Il-Blu tal-Metilen u d-Disturb Bipolari: Eżami tar-Riċerka Klinika

Il-verżjoni fil-qosor

Il-blu tal-metilen ilu jiġi studjat fid-disturb bipolari aktar milli jaħsbu ħafna nies, sa mis-snin 1970, meta r-riċerkaturi bdew ifittxu alternattivi u trattamenti miżjuda mal-litju. Il-bażi totali tal-evidenza hija żgħira: sensiela waħda ta’ każijiet mingħajr għama, żewġ provi kkontrollati storiċi, u studju modern wieħed randomizzat b’disinn crossover. Is-sinjal konsistenti bejniethom huwa titjib fis-sintomi depressivi u residwi meta l-blu tal-metilen żdied mat-trattament eżistenti. L-ebda studju ma wera effett antimanjaku, u l-ebda studju ma pproduċa sinjal ċar ta’ tranżizzjoni għal manija, għalkemm il-kampjuni kienu żgħar wisq biex isolvu l-kwistjoni tat-tranżizzjoni. Kull min jevalwa dan il-kompost għandu jaqrahom bħala studji ta’ trattament miżjud, mhux bħala evidenza dwar il-monoterapija, u għandu jiżen it-twissijiet dwar l-interazzjonijiet qabel jasal għal xi konklużjonijiet prattiċi.

Għaliex id-disturb bipolari ġibed l-attenzjoni kmieni

Ir-raġunament qatt ma kien li l-blu tal-metilen kien jidher bħal stabilizzatur konvenzjonali tal-burdata. Strutturalment jixbah lill-fenotijażini, u r-riċerkaturi bikrin ipotizzaw li seta’ jirriduċi l-vanadat fil-plażma għal forma inqas attiva, u b’hekk ibiddel l-attività tal-ATPase tas-sodju u l-potassju, implikata fiċ-ċikli tal-burdata. Bħala prova tal-kunċett, Naylor u l-kollegi ttrattaw żewġ pazjenti b’ċikli kontinwi u osservaw perjodi ewtimiċi itwal, li mmotivaw dak kollu li segwa. Ir-rakkont storiku ta’ Howland dwar il-blu tal-metilen fil-psikjatrija ipoġġi dan ix-xogħol fil-kuntest, billi jsegwi l-kompost mill-istadju ta’ prekursur tal-fenotijażini sa sustanza psikotropika sperimentali.

Ix-xogħol mekkanistiku li sar aktar tard reformula r-raġunament madwar il-funzjoni mitokondrijali u l-bilanċ redox. Id-disfunzjoni mitokondrijali ġiet implikata fid-disturb bipolari permezz ta’ studji tal-familji, sejbiet dwar l-espressjoni tal-ġeni wara l-mewt, u mudelli tal-annimali bħall-ġurdien b’mutazzjoni POLG1, li l-fenotip tiegħu, li jixbah lid-disturb bipolari, jirrispondi parzjalment għal-litju. Ir-reviżjoni ta’ Alda tal-2019 dwar il-blu tal-metilen f’disturbi newropsikjatriċi targumenta li l-kapaċità tal-kompost li jittrasferixxi l-elettroni lil hinn minn punti mblukkati fil-katina tat-trasport tal-elettroni, u b’hekk inaqqas it-tnixxija ta’ speċijiet reattivi tal-ossiġnu, tagħtih valur ewristiku bħala modulatur mitokondrijali. Reviżjoni separata tal-blu tal-metilen bħala kandidat antidepressiv iżżid l-inibizzjoni tal-MAO-A, l-imblukkar tas-sintażi tal-ossidu nitriku u taċ-ċiklażi tal-gwanilat, u effetti anti-infjammatorji mal-istampa mekkanistika. Il-mekkaniżmi, iżda, huma ipoteżijiet. Il-mistoqsija klinika hija x’kejlu l-provi, u taħt liema kundizzjonijiet.

Il-provi, waħda waħda

Is-sensiela ta’ każijiet ta’ Narsapur u Naylor: pazjenti refrattarji, trattament mingħajr għama

L-ewwel rapport kien sensiela mhux ikkontrollata ta’ 24 pazjent b’mard kroniku jew sever li ngħataw il-blu tal-metilen bħala trattament miżjud f’doża ta’ 200 jew 300 mg kuljum għal perjodi li varjaw minn ftit jiem sa aktar minn sena. Dsatax kellhom mard bipolari (manijaku-depressiv), u 14 minn dawk id-19 ġew meqjusa li tjiebu b’mod ċar, proporzjon ta’ rispons ta’ 74 fil-mija. Tliet pazjenti li d-dijanjożi bipolari tagħhom kienet meqjusa inċerta ma rrispondewx.

Qis dan bħala ġenerazzjoni ta’ ipoteżijiet, mhux bħala data dwar l-effikaċja. Ma kien hemm l-ebda randomizzazzjoni, l-ebda għama, l-ebda skala standardizzata, u l-mediċini li kienu diġà qed jittieħdu ma ġewx irrappurtati b’mod sħiħ. Ċifra ta’ 74 fil-mija minn sensiela mingħajr għama f’pazjenti refrattarji tirrifletti l-ġudizzju tal-osservatur u l-għażla tal-pazjenti daqskemm tirrifletti l-farmakoloġija.

Naylor et al. 1986: profilassi crossover ta’ sentejn bil-litju

Dan kien l-aktar studju ambizzjuż fost dawk bikrin: prova randomizzata crossover double-blind ta’ sentejn f’31 pazjent b’mard bipolari. Kull parteċipant kellu jirċievi 300 mg kuljum għal sena u 15 mg kuljum għas-sena l-oħra, f’ordni każwali. Id-doża ta’ 15 mg serviet bħala komparatur, magħżula prinċipalment għax il-bidla fil-kulur tal-awrina kienet tagħmilha impossibbli li tinżamm l-għama bi plaċebo tassew inert. Punt kruċjali huwa li kull parteċipant baqa’ fuq il-litju tul il-prova kollha, għalhekk din kienet profilassi bi trattament miżjud sa mill-bidu.

Sbatax mill-31 temmew iż-żewġ snin. Fost dawk li temmew il-prova, is-sintomi depressivi kienu sinifikattivament inqas severi matul is-sena ta’ 300 mg milli matul is-sena ta’ 15 mg, filwaqt li s-severità tas-sintomi manijaċi ma kinitx differenti bejn id-dożi. Ir-rati ta’ ammissjoni fl-isptar ġew irrappurtati bħala aktar baxxi matul il-prova milli qabel, għalkemm ir-reviżjoni sussegwenti ta’ Alda tinnota li dan kien japplika anki matul il-perjodi ta’ 15 mg, u dan jikkomplika l-interpretazzjoni. Ir-riċerkaturi stess indikaw id-dgħufijiet: kampjun żgħir, telf ta’ 45 fil-mija tal-parteċipanti, skali ta’ valutazzjoni sempliċi, dubji dwar l-għama, u inċertezza dwar jekk 15 mg kinitx farmakoloġikament inerti. Dak l-aħħar tħassib irriżulta li kien minn floku, kif deskritt hawn taħt.

L-istudju ta’ Naylor dwar doża baxxa fid-dipressjoni: għaliex il-"plaċebo" seta’ kien attiv

Tqabbil sussegwenti double-blind ta’ tliet ġimgħat ittestja 15 mg kuljum kontra plaċebo inert f’35 pazjent b’mard depressiv sever u sab li l-blu tal-metilen kien sinifikattivament superjuri. Din kienet koorti ta’ dipressjoni predominantement unipolari aktar milli prova dwar id-disturb bipolari, għalhekk tappartjeni għall-evidenza ġenerali dwar id-dipressjoni aktar milli għall-kategorija bipolari. L-importanza tagħha għall-qarrejja interessati fid-disturb bipolari hija metodoloġika: id-doża ta’ 15 mg użata bħala komparatur fiż-żewġ provi crossover kienet hija stess tat riżultat aħjar minn plaċebo inert. Kwalunkwe differenza fit-trattament imkejla kontra 15 mg għalhekk x’aktarx tissottovaluta d-differenza sħiħa meta mqabbla ma’ ebda trattament, filwaqt li tfisser ukoll li l-ebda waħda miż-żewġ provi storiċi ma kellha grupp bi plaċebo veru.

Alda et al. 2017: il-prova moderna crossover bi trattament miżjud

L-aktar studju rigoruż sal-lum alloka b’mod każwali 37 adult b’disturb bipolari I jew II u sintomi residwi għal blu tal-metilen 195 mg kuljum kontra 15 mg kuljum, kull wieħed għal 13-il ġimgħa f’disinn crossover. Dan kien espliċitament trattament miżjud: kull parteċipant kien ilu stabbli fuq lamotrigine għal mill-inqas tliet xhur u kompla jieħdu, filwaqt li litju, divalproex, antipsikotiċi, u antidepressivi kienu permessi f’dożi stabbli. Il-prova hija indiċjata f’PubMed 27284082. Is-sintomi fil-bidu kienu ħfief sa moderati, b’punteġġi medji tad-dipressjoni Hamilton ta’ madwar 7.6 u punteġġi Montgomery-Asberg qrib 12.7.

Ir-riżultati ffavorew 195 mg fil-kejl tad-dipressjoni u l-ansjetà. Fost dawk li temmew il-prova, id-daqsijiet tal-effett kienu bejn wieħed u ieħor 0.71 fuq l-iskala tad-dipressjoni Hamilton, 0.80 fuq l-iskala Montgomery-Asberg, u 0.79 fuq l-iskala tal-ansjetà Hamilton, kull wieħed statistikament sinifikanti, u l-analiżi li użat l-aħħar osservazzjoni disponibbli għat-37 pazjent kollha tat riżultati sinifikanti simili. Il-punteġġi tal-manija baqgħu baxxi u stabbli mingħajr effett tat-trattament, u s-sett ta’ testijiet konjittivi ma wera l-ebda benefiċċju sinifikanti fil-kejl tal-memorja verbali, il-funzjoni eżekuttiva, jew l-attenzjoni. Għaxar parteċipanti rtiraw għal raġunijiet li kienu jinkludu aggravar tas-sintomi bipolari, ansjetà, żamma ta’ fluwidi, u rtirar tal-kunsens. L-effetti avversi kienu prinċipalment ħruq temporanju waqt l-awrina, skumdità gastrointestinali, u uġigħ ta’ ras.

Tabella tal-provi kliniċi: x’ġie ttestjat fil-fatt

Interpretazzjoni onesta tax-xejra

Tliet osservazzjonijiet jibqgħu validi minkejja l-limitazzjonijiet. L-ewwel, id-direzzjoni tal-effett hija konsistenti: is-sintomi depressivi u residwi tjiebu bid-doża ogħla fiż-żewġ studji bipolari kkontrollati, b’daqsijiet moderati tal-effett fil-prova moderna. It-tieni, xejn f’din il-letteratura ma jappoġġa pretensjoni ta’ effett antimanjaku. Il-prova ddedikata għall-manija kienet negattiva, u l-istudji crossover ma sabu l-ebda differenza fil-manija, li jfisser nuqqas ta’ effikaċja antimanijaka, mhux evidenza ta’ stabbilizzazzjoni tal-burdata fiż-żewġ poli. It-tielet, ma deher l-ebda sinjal ta’ manija li feġġet mat-trattament, iżda din l-istqarrija ftit għandha piż. Il-punteġġi tal-manija fil-bidu kienu qrib iż-żero u l-kampjuni esposti kienu jammontaw għal ftit għexieren ta’ pazjenti, għalhekk dawn l-istudji ma setgħux jidentifikaw riskju ta’ tranżizzjoni ta’ daqs klinikament rilevanti. Il-formulazzjoni korretta hija li ma ġie osservat l-ebda sinjal ta’ tranżizzjoni, mhux li r-riskju ta’ tranżizzjoni ġie eskluż.

Żewġ problemi metodoloġiċi jistħoqqilhom enfasi għax jolqtu l-bażi kollha tal-evidenza. L-għama kienet strutturalment kompromessa f’kull studju crossover, billi l-blu tal-metilen ibiddel il-kulur tal-awrina u l-komparatur b’doża baxxa ntgħażel preċiżament biex jimita dak l-effett filwaqt li kien meqjus inattiv. U dik is-suppożizzjoni ma żammitx: id-doża baxxa tat riżultat aħjar mill-plaċebo inert fid-dipressjoni, li jfisser li t-tqabbil ewlieni kien bejn dożi ta’ żewġ reġimi potenzjalment attivi aktar milli testijiet ta’ mediċina kontra plaċebo. Id-daqsijiet tal-effett imkejla b’dan il-mod huma diffiċli biex jiġu interpretati u ma jistgħux jiġu miġbura flimkien ma’ dawk ta’ provi standard tal-antidepressivi kkontrollati bi plaċebo.

Hawnhekk huwa importanti li jinżamm il-kamp tal-evidenza. Dawn huma provi dwar id-disturb bipolari b’punti finali bipolari, u ma għandhomx jitħalltu ma’ evidenza minn popolazzjonijiet oħra. Il-qarrejja interessati f’letteratura relatata għandhom jikkonsultaw is-sejbiet dwar l-ansjetà, ir-riċerka dwar il-konjizzjoni, u l-profil tas-sigurtà u tal-interazzjonijiet separatament, billi kull waħda tinvolvi disinni ta’ studju u kunsiderazzjonijiet ta’ riskju differenti.

Il-kuntest tas-sigurtà fil-polifarmaċija bipolari

Żewġ twissijiet huma direttament rilevanti għall-pazjenti bipolari, li spiss jiġu preskritti aġenti serotonerġiċi. Il-blu tal-metilen u l-metabolit tiegħu Azure B huma inibituri qawwija u riversibbli tal-MAO-A, u l-għoti flimkien ma’ SSRIs, SNRIs, u mediċini serotonerġiċi oħra jista’ jikkawża s-sindromu tas-serotonina. Kważi l-każijiet kollha ta’ tossiċità ppubblikati kienu jinvolvu blu tal-metilen ġol-vini, u l-prova bipolari moderna ppermettiet antidepressivi f’20 minn 37 parteċipant mingħajr avveniment serotonerġiku, iżda dik l-esperjenza limitata ma tegħlibx it-twissija dwar l-interazzjoni, u t-tikkettar attwali tal-prodott ġol-vini jinkludi twissija f’kaxxa dwar dan il-punt. Separatament, defiċjenza tal-glukożju-6-fosfat deidroġenażi hija kontraindikazzjoni għaliex il-blu tal-metilen jista’ jikkawża emoliżi, u l-prova moderna eskludiet pazjenti bħal dawn. Kull min jgħaqqad dawn l-aġenti jeħtieġ superviżjoni minn kliniku; din hija farmakoloġija b’riskji reali meta l-affarijiet imorru ħażin, mhux interazzjoni bla ħsara ma’ suppliment.

Fejn tħalli dan il-kwistjoni

Il-letteratura dwar il-blu tal-metilen fid-disturb bipolari hija żgħira, antika, u tissuġġerixxi potenzjal, flimkien ma’ studju pilota modern wieħed ta’ livell rispettabbli. Is-sommarju onest: il-blu tal-metilen bħala trattament miżjud f’dożi ta’ bejn wieħed u ieħor 195 sa 300 mg kuljum ripetutament naqqas is-sintomi depressivi u residwi f’kampjuni żgħar, wera sinjal ta’ titjib fl-ansjetà darba, ma wera l-ebda benefiċċju konjittiv, ma wera l-ebda effett antimanjaku, u ma wera l-ebda sinjal ta’ tranżizzjoni għal manija li kampjuni ta’ dan id-daqs setgħu jidentifikaw. Ma sarux provi akbar b’kontroll ta’ plaċebo veru, popolazzjonijiet b’dipressjoni bipolari akuta, monitoraġġ tat-tranżizzjoni għal manija speċifikat minn qabel, u proċeduri adegwati għall-għama. Sakemm isiru, il-blu tal-metilen jibqa’ trattament miżjud investigattiv f’dan il-kuntest, interessanti biżżejjed biex jiġi studjat aktar iżda b’evidenza wisq limitata biex tappoġġa konklużjonijiet.