjenti bil-malarja ġew ikkurati b'żebgħa blu għat-tessuti. Paul Guttmann u Paul Ehrlich kienu nnutaw li l-blu tal-metilen kien ilewwen b'mod selettiv il-parassiti tal-malarja, u rraġunaw li kolorant selettiv biżżejjed biex isib il-parassita seta' jkun selettiv biżżejjed biex jagħmillu ħsara. Iż-żewġ pazjenti rkupraw. Dak l-esperiment għamel il-blu tal-metilen l-ewwel antimalariku sintetiku, għexieren ta' snin qabel ma kienet teżisti l-klorokina.
Imbagħad iż-żebgħa għaddiet il-biċċa l-kbira tas-seklu għoxrin titlef postha. Mediċini sintetiċi ttollerati aħjar ħadu postha, u sal-era moderna baqgħet tintuża prinċipalment bħala reaġent tal-laboratorju, kolorant dijanjostiku, u mediċina ta' emerġenza għal disturb differenti tad-demm. Għalhekk, ir-ritorn tagħha fir-riċerka dwar il-malarja fil-Burkina Faso u l-Mali ma kienx minħabba nostalġija. Ir-riċerkaturi kellhom ipoteżi speċifika: l-istess kimika redox li tagħmel iż-żebgħa kolorant setgħet tinterferixxi mad-difiżi redox tal-parassita stess, u l-effett tagħha fuq l-istadju trażmissibbli tal-parassita seta' jagħmel xi ħaġa li l-mediċini standard ma jagħmlux tajjeb. Biex tiġi ttestjata dik l-ipoteżi, kien meħtieġ li kull darba jiġu speċifikati l-kombinazzjoni, l-ispeċi, u l-punt finali tal-valutazzjoni, għax tibdil f'wieħed minnhom ibiddel il-konklużjoni.
Id-distinzjoni usa' bejn il-mediċini awtorizzati u l-użi taħt investigazzjoni hija spjegata f'il-blu tal-metilen fil-mediċina. Il-malarja tinsab fuq in-naħa tal-użi taħt investigazzjoni: il-kompost huwa bijoloġikament attiv u ġie ttestjat fi provi b'kombinazzjonijiet, iżda mhuwiex trattament standard fil-linji gwida.
Għaliex iż-żebgħa ta' Ehrlich ħadmet u għaliex ġiet abbandunata
Id-dokumentazzjoni bikrija hija studju ta' każ dwar kif għandha tinqara l-evidenza ta' qabel l-era moderna. Reviżjoni tal-1904 ta' 425 każ irrappurtat stmat rispons f'madwar 85 fil-mija, iżda dawk il-każijiet seħħew qabel l-allokazzjoni każwali, il-punti finali standardizzati, il-konferma tal-ispeċi, u s-sorveljanza tar-reżistenza. Jistabbilixxu li l-kompost kellu attività antimalarika li kien jistħoqqilha aktar investigazzjoni, mhux rata ta' fejqan komparabbli ma' prova moderna.
L-abbandun tiegħu kien jirrifletti kwistjonijiet prattiċi aktar milli ċaħda tal-effett tiegħu. Il-blu tal-metilen jagħmel l-awrina blu jew ħadra, ilewwen it-tessuti tal-ġisem, u jikkawża problemi gastrointestinali u urinarji, inklużi rimettar u uġigħ waqt l-awrina, fid-dożi li kienu jintużaw dak iż-żmien. Mediċini aktar ġodda eliminaw il-parassiti mingħajr ma jlewnu lill-pazjent. Ir-reviżjoni storika li ssegwi l-iżvilupp mill-blu tal-metilen sal-klorokina tirrakkonta kif ittieħed postu, filwaqt li r-reviżjoni tal-antimalariċi tal-fenotijażinju tiġbor il-mekkaniżmi proposti li żammew lir-riċerkaturi interessati wara li l-użu kliniku naqas.
F'termini ta' mekkaniżmu, iż-żebgħa tiġi deskritta l-aħjar bħala attiva f'reazzjonijiet redox aktar milli bħala sustanza b'mira waħda. Fit-tubu tat-test tinibixxi l-glutathione reductase tal-parassita u fl-istess ħin tiċċirkola l-elettroni b'modi li jikkunsmaw il-qawwa riduċenti li jeħtieġ il-parassita u jiġġeneraw stress ossidattiv; ġiet proposta wkoll interferenza mad-ditossifikazzjoni tal-eme. Għadu mhux ċert liema minn dawn jiddomina ġewwa pazjent. Il-konsegwenza importanti mhijiex il-mira eżatta iżda l-ispeċifiċità għall-istadju: il-blu tal-metilen huwa partikolarment attiv kontra l-gametoċiti, l-istadju sesswali li nemusa trid tieħu magħha meta tixrob id-demm biex it-trażmissjoni tkompli. Il-kombinazzjonijiet standard tal-artemisinina jeliminaw il-parassiti asesswali li jikkawżaw il-mard tal-pazjent iżda jistgħu jħallu warajhom gametoċiti maturi. Mediċina li tqassar iż-żmien li fih persuna ġġorr il-gametoċiti jew tagħmilhom mhux infettivi tattakka t-trażmissjoni nnifisha.
X'ittestjaw il-provi moderni
Kull riżultat modern hawn taħt huwa riżultat ta' kombinazzjoni. Id-doża, il-mediċina msieħba, l-ispeċi, u l-punt finali tal-valutazzjoni huma parti mis-sejba.
| Prova u popolazzjoni | Kors ta' trattament | Punt finali u riżultat | Limitazzjoni |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 tifel u tifla ta' 6 sa 59 xahar, malarja falciparum | Klorokina flimkien ma' 4 mg/kg/day blu tal-metilen għal 3 ijiem kontra klorokina waħedha | Rispons adegwat f'jum 14 ta' madwar 56 kontra 46 fil-mija; ebda vantaġġ ċar | Doża baxxa taż-żebgħa f'kuntest ta' reżistenza għall-klorokina; test dgħajjef ta' kors modern |
| Zoungrana 2008, fażi 2, 180 tifel u tifla ta' 6 sa 10 snin, malarja falciparum | Blu tal-metilen flimkien ma' artesunat, flimkien ma' amodjakina, jew artesunat-amodjakina standard; żebgħa 20 mg/kg/day għal 3 ijiem | Rata ta' fejqan ikkoreġuta f'jum 28 ta' 62, 95, u 82 fil-mija rispettivament; l-aktar eliminazzjoni mgħaġġla bil-kombinazzjoni tal-artesunat; iż-żewġ gruppi biż-żebgħa naqqsu l-preżenza tal-gametoċiti fil-jiem 3, 7, u 14 | Prova miftuħa bi gruppi żgħar; ir-rata baxxa ta' fejqan bil-kombinazzjoni tal-artesunat turi li l-mediċina msieħba tiddetermina r-riżultat |
| Coulibaly 2015, fażi IIb, 193 tifel u tifla fil-grupp għall-analiżi tal-effikaċja, malarja falciparum | Artesunat-amodjakina flimkien ma' 15 mg/kg/day żebgħa għal 3 ijiem kontra l-istess kombinazzjoni waħedha | Gametoċiti osservati bil-mikroskopija f'jum 7: 1.2 kontra 8.9 fil-mija; eliminazzjoni asesswali kemxejn aktar mgħaġġla; rata ta' fejqan ikkoreġuta simili, ta' madwar 80 kontra 85 fil-mija | Il-prevalenza tal-gametoċiti, mhux il-fejqan, kienet il-vantaġġ ewlieni; aktar rimettar u emoglobina temporanjament aktar baxxa biż-żebgħa |
| Mali 2018, fażi 2, 80 parteċipant maskili b'G6PD normali u b'infezzjoni falciparum asintomatika bil-gametoċiti | Diidroartemisinina-piperakina flimkien ma' 15 mg/kg/day żebgħa għal 3 ijiem kontra l-antimalariku waħdu | Fost il-parteċipanti li kienu infettivi fil-bidu, tnaqqis medjan fil-kapaċità li jinfettaw in-nemus ta' 100 fil-mija biż-żebgħa kontra essenzjalment ebda tnaqqis mingħajrha f'jum 2, li nżamm f'jum 7 | 11-il parteċipant infettiv biss li rċevew iż-żebgħa fil-paragun ewlieni; irġiel biss, b'G6PD normali biss, ġarriera asintomatiċi; punt finali tat-trażmissjoni, mhux prova tal-fejqan |
| Burkina Faso 2019, 100 tifel u tifla, malarja falciparum | Artesunat-amodjakina flimkien maż-żebgħa kontra l-kombinazzjoni flimkien ma' doża waħda ta' primakina | Rata ta' fejqan ikkoreġuta ta' madwar 96 fil-mija fiż-żewġ gruppi; eliminazzjoni aktar mgħaġġla sa jum 1 biż-żebgħa; gametoċiti f'jum 2: 4 kontra 31 fil-mija, għalkemm il-primakina ma ngħatatx qabel jum 2 | Prova żgħira u miftuħa; il-ħin tal-għoti jagħmel il-paraguni bikrija tal-gametoċiti asimmetriċi; il-fokus primarju kien is-sigurtà ematoloġika |
Żewġ xejriet jibqgħu konsistenti f'dawn l-istudji. L-ewwel, iż-żebgħa hija tassew attiva kontra Plasmodium falciparum, iżda waħedha telimina l-parassiti bil-mod wisq u tippermetti r-rikrudexxenza; studju żgħir fl-adulti kkonkluda li għandha tingħaqad ma' mediċina msieħba li taġixxi malajr. It-tieni, il-valur miżjud tagħha li jiġi riprodott bl-akbar konsistenza, meta mqabbel ma' kombinazzjoni moderna magħżula sew, huwa fil-punti finali tal-gametoċiti u tat-trażmissjoni aktar milli f'żieda kbira fil-fejqan konvenzjonali. L-istudju ta' tmigħ dirett permezz ta' membrana fil-Mali huwa l-aktar turija ċara ta' din it-tieni affermazzjoni, għax in-nemus li xorob id-demm tal-parteċipanti kellu probabbiltà ferm iżgħar li jiġi infettat.
Il-limiti bejn l-ispeċi huma importanti daqs il-limiti bejn il-kombinazzjonijiet. Essenzjalment l-evidenza klinika moderna kollha li hija konvinċenti tikkonċerna l-malarja falciparum. Għall-malarja vivax, id-dokumentazzjoni klinika tikkonsisti f'osservazzjonijiet storiċi flimkien ma' xogħol modern fit-tubu tat-test u bi tmigħ tan-nemus, inkluża suxxettibbiltà għaż-żebgħa f'konċentrazzjonijiet nanomolari baxxi f'iżolati mit-Tajlandja u l-Myanmar u imblukkar qawwi tat-trażmissjoni fi studju ta' tmigħ tal-2024. Xejn minn dan ma jistabbilixxi fejqan kliniku tal-istadji tad-demm tal-vivax, u xejn minnu ma jindirizza l-ipnożojti fil-fwied li jikkawżaw ir-rikaduta tal-vivax, li jeħtieġu deċiżjonijiet ta' trattament speċifiċi għall-ispeċi. Li riżultat dwar it-trażmissjoni tal-falciparum jiġi ġeneralizzat f'affermazzjoni dwar il-parassiti kollha jirrepeti l-eqdem żball f'din il-letteratura. Il-librerija tar-riċerka iżżomm is-sejbiet minn provi fil-bnedmin u dawk sperimentali f'kolonni separati proprju għal din ir-raġuni.
Is-sigurtà tiddependi mill-kors ta' trattament
Tliet riskji jeħtieġu li jiġu indirizzati b'mod espliċitu għax jiddeterminaw min m'għandux jesperimenta.
Id-defiċjenza ta' glucose-6-phosphate dehydrogenase toħloq riskju ta' emoliżi. Analiżi miġbura ta' erba' studji pedjatriċi fil-Burkina Faso li koprew 1,005 tifel u tifla sabet tnaqqis kemxejn akbar fl-emoglobina bl-esponiment għaż-żebgħa f'parteċipanti b'defiċjenza sħiħa, b'żewġ episodji emolitiċi fi tfal b'defiċjenza jew eterożigoti li ġew ittrattati biż-żebgħa. L-informazzjoni uffiċjali tal-prodott fl-Istati Uniti għall-blu tal-metilen injettabbli tikkontraindika l-użu f'każ ta' defiċjenza ta' G6PD għax tista' sseħħ emoliżi severa. Il-korsijiet orali għall-malarja huma differenti mid-doża ta' emerġenza ġol-vina, għalhekk l-informazzjoni tal-prodott ma tistax tiġi kkonvertita numerikament f'limitu tad-doża għall-malarja, iżda d-direzzjoni bijoloġika hija l-istess. L-iskrinjar u s-superviżjoni għandhom ikunu parti minn kwalunkwe użu serju.
L-interazzjonijiet serotonerġiċi għandhom jiġu kkunsidrati wkoll. Il-blu tal-metilen sistemiku jinibixxi l-monoamine oxidase u jista' jwassal għas-sindromu tas-serotonina flimkien ma' inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid tas-serotonina, inibituri tal-assorbiment mill-ġdid tas-serotonina u n-noradrenalina, inibituri tal-monoamine oxidase, u xi opjojdi u mediċini għas-sogħla, b'każijiet fatali rrappurtati. L-interazzjoni, il-kontraindikazzjonijiet, u l-monitoraġġ huma spjegati fid-dettall f'effetti sekondarji, kontraindikazzjonijiet, u sigurtà.
It-tollerabbiltà hija l-ostaklu li jiġbed inqas attenzjoni. Awrina blu fl-aħdar hija mistennija u ma tagħmilx ħsara, iżda tidher biżżejjed biex tkun naqqset l-aċċettabbiltà sa mis-snin 1890. Ir-rimettar jiddependi mid-doża u mill-formulazzjoni u wassal għal irtirar minn provi pedjatriċi, fejn laħaq 40 fil-mija ta' dawk li rċevew iż-żebgħa kontra 14 fil-mija bil-primakina f'paragun aktar tard. Mediċina li t-tfal jirremettu hija mediċina li l-effikaċja tagħha teżisti biss fuq il-karta għal dawk it-tfal.
Għaliex din l-evidenza ma tappoġġjax l-awtokura
Il-linji gwida attwali dwar il-malarja jeħtieġu konferma tal-parassita u jagħżlu t-trattament skont l-ispeċi, is-severità, il-mudelli ġeografiċi tar-reżistenza, l-età u l-piż, it-tqala, u l-istatus ta' G6PD, bil-kombinazzjonijiet tal-artemisinina bħala l-istandard għall-mard falciparum. Xejn fil-letteratura dwar iż-żebgħa ma jissostitwixxi dak il-proċess ta' deċiżjoni. Il-monoterapija taħdem bil-mod wisq, l-għażla tal-mediċina msieħba tiddetermina l-fejqan, l-ipnożojti tal-vivax jeħtieġu trattament separat, l-istatus ta' G6PD jillimita l-użu, u mediċini serotonerġiċi meħuda fl-istess ħin joħolqu interazzjoni perikoluża. Trattament ħażin jista' jħalli infezzjoni falciparum rikrudexxenti, ma jindirizzax ir-rikaduta tal-vivax, jipprovoka emoliżi, u jeżerċita pressjoni dgħajfa mill-mediċina li tiffavorixxi r-reżistenza.
Is-sommarju onest huwa aktar limitat milli jippreferu kemm l-entużjasti kif ukoll dawk li jiċħdu l-valur tagħha. Żebgħa tas-seklu dsatax għandha farmakoloġija reali tas-seklu wieħed u għoxrin, bl-aktar kontribut modern ċar tagħha fl-imblukkar tat-trażmissjoni tal-falciparum meta tiżdied ma' kombinazzjoni xierqa taħt is-superviżjoni ta' prova. Din hija sejba dwar kif titwaqqaf il-firxa f'popolazzjonijiet studjati, mhux struzzjoni biex wieħed jikkura lilu nnifsu.