Mengapa penyamaran dalam ujian metilena biru sukar dilakukan

Tiga belas sukarelawan masing-masing menelan kapsul legap, berbaring di dalam pengimbas, dan melakukan tugasan ingatan. Tiada sesiapa di dalam bilik itu tahu siapa yang menerima ubat. Laporan ujian menyebut reka bentuk itu sebagai buta berganda, dan pada ketika itu, keterangan tersebut tepat. Kemudian semua orang pulang, dan setiap peserta yang menerima metilena biru mengeluarkan air kencing berwarna biru. Adakah ujian itu tersamar? Jawapan yang jujur lebih terhad daripada labelnya: ujian itu tersamar ketika sesetengah pengukuran dibuat, tetapi tidak ketika pengukuran lain dibuat. Perbezaan itulah inti keseluruhan isu penyamaran dalam ujian klinikal metilena biru.

Penyembunyian semasa pemberian dos bukan penyamaran sepanjang susulan

Pembutaan, yang semakin kerap disebut sebagai penyamaran oleh pakar metodologi, bermaksud orang yang boleh mempengaruhi keputusan secara berat sebelah tidak mengetahui peruntukan rawatan. Tiga kumpulan penting: peserta, kakitangan yang berinteraksi dengan mereka, dan orang yang menilai hasil. Perawakan bersama kapsul legap menyembunyikan peruntukan rawatan pada saat dos diberikan. Di situlah kebanyakan pembaca berhenti berfikir, dan itulah kesilapannya.

Pewarna biru membocorkan maklumat dari semasa ke semasa, dan setiap kebocoran sampai kepada kumpulan berlainan pada waktu berlainan. Kapsul menyembunyikan warna ketika ditelan. Beberapa jam kemudian, air kencing mendedahkannya kepada peserta. Alat pemantauan boleh mendedahkannya kepada kakitangan lebih awal. Jadi, soalan yang tepat bagi sebarang perbandingan metilena biru dengan plasebo bukanlah sama ada ujian itu tersamar secara umum. Soalannya ialah siapa tahu apa, dan bila, berbanding waktu setiap pengukuran dibuat.

Perkara yang mendedahkan peruntukan rawatan

Petunjuknya bersifat fizikal, bergantung pada dos, dan didokumentasikan dengan baik:

Air kencing biru atau biru kehijauan. Ini petunjuk utama pada dos oral rendah. Ia muncul dalam beberapa jam selepas pengambilan dan lazimnya berterusan selama kira-kira sehari. Dalam ujian pengimejan fungsi San Antonio, setiap subjek yang menerima metilena biru melaporkan air kencing berwarna biru selepas meninggalkan pusat pengimejan, manakala tiada subjek plasebo melaporkan sebarang perubahan warna. Perubahan pada air kencing berlaku selepas imbasan, dan masa ini penting, seperti yang akan dijelaskan di bawah.

Najis biru dan lidah biru. Kedua-duanya muncul seketika selepas pemberian dos oral dan boleh dilihat oleh peserta serta sesiapa yang memeriksa mereka.

Perubahan warna kulit dan sklera. Pada dos intravena yang lebih tinggi, pewarna itu jelas mewarnakan kulit dan bahagian putih mata. Petunjuk ini sampai kepada kakitangan semasa lawatan, bukan hanya kepada peserta selepas itu.

Gangguan sensor. Metilena biru menyerap cahaya yang digunakan oleh oksimeter nadi, maka bacaan ketepuan oksigen menjadi tidak boleh dipercayai semasa infusi. Dalam kajian aliran darah serebrum King's College, pasukan kajian tidak dapat memantau ketepuan oksigen atas sebab ini. Ini bermakna kakitangan di sisi katil menerima isyarat daripada instrumen bahawa ada sesuatu yang berbeza.

Perhatikan ketidakseimbangan ini: segala yang didedahkan oleh pewarna itu menunjuk ke satu arah. Peserta dengan air kencing biru mengetahui bahawa mereka menerima ubat. Peserta dengan air kencing biasa hanya mengetahui bahawa mereka mungkin menerima plasebo metilena biru, melainkan plasebo itu sendiri direka untuk mewarnakan air kencing, sedangkan plasebo yang dicuba setakat ini tidak berbuat demikian.

Apa yang sebenarnya telah dicuba dalam ujian

Bahagian kaedah dalam ujian pengimejan menyediakan kajian kes terbaik kerana langkah pencegahannya diterangkan dengan perincian yang jarang ditemui. Pembaca yang mengikuti bukti dos rendah akan mengenali kajian ini daripada literatur ingatan.

Dua ujian San Antonio memperuntukkan orang dewasa sihat secara rawak untuk menerima 280 mg metilena biru gred USP secara oral (kira-kira 4 mg/kg) atau plasebo pewarna makanan FD&C Blue No. 2, yang diisi ke dalam kapsul legap pelepasan segera. Plasebo berwarna itu menyerupai kandungan kapsul semasa pemberian dos tetapi tidak mewarnakan air kencing, maka peniruan itu gagal tepat pada bahagian yang penting. Menyedari hal ini, pasukan ujian Radiology menambah protokol tingkah laku: peserta diminta membuang air kecil sebelum mengambil kapsul dan tidak berbuat demikian lagi sehingga sesi pengimejan selesai, khususnya untuk mengelakkan penyamaran terjejas akibat pewarnaan air kencing. Seorang jururawat penyelidikan berasingan memegang kunci perawakan dalam bekas berlabel mengikut turutan dan tidak mengambil bahagian lain dalam kajian. Menurut laporan pengimejan multimodal, penyamaran dikekalkan bagi peserta, jururawat, dan penilai hasil sehingga analisis selesai. Kajian kesalinghubungan yang berkaitan menggunakan reka bentuk yang sama dan melaporkan keadaan susulan yang sama: hanya kumpulan metilena biru menyedari perubahan warna air kencing sementara selepas meninggalkan pusat tersebut.

Kajian King's College mengambil pendekatan yang berbeza dan lebih berterus terang. Lapan sukarelawan sihat masing-masing menerima infusi plasebo glukosa dan dua dos metilena biru intravena (0.5 dan 1 mg/kg) pada hari berasingan mengikut turutan rawak. Reka bentuknya dinyatakan sebagai buta tunggal dan dalam subjek: penyelidik mengetahui bahan yang diinfuskan, dan setiap peserta menjadi pembanding bagi diri sendiri merentas sesi, seperti yang diterangkan dalam makalah aliran darah dan metabolisme. Dengan pewarna biru intravena, tiada dakwaan bahawa peserta akan kekal tersamar merentas lawatan.

Literatur psikiatri lama menunjukkan strategi ketiga: dos rendah sebagai kawalan aktif. Ujian silang dua tahun bagi metilena biru untuk psikosis manik depresif menggunakan 15 mg sehari sebagai keadaan kawalan berbanding kira-kira 300 mg sehari, suatu perincian yang diceritakan semula dalam perbincangan makalah aliran darah dan metabolisme. Penyelidikan kemudian tentang derivatif metilena biru untuk penyakit Alzheimer menggunakan dos rendah yang pada asalnya dimaksudkan sebagai kawalan, tetapi mendapati bahawa dos itu bertindak seperti rawatan. Kawalan dos rendah meniru kesan sampingan dan petunjuk yang kelihatan jauh lebih baik daripada kapsul lengai, tetapi pendekatan ini mengakui satu perkara penting: ujian itu hanya boleh menganggarkan perbezaan antara dos, bukan kesan ubat berbanding tanpa ubat.

Ujian paling jelas terhadap idea plasebo berwarna datang daripada ujian PTSD yang membandingkan 260 mg metilena biru oral dengan plasebo indigo carmine dalam kapsul yang kelihatan sama. Peserta malah digalakkan minum air untuk mengurangkan kepekatan warna. Perubahan warna air kencing masih dilaporkan oleh 95.6 peratus kumpulan metilena biru berbanding 21.1 peratus kumpulan plasebo, dalam ujian penghapusan oleh Telch dan rakan-rakan. Pewarna dalam kapsul menyerupai bentuk dos. Ia tidak menyerupai pengalaman peserta.

Perbandingan kaedah ujian: apa yang boleh diperhatikan oleh setiap pihak

Jadual ini ialah ringkasan padat artikel ini. Baca setiap baris sebagai garis masa, bukan penarafan.

Dua corak menonjol. Pertama, tiada satu pun daripada ketiga-tiga kajian itu menjalankan pemeriksaan formal terhadap kejayaan penyamaran, seperti meminta peserta meneka peruntukan rawatan mereka pada akhir penyertaan. Penyamaran yang dinyatakan ialah keterangan prosedur; ujian tekaan ialah bukti hasil, dan bukti itu tiada. Jurang ini bersifat umum, bukan khusus kepada pewarna ini: tinjauan terhadap 191 ujian terkawal plasebo mendapati bahawa hanya kira-kira 2 peratus menilai kejayaan penyamaran dalam kedua-dua peserta dan penyelidik atau penilai, seperti yang dilaporkan oleh Fergusson dan rakan-rakan. Kedua, masa menyelamatkan sebahagian dakwaan dalam ujian oral: petunjuk muncul selepas data pengimbas dikumpulkan, maka titik akhir pengimejan diukur ketika penyamaran masih munasabah untuk dianggap kekal, tetapi tidak bagi apa-apa yang dinilai kemudian.

Menguji tekaan boleh dilakukan, dan satu ujian metilena biru menunjukkan caranya. Dalam ujian suntikan intradiskal untuk kesakitan diskogenik, pesakit dihalang daripada melihat larutan yang disuntik dan kemudian ditanya rawatan yang mereka fikir telah diterima. Kira-kira tiga perempat dalam setiap kumpulan menjawab bahawa mereka tidak tahu, tanpa perbezaan signifikan antara kumpulan, menurut laporan ujian Kallewaard. Dari segi sifatnya, ini berbeza daripada sekadar menulis buta berganda dalam bahagian kaedah. Indeks formal wujud khusus untuk tujuan ini, terutamanya indeks pembutaan Bang yang diterangkan oleh Bang dan rakan-rakan.

Mengapa jangkaan dan penilai mempunyai pengaruh yang berbeza

Sebaik sahaja peserta mengetahui peruntukan rawatan mereka, kesan jangkaan tertumpu pada titik akhir subjektif: penilaian tenaga dan suasana hati, skala gejala, serta tugasan yang bergantung pada usaha. Penilaian subjektif King's College menggambarkan kerentanan ini. Peserta menilai tenaga, suasana hati, dan kesakitan selepas setiap infusi, ketika sesiapa yang menerima pewarna itu mempunyai sebab yang cukup untuk mengetahuinya. Makalah itu melaporkan penilaian tenaga yang lebih tinggi pada dos lebih rendah dan penilaian kesakitan yang meningkat mengikut dos. Bacaan tersebut mungkin berpunca daripada farmakologi, jangkaan, atau kedua-duanya, dan reka bentuk itu tidak dapat memisahkan kedua-duanya.

Titik akhir objektif mempunyai ketahanan yang berbeza terhadap jangkaan. Peserta tidak boleh menghasilkan corak pengoksigenan darah dalam pengimbas hanya melalui kemahuan. Itulah salah satu sebab keputusan pengimejan mengekalkan sebahagian besar nilainya walaupun penyamaran tidak sempurna. Namun, sifat objektif tidak bermaksud kebal. Aliran kerja analisis melibatkan pemilihan kawasan, ambang, dan pilihan model, dan penganalisis yang tidak tersamar boleh mengarahkan pilihan itu ke arah keputusan yang diingini. Pasukan San Antonio menutup kelemahan itu dengan mengekalkan penyamaran sepanjang peringkat analisis. Satu ayat itu dalam bahagian kaedah mereka lebih bermakna daripada istilah buta berganda dalam abstrak mereka.

Langkah standard bagi intervensi seperti pewarna ini mengikuti logik yang sama: asingkan orang yang menilai hasil daripada orang yang memberikan ubat, gunakan skrip piawai ketika berhubung dengan peserta, pilih titik akhir utama yang diukur sebelum petunjuk muncul jika boleh, dan jalankan soal selidik tekaan pada akhir penyertaan dengan indeks yang sesuai, bukannya sekadar mendakwa bahawa penyamaran kekal. Keputusan ujian ingatan memerlukan pembacaan titik akhir demi titik akhir seperti ini.

Cara membaca dakwaan penyamaran dalam lima minit

Gunakan senarai semak ini untuk sebarang ujian metilena biru, dan anggap jawapannya sebagai pelarasan kepada penilaian setiap titik akhir secara berasingan, bukannya meluluskan atau menggagalkan seluruh makalah:

1. Apakah sebenarnya kawalannya: kapsul lengai, plasebo berwarna, atau dos rendah? Kapsul berwarna yang tidak mewarnakan air kencing hanya menyamai rupa pada waktu pemberian dos.
2. Adakah peruntukan rawatan disembunyikan semasa pemberian dos: kapsul legap, infusi tersamar, perawakan bebas?
3. Adakah penulis mengakui petunjuk daripada pewarna, dan adakah mereka menambah protokol untuk menanganinya, seperti jadual membuang air kecil atau pengasingan peranan kakitangan?
4. Siapa yang dinyatakan tersamar, dan sehingga bila: pemberian dos, penilaian, analisis? Penyamaran yang berakhir sebelum analisis lebih lemah daripada penyamaran yang kekal sepanjang analisis.
5. Adakah titik akhir utama subjektif atau objektif, dan adakah ia diukur sebelum atau selepas petunjuk muncul? Data semasa dalam pengimbas dan penilaian selepas lawatan berada pada sisi yang bertentangan dalam garis masa itu.
6. Adakah sesiapa menguji sama ada penyamaran berjaya: kadar tekaan, indeks pembutaan, atau apa-apa selain label reka bentuk?

Pewarna itu tidak menjadikan ujian yang adil mustahil. Ia menjadikan satu perkataan, buta, tidak memadai sebagai ringkasan. Cara pewarna itu bertindak dalam badan memastikan maklumat akan bocor, dan literatur profil keselamatan mengesahkan bahawa petunjuk itu merupakan farmakologi biasa, bukannya kejadian tidak sengaja. Jadi, baca bahagian kaedah sebagai garis masa tentang siapa boleh melihat apa dan bila. Jika pengukuran dibuat sebelum air kencing menjadi biru, lebih yakinlah terhadapnya. Jika dibuat selepas itu, kurangkan keyakinan sewajarnya, dan tuntut replikasi dengan titik akhir yang tidak dapat dipengaruhi oleh pewarna itu.