मोठ्या प्राण्यांमधील नायट्रेट आणि नायट्राइट विषबाधेत मिथिलीन ब्लू

दुपारी एक कळप दुष्काळामुळे ताण आलेल्या ज्वारीच्या शेतात चरण्यास जातो. संध्याकाळपर्यंत काही गायी मागे पडू लागतात, त्यांचा श्वास जलद चालतो, श्लेष्मल पटलांचा रंग गडद दिसतो आणि शिरेतून रक्त काढल्यावर ते तपकिरी दिसते. शेजारच्या कुरणातील घोड्यांवर मात्र परिणाम झालेला दिसत नाही. हा फरक नशिबामुळे नाही. नायट्रेटचे नायट्राइटमध्ये रूपांतर कुठे होते यामुळे तो पडतो, आणि हे ठिकाणच निदान तसेच प्रतिविष उपचाराची योजना ठरवते.

मुख्य मुद्दा साधा आहे: नायट्रेट हे प्रामुख्याने पूर्वद्रव्य आहे, नायट्राइट हे विष आहे, आणि नायट्रेटच्या संपर्कात आलेल्या गुरांना दिलेले मिथिलीन ब्लू हिमोग्लोबिनवरील नायट्राइटच्या परिणामावर उपचार करते. या लेखातील उर्वरित सर्व माहिती या तीन टप्प्यांवर आधारित आहे.

प्राण्याच्या शरीरात नायट्रेटचे नायट्राइटमध्ये रूपांतर होते

चाऱ्यातील नायट्रेट स्वतः एक दुर्बल ऑक्सिडीकारक आहे. रुमेनमधील सूक्ष्मजीव त्याचे दोन टप्प्यांत अपचयन करतात: प्रथम नायट्रेटचे नायट्राइटमध्ये आणि नंतर नायट्राइटचे पुढे अमोनियामध्ये रूपांतर होते. एकाच वेळी मोठ्या प्रमाणात नायट्रेट आल्यास पहिला टप्पा दुसऱ्यापेक्षा वेगाने होतो. नायट्राइट साचते, रक्तात प्रवेश करते आणि हिमोग्लोबिनमधील लोहाचे ऑक्सिजन वाहून नेणाऱ्या फेरस अवस्थेतून फेरिक अवस्थेत ऑक्सिडीकरण करते. यातून मेथिमोग्लोबिन तयार होते, जे ऑक्सिजन वाहून नेऊ शकत नाही.

नायट्रेट आणि नायट्राइट विषबाधेवरील MSD Veterinary Manual मधील आढावा नायट्राइट हे नायट्रेटपेक्षा साधारण दहा पट अधिक विषारी असल्याचा अंदाज देतो आणि हाच घटनाक्रम स्पष्ट करतो. नेहमीच्या स्रोतांमध्ये ओट्स, बाजरी, रायग्रास, मका, सूर्यफूल आणि ज्वारीसारखे नायट्रेट साठवणारे चारे; तसेच पिगवीड, लॅम्ब्सक्वार्टर, कोकिया आणि जॉन्सन ग्राससारखी तणे; खताचे सेवन; आणि वाहून आलेल्या पाण्यामुळे दूषित झालेले तलाव किंवा उथळ विहिरी यांचा समावेश होतो. दुष्काळ, नायट्रोजनयुक्त खतांचा अतिवापर आणि ढगाळ किंवा थंड हवामानानंतर खुंटलेली वाढ यांमुळे चाऱ्यातील नायट्रेट वाढते.

मेथिमोग्लोबिनची टक्केवारी आणि विषबाधेची तीव्रता यांचा संबंध काटेकोर नसतो, पण हे संबंध तातडीच्या उपचारांचा प्राधान्यक्रम ठरवण्यास मदत करतात. MSD नुसार, हृदयाची गती वाढणे, अशक्तपणा, कंप आणि हालचालींमधील समन्वय बिघडणे अशी सुरुवातीची लक्षणे मेथिमोग्लोबिन सुमारे 30 ते 40 टक्के असताना दिसतात; सुमारे 50 टक्क्यांपेक्षा जास्त असताना तीव्र श्वसनकष्ट आणि तपकिरी किंवा निळसर श्लेष्मल पटले दिसतात; तर 80 टक्के किंवा त्याहून अधिक पातळीवर मृत्यू होणे सामान्य आहे. हवेतही तपकिरीच राहणारे चॉकलेटी-तपकिरी रक्त हे वैशिष्ट्यपूर्ण असते, पण त्यावरूनच निश्चित निदान करता येत नाही. तसेच मेथिमोग्लोबिन इतक्या लवकर मूळ स्वरूपात परतते की उशिरा घेतलेल्या नमुन्यांमध्ये सर्वोच्च पातळीपेक्षा कमी मूल्य दिसते. पुष्टीसाठी MSD मृत्यूपूर्वी रक्तद्रवातील नायट्रेट तपासणी आणि मृत्यूनंतर डोळ्यातील द्रवाची तपासणी पसंत करते; त्यासोबत चारा आणि पाण्याचे विश्लेषणही करावे. योग्य जैविक नमुन्यांमध्ये सुमारे 20 ppm पेक्षा जास्त नायट्रेट किंवा 0.5 ppm पेक्षा जास्त नायट्राइट ही मूल्ये साधारणपणे अतिसंपर्क दर्शवतात.

मिथिलीन ब्लू हा अडथळा कसा दूर करते

सामान्य परिस्थितीत बहुतेक मेथिमोग्लोबिनचे NADH आणि सायटोक्रोम b5 रिडक्टेज प्रणालीद्वारे पुन्हा अपचयन होते. मिथिलीन ब्लू दुसरा, सामान्यतः दुय्यम असलेला मार्ग सक्रिय करते. पेंटोज फॉस्फेट मार्गातून तयार होणारे पेशींमधील NADPH, NADPH-अवलंबी रिडक्टेजमार्फत मिथिलीन ब्लूला इलेक्ट्रॉन देते. त्यामुळे त्याचे ल्युकोमिथिलीन ब्लूमध्ये रूपांतर होते, जे नंतर फेरिक लोहाचे अपचयन करून हिमोग्लोबिनला पुन्हा फेरस अवस्थेत आणते. या कार्यपद्धतीवरील StatPearls आढावा ही इलेक्ट्रॉन वाहकाची भूमिका स्पष्ट करतो.

याच रासायनिक प्रक्रियेमुळे मुख्य खबरदारीही आवश्यक ठरते. मिथिलीन ब्लू हे रेडॉक्स औषध आहे, निव्वळ अँटिऑक्सिडंट नाही. जास्त सांद्रतेत ते स्वतः ऑक्सिडीकारक म्हणून काम करते, पुन्हा मेथिमोग्लोबिन तयार करते आणि लाल रक्तपेशींना इजा करते. त्यामुळे प्रतिसाद अपुरा असल्यास पशुवैद्याने केवळ अधिक मोठ्या मात्रा पुन्हा देण्याऐवजी निदान, रुमेनमधून सुरू असलेले शोषण आणि लाल रक्तपेशींची स्थिती यांचा पुनर्विचार करावा. को-ऑक्सिमेट्रीद्वारे निदान आणि देखरेखीखाली इंजेक्शन देणे यांसह रुग्णालयीन उपचारांची सर्वसाधारण तत्त्वे मेथिमोग्लोबिनेमियासाठी मिथिलीन ब्लू या लेखात दिली आहेत.

प्रजाती आणि संपर्काची तुलना

हा तक्ता निर्णय घेण्यास मदत करतो. प्रत्येक ओळीत संपर्काचा मार्ग, रूपांतरणाचे ठिकाण आणि मिथिलीन ब्लू काय करू शकते व काय करू शकत नाही यांचा एकत्रित विचार केला आहे.

रवंथ करणारे प्राणी: गुरे, मेंढ्या आणि शेळ्या

गुरे ही सर्वाधिक वारंवार बाधित होणारी प्रजाती आहे, आणि कृषी-विस्तार संदर्भांमध्ये त्यांना सामान्यतः सर्वाधिक संवेदनशील पशुधन गट मानले जाते. मेंढ्या आणि शेळ्याही नक्कीच संवेदनशील असतात, पण त्यांच्यावर परिणाम काहीसा कमी होत असल्याचे अनेकदा वर्णन केले जाते; कदाचित त्या नायट्रेटचा भार अधिक वेगाने हाताळत असल्यामुळे असेल. या क्रमवारीकडे उपयुक्त प्रवृत्ती म्हणून पाहावे, निश्चित जैवरासायनिक स्थिर नियम म्हणून नाही.

प्रजननाशी संबंधित हानीकडे स्वतंत्र लक्ष देणे आवश्यक आहे. दीर्घकाळ टिकलेल्या तीव्र मेथिमोग्लोबिनेमियातून वाचलेल्या गायींचा साधारण 5 ते 14 दिवसांनंतर गर्भपात होऊ शकतो किंवा मृत वासरे जन्माला येऊ शकतात; हे गर्भातील ऑक्सिजनच्या कमतरतेशी सुसंगत आहे. दुसऱ्या दिवशी सकाळी सामान्य वासरू जन्माला आले म्हणजे संपर्क सौम्य होता असे सिद्ध होत नाही, आणि आठवड्यानंतर गर्भपात झाला म्हणजे दुसऱ्यांदा संपर्क झाला असेही सिद्ध होत नाही.

गुरांसाठी मिथिलीन ब्लूच्या प्रकाशित मात्रांमध्ये फरक आहे, कारण त्या वेगवेगळ्या प्रकारच्या पुराव्यांवर आधारित आहेत. सध्याच्या MSD मजकुरात 1 ते 2 टक्के द्रावणातून 4 ते 15 mg/kg किंवा त्याहून अधिक मात्रा हळूहळू शिरेतून देण्याचा उल्लेख आहे. मात्रा आणि पुनर्मात्रा तीव्रता व सुरू असलेले शोषण यांनुसार ठरवाव्यात असे त्यात म्हटले आहे, आणि जास्त मात्रा सुरक्षितपणे सहन करणारे प्राणी केवळ रवंथ करणारेच आहेत असे स्पष्टपणे नमूद केले आहे. या संदर्भाच्या आसपास लहान प्रयोग आणि प्रत्यक्ष क्षेत्रातील अहवाल आहेत: गायीवरील एका जुन्या प्रयोगात त्या परिस्थितीत 1 mg/kg पुरेसे असल्याचे आढळले; मेंढ्यांवरील औषधशास्त्रीय अभ्यासात शिरेतून दिलेल्या 15 mg/kg चे मूल्यमापन केले; शेळ्यांवरील प्रयोगांमध्ये 1 ते 4 mg/kg तपासले आणि 4 mg/kg गटांमध्ये सर्वात चांगले परिणाम दिसले; तर प्रत्यक्ष क्षेत्रातील अहवालांमध्ये सुमारे 4 mg/kg वर बरे झाल्याची उदाहरणे तसेच सुमारे 20 mg/kg दिलेल्या एका अपवादात्मक गाय-प्रकरणाचे वर्णन आहे. मेंढ्यांमधील औषधाच्या शरीरातील वितरण व निर्मूलनाचा 1984 मधील अभ्यास या प्रकाराचे चांगले उदाहरण आहे: तो सहनक्षमतेविषयी तर्क करण्यास आधार देतो, अधिकृत लेबल ठरत नाही.

मेंढ्यांमधील मेथिमोग्लोबिनेमियासाठी मिथिलीन ब्लू वापरण्याच्या पशुवैद्यकीय निर्णयांचा व्यावहारिक अर्थ असा की एकच आकडा प्रत्येक प्रकरणाला लागू होत नाही. रुमेनमध्ये नायट्राइटची निर्मिती सुरू राहिल्यास, अधिक नायट्राइट शोषले गेल्यावर बरे होत असलेल्या प्राण्यात पुन्हा लक्षणे दिसू शकतात. म्हणूनच MSD पुनर्मात्रा निश्चित वेळापत्रकाऐवजी सुरू असलेल्या संपर्काशी जोडते. पूरक काळजीही सोबत चालते: ऑक्सिजनची मागणी मर्यादित ठेवण्यासाठी कमीतकमी ताण देणारी हाताळणी, संशयित खाद्य आणि पाण्यापासून दूर करणे, सुरक्षित पर्यायी खाद्य देणे आणि ऊतींना होणाऱ्या रक्तपुरवठ्याकडे लक्ष देणे. इंजेक्शनद्वारे दिलेले मिथिलीन ब्लू स्थानिक ऊतींना चिडचिड निर्माण करते, म्हणून शिरेतील सुरक्षित प्रवेश आणि हळूहळू शिरेतून देणे महत्त्वाचे आहे. ऊती, मूत्र आणि संवेदकांवर रंग चढणे अपेक्षित असते. पशुवैद्यकीय रंगद्रव्ये आणि फवारण्यांच्या मर्यादा हा लेख प्रजातींशी संबंधित व्यापक मर्यादांचा संदर्भ देतो.

घोड्यांचे प्रकरण वेगळे आहे

घोडे तंतुमय पदार्थांचे किण्वन रुमेनऐवजी आतड्याच्या मागील भागात करतात. सीकममधील सूक्ष्मजीव नायट्रेटचे अपचयन करू शकतात, पण गुरांच्या तुलनेत हे रूपांतरण खूपच कमी होते. त्यामुळे प्रौढ घोडे साधारणपणे चाऱ्यातील नायट्रेटला कमी संवेदनशील असतात. आधीच तयार झालेले नायट्राइट या संरक्षणाला वळसा घालते आणि धोकादायकच राहते.

प्रतिविष वापरण्यामागील तर्कही बदलतो. लाल रक्तपेशींतील मेथिमोग्लोबिन नियमनाच्या एका पारंपरिक तुलनात्मक अभ्यासात मिथिलीन ब्लूने मानवी पेशींमध्ये अपचयन वाढवले, पण घोड्यांच्या पेशींमध्ये वाढवले नाही (घोड्यांच्या लाल रक्तपेशींचा अभ्यास). घोड्यांच्या विषशास्त्रावरील संदर्भांमध्ये स्वतंत्रपणे मिथिलीन ब्लू हेच ऑक्सिडेटिव्ह हाइन्झ बॉडी आणि एक्सेंट्रोसाइट हिमोलिसिसचे कारण असल्याचे वर्णन आहे. तसेच लाल मेपल विषबाधेसारख्या ऑक्सिडेटिव्ह विकारांमध्ये त्याच्या वापराबाबत सावधगिरी सांगितली आहे. यांपैकी कोणताही मुद्दा एखाद्या घोड्याला हे औषध कधीच मदत करू शकत नाही असे सिद्ध करत नाही; मात्र दोन्ही मिळून गुरांची उपचारपद्धती वजनानुसार कमी करून वापरण्याची सामान्य चूक टाळतात. नायट्राइटमुळे मेथिमोग्लोबिनेमिया झाल्याचा संशय असलेल्या घोड्यासाठी स्वतंत्र निदान, ऑक्सिडीकारकाची ओळख आणि जोखमीचे मूल्यमापन आवश्यक असते, रवंथ करणाऱ्या प्राण्यांचा मात्रा-तक्ता नव्हे.

वजनानुसार प्रमाण ठरवणे का अपयशी ठरते हे पाळीव प्राणी आणि मत्स्यालयातील प्रजाती दाखवतात

मांजरांच्या बाबतीत ही सावधगिरी विशेष महत्त्वाची आहे. मांजरांचे हिमोग्लोबिन ऑक्सिडेटिव्ह संरचनाविकृतीला असामान्यरीत्या संवेदनशील असते, आणि मिथिलीन ब्लूचा जास्त किंवा वारंवार संपर्क बरे करण्याऐवजी हाइन्झ बॉडीज आणि हिमोलिसिस निर्माण करतो. कुत्रे मांजरांपेक्षा कमी संवेदनशील असले तरी तुलनात्मक अभ्यासांमध्ये त्यांचाही संवेदनशील प्रजातींमध्ये समावेश आहे. पाळीव प्राण्यांमधील ऑक्सिडीकारक संपर्काचे प्रकारही वेगळे असतात, कारण कुरणातील नायट्रेटऐवजी औषधे, रसायने आणि काही पदार्थ गिळल्याच्या घटना अधिक महत्त्वाच्या असतात.

माशांमध्ये परिस्थितीची रचनाच पूर्णपणे वेगळी असते. नायट्राइट कल्ल्यांमार्फत प्रवेश करते, त्यामुळे कोणत्याही औषधापूर्वी पाण्याची रासायनिक स्थिती, विशेषतः क्लोराइडची स्पर्धा आणि नायट्राइट काढून टाकणे, हे महत्त्वाचे उपाय असतात. माशांसाठी मिथिलीन ब्लूची मात्रा स्नानद्रावणाच्या सांद्रतेनुसार ठरवली जाते; त्यासोबत प्रजाती, कालावधी, तापमान आणि जैवफिल्टरवरील परिणाम यांचा विचार केला जातो. ही पद्धत मिथिलीन ब्लूचे स्नान आणि टाकीतील उपचार येथे स्पष्ट केली आहे. स्नानद्रावणातील प्रति लिटर mg हे मूल्य वासरासाठी शिरेतून द्यायच्या प्रति kg mg मध्ये रूपांतरित करता येत नाही, आणि वासराची उपचारपद्धती पातळ करून टाकीत वापरता येत नाही.

अन्नोत्पादक प्राण्यांसाठी नियामक निर्णयही आवश्यक असतो

गुरे, मेंढ्या किंवा शेळ्यांसाठी मिथिलीन ब्लू प्रतिविषाचे नेहमीचे FDA-मंजूर लेबल उपलब्ध नाही. FDA ने या प्रजातींसाठी मिथिलीन ब्लूचा अन्नोत्पादक प्राण्यांच्या प्रतिविषांसाठी नामनिर्देशित मूळ औषधी पदार्थ म्हणून समावेश केला आहे, आणि त्याचे सध्या पुनरावलोकन सुरू आहे (FDA चे औषध-मिश्रण तयार करण्याविषयीचे पृष्ठ). हे केवळ पुनरावलोकनाच्या रांगेतील स्थान आहे, मंजुरी नाही आणि दूध किंवा मांस वापरण्यापूर्वीचा प्रतीक्षा कालावधीही नाही.

त्यामुळे अमेरिकेत त्याचा वापर लेबलबाह्य वापराच्या तरतुदींनुसार पशुवैद्यामार्फत केला जातो. प्राण्यांमध्ये औषधांच्या वापराविषयीचा स्पष्टीकरण अधिनियम वैध पशुवैद्य–ग्राहक–रुग्ण संबंध आवश्यक ठरवतो. अन्नोत्पादक प्राण्यांसाठी, वैज्ञानिक आधार असलेला वाढीव प्रतीक्षा कालावधी, प्राण्याची ओळख आणि औषध-अवशेषांपासून संरक्षणाची व्यवस्था आवश्यक असते. औषध-मिश्रण म्हणून तयार केलेले मिथिलीन ब्लू 6 mg/kg शिरेतून दिलेल्या आठ निरोगी गुरांवरील एका आधुनिक अवशेष-अभ्यासात, अभ्यासातून गणना केलेले कालावधी दुधासाठी 5 दिवस आणि मांसासाठी 6 दिवस होते (गुरांमधील औषधगतिशास्त्र आणि प्रतीक्षा कालावधीचा अभ्यास). हे आकडे त्या अभ्यासाच्या रचनेपुरते आहेत. ते FDA-मंजूर प्रतीक्षा कालावधी नाहीत, आणि उपचार झालेल्या प्राण्याच्या अवशेषांबाबतचा सध्याचा सल्ला उपचार करणाऱ्या पशुवैद्यामार्फत आणि FARAD सारख्या संसाधनांद्वारे मिळायला हवा.

युरोपीय नियम पदार्थाच्या पातळीवर अधिक कठोर आहेत. अन्नोत्पादक प्रजातींसाठी औषधीयदृष्ट्या सक्रिय पदार्थांना सामान्यतः EU च्या अवशेष-नियामक चौकटीत कमाल अवशेष मर्यादेची नोंद किंवा समतुल्य वर्गीकरण आवश्यक असते (EMA चे अवशेषांविषयी मार्गदर्शन). EU च्या मूल्यांकनांमध्ये मिथिलीन ब्लूचा अन्नोत्पादक प्राण्यांमध्ये वापरासाठी नोंदणी नसलेल्या पदार्थांमध्ये उल्लेख झाला आहे. बंदीचा एखादा वर्ग स्वतःहून ठरवण्याऐवजी, EU मध्ये अन्नोत्पादक प्राण्यांतील नियमित वापरासाठी ते अधिकृत नाही असे वर्णन करावे. अन्नसाखळीत समाविष्ट होऊ शकणाऱ्या घोड्यांसाठीही कोणत्याही कॅस्केड वापरापूर्वी हीच तपासणी आवश्यक असते.

उपचार करणाऱ्या पशुवैद्यासाठी निर्णयांचा संक्षिप्त क्रम

मेथिमोग्लोबिनेमियाची पुष्टी आणि ऑक्सिडीकारकाचा शोध एकाच वेळी घ्या: तपकिरी रक्तासोबत श्लेष्मल पटलांतील बदल, वाढलेली हृदयगती आणि श्वसनकष्ट यांवरून त्याचा संशय येतो; तर रक्तद्रव किंवा डोळ्यातील द्रवातील नायट्रेट, चारा आणि पाण्याच्या तपासण्या स्रोत शोधण्यास मदत करतात. सर्वप्रथम संपर्क थांबवा, कारण रुमेनमधून शोषण सुरू असताना दिलेले मिथिलीन ब्लू लक्षणावर उपचार करते, पण रुमेन त्याचे कारण तयार करतच राहते. मात्रा ठरवण्यापूर्वी प्रजातीची चौकट निवडा: मिथिलीन ब्लूसाठी रवंथ करणाऱ्या प्राण्यांची संदर्भ श्रेणी घोड्यांना लागू करता येत नाही; मांजरांसाठी ऑक्सिडेटिव्ह जोखमीबाबत सर्वाधिक सावधगिरी आवश्यक आहे; आणि माशांसाठी जलसंवर्धनातील उपयोग आणि निर्बंध येथे दिलेल्या स्नान-उपचाराच्या तत्त्वांसह पाण्याची स्थिती सुधारणे आवश्यक आहे. शिरेतील प्रवेश सुरक्षित ठेवून औषध हळूहळू द्या, लक्षणे पुन्हा दिसणे आणि हिमोलिसिस यांवर लक्ष ठेवा, आणि प्राणी पुन्हा अन्नसाखळीत येण्यापूर्वी स्थानिक अवशेष नियमांनुसार दूध व मांसाच्या वापराची स्थिती लेखी निश्चित करा.